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抗菌薬+αのコントロバシー
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概要
抗菌薬併用療法を中心として、抗菌薬+αについてまとめました。
ガイドラインを紐解いていくと、RCTでガッチリとエビデンスがある部分と、Expert opinionで経験的に使用が推奨されているものが混在しています。特に1980年代に抗菌薬併用療法について研究されていたようです。
抗菌薬併用療法は基本的に腎機能障害など合併症が増えるため、慎重に適応を吟味する必要があります。
東京曳舟病院救急科では、都内トップクラスの救急搬送数を受けながら、院内・院外の教育的な発信も行っています。特に診断学について力を入れていきますので、興味のある方、他施設とのコラボを考えている方などいらっしゃいましたら、お気軽にご連絡下さい。
東京曳舟病院 救急科医長
藤原 翔
mail: fujiwarackn@gmail.com
本スライドの対象者
研修医／専攻医
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抗菌薬+αのコントロバシーと併用の正当性
#1.
抗菌薬+α のコントロバシー 東京曳舟病院 救急科 藤原 翔
#2.
その抗菌薬の併用は正しい？ 患者への害はないのか？
#3.
CombinationTherapy IEにおけるアミノグリコシド Take Home Message 壊死性筋膜炎のクリンダマイシン MRSA菌血症のβラクタム系併用 人工関節感染のリファンピシン 抗菌薬入りセメント 3
アミノグリコシドの使用と考慮すべき場面
#4.
IEにおけるアミノグリコシド Take Home Message 壊死性筋膜炎のクリンダマイシン MRSA菌血症のβラクタム系併用 人工関節感染のリファンピシン 抗菌薬入りセメント 4 CombinationTherapy
#5.
今回使用する略語 5 Abbreviations GM : Gentamicin CLDM：Clindamycin ゲンタマイシン クリンダマイシン RFP : Rifampicin MEPM：Meropenem リファンピシン メロペネム SM : Streptomycin PIPC/TAZ：Piperacillin-tazobactam ストレプトマイシン ピペラシリン・タゾバクタム
#6.
IEにおけるアミノグリコシド 6 Aminoglycoside for Infective Endocarditis 考慮する場面は4つ ・α溶血連鎖球菌 ・腸球菌 ・黄色ブドウ球菌 ・人工弁のIE 自然弁の話
α溶血連鎖球菌と腸球菌の治療法
#7.
α溶血連鎖球菌(S.bovis group) 7 S.bovis group ・PCGに対するMIC≦0.12μg/mL PCG単剤 4週間で治療可能, CTRX or VCM単剤でも可 2週間のレジメンではGM併用 (自然弁, 合併症なし, 疣贅≦1cm etc...) ・ PCG MIC＞0.12,＜0.5μg/mL PCG+初期2週間のGM併用推奨, VCM or CTRXは単剤 ・PCG MIC≧0.5μg/mL 腸球菌に準じた治療として, PCG or CTRX+初期2週間GM併用, VCM単剤 European Society of CardiologyはVCMにも併用を推奨だが腎障害リスク高 ・GMは分割投与が基本. 腎機能考慮し1日1回も検討可 Circulation. 13;132(15):1435-86.
#8.
腸球菌(E.faecalis, E.faecium) 8 Enterococcus spp. ・ペニシリン系に対して連鎖球菌と比較し耐性があることから アミノグリコシド系の併用が推奨されている. ・アミノグリコシドは腸球菌に対して不透過性だが, 細胞膜活性剤を 使用することで有効な細胞内濃度を達成できる. ・腸球菌のゲンタマイシン高度耐性も問題となっている ・ゲンタマイシンの長期使用は腎機能障害を生じるリスクが高い Circulation. 13;132(15):1435-86.
#9.
腸球菌(E.faecalis, E.faecium) 9 Enterococcus spp. ・AMPC＋CTRXはAMPC単独より, in vitro, in vivoで菌量が減少 ・動物モデルのE.faecalisのIEにおける併用療法の研究 AMPC＋CTRXはAMPC＋GMと同等に菌量が減少 ・E.faecalisのIEにおける多施設非ランダム化比較試験 AMPC＋CTRX vs AMPC＋GM CTRX併用群の背景は癌など全身状態は不良であったが死亡率は同等 Clin Infect Dis. 2013;56(9):1261-8. J Antimicrob Chemother. 2003;52(3):514-7. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43(3):639-46.
#10.
腸球菌(E.faecalis, E.faecium) 10 Enterococcus spp. ・腸球菌のIEでは, GMの併用が推奨される ・GMは分割投与, 腎機能障害があれば単回 ・可能な限り全治療期間併用 (AKIあれば中止, できれば2週間確保) ・GMのMIC>500μg/mL(高濃度耐性)は, 治療成績は単剤と同等. SMを使用. ・E.faecalisの場合 PCG+GM 4-6週間, 高齢やCKDあればAMPC+CTRX ・E.faeciumの場合 VCM+GM 6週間 Circulation. 13;132(15):1435-86.
