健康診断で要精査 肝機能障害の対応方法

テキスト全文

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  健康診断で要精査 肝機能障害の 対応⽅法

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  はじめに 2 健康診断で要精査「肝機能障害」 脂肪肝っぽいけど どこまで検査すれば… こんなことありませんか︖

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  はじめに 3 教科書に書いてあるとおりに 全部オーダーするのはためらう… 慢性肝炎のフルワークアップ ⼀般検査 AST、ALT、ALP、γ-GTP、T-Bil、LDH 腹部エコー B型肝炎 HBs抗原 C型肝炎 HCV抗体 PBC 抗ミトコンドリアM2抗体 PSC MRCP AIH 抗核抗体、IgG ウィルソン病 ヘモクロマトーシス α1-アンチトリプシン⽋損症 ⾎清セルロプラスミン、尿中銅 フェリチン、⾎清Fe、TIBC α1-アンチトリプシン

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  考え⽅ 4 有病率の⾼い疾患から調べる 慢性肝障害の有病率 脂肪肝 アルコール性 30000⼈ 2000⼈ C型肝炎 300⼈ B型肝炎 60⼈ 原発性胆汁性胆管炎(PBC) 34⼈ ⾃⼰免疫性肝炎(AIH) 24⼈ 薬剤性 不明 ウィルソン病 ３⼈ 原発性硬化性胆管炎(PSC) ヘモクロマトーシス α1-アンチトリプシン⽋損症 ＊複数のWEBページから引⽤ 1.8⼈ 極めて稀(⽩⼈では500⼈) 極めて稀(欧⽶では20⼈) [ /10万⼈]

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  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ・有症状 ・健康診断から悪化傾向 ・正常上限の５倍以上 AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 急性肝障害の除外 専⾨医へ紹介 ＊ALP単独上昇、T-Bil単独上昇は成書参照 ALP、γ-GTP↑ AST、ALT↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 陽性 γ-GTP単独↑ 抗ミトコンドリアM2抗体 腹部エコー 専⾨医へ紹介 陽性 腹部エコー 専⾨医へ紹介 脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀 な 疾 患 の 検 索 or 専 ⾨ 医 へ 紹 介

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  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ・有症状 ・健康診断から悪化傾向 ・正常上限の５倍以上 AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 急性肝障害の除外 専⾨医へ紹介 ＊ALP単独上昇、T-Bil単独上昇は成書参照 ALP、γ-GTP↑ AST、ALT↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 陽性 γ-GTP単独↑ 抗ミトコンドリアM2抗体 腹部エコー 専⾨医へ紹介 陽性 腹部エコー 専⾨医へ紹介 脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀 な 疾 患 の 検 索 or 専 ⾨ 医 へ 紹 介

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  初回検査 7 A S T 、 A LT 、 A L P γ- GT P 、 T- B i l 、 L D H 内服薬(サプリ含めて) 以下のいずれに該当 ・有症状 ・健康診断から悪化傾向 ・正常上限の５倍以上 飲酒歴 急性肝障害の除外 or 専⾨医へ紹介

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  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ・有症状 ・健康診断から悪化傾向 ・正常上限の５倍以上 AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 急性肝障害の除外 専⾨医へ紹介 ＊ALP単独上昇、T-Bil単独上昇は成書参照 ALP、γ-GTP↑ AST、ALT↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 陽性 γ-GTP単独↑ 抗ミトコンドリアM2抗体 腹部エコー 専⾨医へ紹介 陽性 腹部エコー 専⾨医へ紹介 脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀 な 疾 患 の 検 索 or 専 ⾨ 医 へ 紹 介

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  A S T 、 A LT ↑ ( 肝 細 胞 性 パ タ ー ン ) 9 追加検査が陽性になれば専⾨医へ紹介 除外したい疾患 追加検査 B型肝炎 HBs抗原 C型肝炎 HCV抗体 ⾃⼰免疫性肝炎(AIH) 抗核抗体、IgG ＋ 腹部エコー

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  A S T 、 A LT ↑ の 注 意 点 10 ・ A S T / A LT ⽐ を 参 考 に 鑑 別 を 考 え る AST/ALT⽐ 1.0 ウイルス性肝炎 慢性ウイルス性肝炎 アルコール性肝炎 改善傾向 脂肪肝 肥満が原因 1.5 2.0 繊維化の進⾏(肝硬変) 他の原因を検索 アルコール性肝障害 アルコールが原因 Hospitalist Vol.6 No.3 2018 肝胆膵 p.589 ・ 無 症 状 の A LT 軽 度 上 昇 は 重 症 肝 疾 患 で あ る こ と は 稀 で あ り 脂肪肝が最も可能性の⾼い原因である ハリソン内科学第5版 p.2048 ・抗平滑筋抗体はAIHで陽性率74%だが保険適応外である Clin Liver Dis. 2015 Feb;19(1):57-79