黄色ブドウ球菌の感染症における治療戦略
#11.
黄色ブドウ球菌 (MSSA, MRSA) 11 S.aureus ・過去には低用量GM併用療法が行われていた ・MSSAのIEに対するナフシリン単剤vsナフシリン＋GMの比較試験 右心系IEでは菌血症の期間短縮したが, 死亡率は変わらず ・S.aureusのIEにおけるダプトマイシンの非劣勢を示したRCT ダプトマイシン vs 抗黄色ブドウ球菌ペニシリン or VCM＋GM 治療終了から42日後の治癒率は同等, GM併用群で腎機能障害多い Ann Intern Med. 1982;97(4):496-503. N Engl J Med. 2006;355(7):653-65.
#12.
黄色ブドウ球菌 (MSSA, MRSA) 12 S.aureus ・自然弁のIE場合は, GM併用は推奨されない ・治療効果は変わらず, 腎機能障害が増える ・ただし, CEZと併用の研究は少ない
人工弁の感染症に対する治療法
#13.
人工弁のIE 13 endocarditis of prosthetic valve ・ブドウ球菌 (S.aureus, CNSいずれも) CEZ or VCMにGM+RFPを併用 (初期2週間GM, ６週間RFP) アミノグリコシドに耐性があればLVFX, それも耐性ならLZD or ST RFPは治療開始3-5日目に追加 (選択圧によりRFP耐性が誘導される) RFP耐性なら使用しない ・α溶血連鎖球菌(S.bovis group) PCG MIC≦0.12μg/mL：PCG+GM 初期２週併用 PCG MIC＞0.12,＜0.5μg/mL：PCG＋GM 6週併用 or VCM単独 PCG MIC≧0.5μg/mL：VCM＋GM 6週
#14.
人工弁のIE 14 endocarditis of prosthetic valve ・その他の連鎖球菌 (A,B,C,F,G group, 肺炎球菌) PCG or CTRX＋GM 初期2週間(A群連鎖球菌はPCG感受性良好のためGM不要) ・腸球菌(E.faecalis, E.faecium) 自然弁のIEと同様に治療 アミノグリコシド耐性E.faecalis：CTRX＋AMPC (βラクタム併用療法) ・HACEK ESCではGM or CPFX併用推奨 (AHAでは推奨なし) ・その他のグラム陰性桿菌 GM or フルオロキノロン併用 (耐性獲得のリスクを下げるため)
#15.
IEにおけるアミノグリコシド 15 Aminoglycoside for Infective Endocarditis まとめ ・α溶血連鎖球菌：2週間の治療かPCG耐性ありなら使用 ・腸球菌：基本ゲンタマイシン併用 ・黄色ブドウ球菌：自然弁なら不要 ・人工弁のIE：基本ゲンタマイシン併用 ブドウ球菌ならリファンピシン併用
壊死性筋膜炎におけるクリンダマイシンの効果
#16.
IEにおけるアミノグリコシド Take Home Message 壊死性筋膜炎のクリンダマイシン MRSA菌血症のβラクタム系併用 人工関節感染のリファンピシン 抗菌薬入りセメント 16 CombinationTherapy
#17.
17 壊死性筋膜炎のクリンダマイシン Clindamycin for Necrotizing soft tissue infections ・クリンダマイシンによる外毒素とM蛋白の産生抑制, PBP産生抑制, postantibiotic effectが長いこと, Eagle効果が示されている ・有効性が示されているのは, A群連鎖球菌の場合のみ (≠混合感染) ・侵襲性GAS感染症患者1079名を対象とした観察研究で CLDM併用群は死亡率低下(2.6対6.1％, aOR 0.40 [95％CI 0.15-0.91]) Lancet Infect Dis. 2021;21(5):697. Epub 2020 Dec 14.
#18.
18 壊死性筋膜炎のクリンダマイシン Clindamycin for Necrotizing soft tissue infections ・Empirical therapy MEPM or PIPC/TAZ+VCM+CLDM ・A群連鎖球菌単独感染と判明後 PCG+CLDM ・CLDMの投与期間 48-72時間以上, 血行動態・臨床的に安定後に終了検討
#19.
IEにおけるアミノグリコシド Take Home Message 壊死性筋膜炎のクリンダマイシン MRSA菌血症のβラクタム系併用 人工関節感染のリファンピシン 抗菌薬入りセメント 19 CombinationTherapy
MRSA菌血症に対する併用療法の現状
#20.
20 Combination Therapy for MRSA bacteremia ・In vitroで併用により殺菌までの期間が短かった ・動物モデルのIn vivoで, 併用により生存率改善 ・VCM or DPT+β-ラクタム系薬併用のRCT (CAMERA2試験, n=345) 併用群で5日目の菌血症は減少も, AKIの発症率が高い 死亡・持続菌血症・再発・治療失敗の有意な改善は得られなかった 抗ブドウ球菌性ペニシリンが中心, CEZは27例のみ MRSA菌血症のβラクタム系併用 JAMA. 2020 Feb 11;323(6):527-537.
#21.
21 Combination Therapy for MRSA bacteremia ・現時点で最も大きなRCTで有意差は出なかった 菌血症消失までは早まるが, 死亡率は改善しない 腎機能障害は生じるがCEZ併用のデータは乏しい ・現時点では, MRSA菌血症へのβラクタム系薬の併用は推奨されない MRSA菌血症のβラクタム系併用
#22.
IEにおけるアミノグリコシド Take Home Message 壊死性筋膜炎のクリンダマイシン MRSA菌血症のβラクタム系併用 人工関節感染のリファンピシン 抗菌薬入りセメント 22 CombinationTherapy
人工関節感染におけるリファンピシンの役割
#23.
人工関節のリファンピシン 23 rifampicin combination therapy in prosthetic joint infection ・人工関節周囲にバイオフィルムが形成されると, 様々な機序により 薬剤感受性が低下(深部で代謝低下, マトリックスによる輸送制限etc) ・骨髄炎のラットモデルでRFP, CPFX＋RFPは骨内の菌量を低下させた ・人工関節, 創内固定器を保存的に加療した33例を対象としたRCT CPFX or VCMにRFP併用群, 非併用群で比較 (全てブドウ球菌) RFP併用群で治癒率が高かった (100% vs 58%) Science. 1999;284(5418):1318. Am J Med. 1987;82(4A):73. JAMA. 1998;279(19):1537-1541.
#24.
人工関節のリファンピシン 24 rifampicin combination therapy in prosthetic joint infection ・黄色ブドウ球菌用ペニシリン(本邦では入手不能)はRFPに拮抗 オキサシリン+RFP, オキサシリン単剤の比較試験で有意差なし ・セファゾリンとの併用のRCTは報告がない ・キノロン系との併用のエビデンスが多いが, 耐性菌リスク高 ・薬剤相互作用が多いため, 使用には注意が必要 Antimicrob Agents Chemother. 1985 Oct;28(4):467-72.
#25.
人工関節のリファンピシン 25 rifampicin combination therapy in prosthetic joint infection ・起炎菌がブドウ球菌の場合にのみ検討 ・ルーチンで併用は行わない ・慢性感染や保存的加療の場合の長期抑制に使用されることが多い ・治療開始から数日後にRFPを開始 (人工弁IEに順じ3-5日目？) ・投与期間は全治療期間だが, 副作用による中断は多い ・本邦ではCEZ+RFP, ST合剤+RFPの併用が多い ・エビデンスが豊富なのはキノロン系との併用
抗菌薬入りセメントの使用とその効果
#26.
IEにおけるアミノグリコシド Take Home Message 壊死性筋膜炎のクリンダマイシン MRSA菌血症のβラクタム系併用 人工関節感染のリファンピシン 抗菌薬入りセメント 26 CombinationTherapy
#27.
抗菌薬入りセメント 27 Antibiotic bone cement ・非感染の初回人工関節置換術(股関節, 膝関節)のメタアナリシス 抗菌薬含有セメント(GM or CXM)使用で深部感染は減少 (RR=0.41) 抗菌薬含有セメント(GM)使用で創部感染は減少(1.2% vs 2.3%) ・感染した人工関節の2期手術の抗菌薬含有セメントに関する観察研究 GM vs GM+VCM, VCM併用群で再置換時の培養陽性率低下 全体では失敗率は低下せず, CNSによる失敗率は低下(2.5% vs13.3%) PLoS ONE 2013;8(12): e82745. Acta Orthop. 2008 Jun;79(3):335-41. Clin Infect Dis. 2019 May 30;68(12):2087-2093.
#28.
抗菌薬入りセメント 28 Antibiotic bone cement ・人工関節置換術の初回, 再置換術 深部創部感染予防に抗菌薬含有セメントを使用 ・人工関節感染のセメントスペーサー, 再置換術 治療目的に抗菌薬含有セメントを使用 ゲンタマイシン含有セメントが一般的 人工関節感染における質の高い研究は少ない
抗菌薬併用療法の推奨状況とまとめ
#29.
Take home message 29 ・ 抗菌薬併用療法が推奨される状況は限られている ・ 併用療法は一般的に合併症のリスクを高める ・ 感染性心内膜炎と壊死性筋膜炎の治療について押さえよう
#30.