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  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ・有症状 ・健康診断から悪化傾向 ・正常上限の５倍以上 AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 急性肝障害の除外 専⾨医へ紹介 ＊ALP単独上昇、T-Bil単独上昇は成書参照 ALP、γ-GTP↑ AST、ALT↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 陽性 γ-GTP単独↑ 抗ミトコンドリアM2抗体 腹部エコー 専⾨医へ紹介 陽性 腹部エコー 専⾨医へ紹介 脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀 な 疾 患 の 検 索 or 専 ⾨ 医 へ 紹 介

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  A L P 、 γ- GT P ↑ ( 胆 汁 う っ 滞 性 パ タ ー ン ) 12 追加検査が陽性になれば専⾨医へ紹介 除外したい疾患 追加検査 原発性胆汁性胆管炎(PBC) 抗ミトコンドリアM2抗体 ＋ 腹部エコー

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  A L P 、 γ- GT P ↑ の 注 意 点 ・ALP単独上昇では鑑別が多岐に渡るが、 γ-GTPも同時に上昇している場合は肝由来の可能性が⾼い ハリソン内科学第5版 p.2044 ・軽度の胆汁うっ滞や胆道閉塞でも ALPの産⽣は亢進し上昇するが、Bilは上昇しない場合がある Hospitalist Vol.6 No.3 2018 肝胆膵 p.585 ・抗ミトコンドリア抗体はPBCに対して感度・特異度ともに90-95% 特に抗ミトコンドリアM2抗体の特異度が⾼い Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2003 May;2(2):290-4. 13

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  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ・有症状 ・健康診断から悪化傾向 ・正常上限の５倍以上 AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 急性肝障害の除外 専⾨医へ紹介 ＊ALP単独上昇、T-Bil単独上昇は成書参照 ALP、γ-GTP↑ AST、ALT↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 陽性 γ-GTP単独↑ 抗ミトコンドリアM2抗体 腹部エコー 専⾨医へ紹介 陽性 腹部エコー 専⾨医へ紹介 脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀 な 疾 患 の 検 索 or 専 ⾨ 医 へ 紹 介

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  γ- GT P 単 独 ↑ 15 γ-GTP単独上昇を胆汁うっ滞性と判断しない 実臨床で⾮常に多いこのパターンだが、 γ-GTP単独では胆汁うっ滞への特異度が低いため参考にならない ALPが同時に上昇している場合にのみ胆汁うっ滞性と判断する ＊ACG(⽶国消化器病学会)ガイドラインではγ-GTPはスクリーニングとして推奨されていない 追加検査 腹部エコー 脂肪肝、アルコール性、薬剤性 を確認

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  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ・有症状 ・健康診断から悪化傾向 ・正常上限の５倍以上 AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 急性肝障害の除外 専⾨医へ紹介 ＊ALP単独上昇、T-Bil単独上昇は成書参照 ALP、γ-GTP↑ AST、ALT↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 陽性 γ-GTP単独↑ 抗ミトコンドリアM2抗体 腹部エコー 専⾨医へ紹介 陽性 腹部エコー 専⾨医へ紹介 脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀 な 疾 患 の 検 索 or 専 ⾨ 医 へ 紹 介

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  脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害の確認 各疾患の要素を確認 (合併例も多い) ▶脂肪肝 腹部エコーが診断に優れる(感度82-89%、特異度93%) NASHのリスクを評価する ▶アルコール性肝障害 基準︓男性＞30g /⽇、⼥性＞20g /⽇ (ビール中瓶１本、⽇本酒１合、ワイングラス２杯弱) ▶薬剤性肝障害 内服薬、サプリメント、健康⾷品を含めて確認する 17

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  脂肪肝の特徴 脂肪肝 18 アルコール性脂肪肝 ⾮アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD） ⾮アルコール性脂肪肝（NAFL） ⾮アルコール性脂肪肝炎（NASH） ・NASHは20-30%で肝硬変に移⾏し、年間2.6%肝癌を発症する スコアリング FIB-4 index NFS 年齢 ・ ＊WEBに⾃動計算サイトあり AST →⾼リスクであれば肝⽣検⽬的に専⾨医紹介 ALT 使⽤する 検査項⽬ ⾎⼩板数 BMI 糖尿病の有無 アルブミン 肝⽣検を考慮 NASHのリスクを評価する(左表参照) ＞1.3 ＞-1.455 ＊左表のスコアは診断精度や⽇常診療で測定される頻度 か ら NAFIC score、BARD scoreよ り 優 先 し て 使 ⽤

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  脂肪肝の特徴 ⾷事制限・運動療法が最も重要な治療 ・⾷事制限・運動療法︓ 1500kcal /⽇のカロリー制限、週３回の運動(週に175分間) ・体重減少︓ 5%減量でQOL改善、7%減量で組織学的改善 ・併存疾患の治療︓糖尿病、脂質異常症など NAFLD/NASH診療ガイドライン2020 ＊ビタミンEやピオグリタゾンはNASHの組織学的改善を認めたが ⻑期予後との関係は不明である。 19

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  アルコール性肝障害の特徴 禁酒が最も重要な治療 ・ A S T / A LT ＞ 1 . 5 に 加 え A S T < 5 0 0 、 A LT ＜ 3 0 0 ま で し か 上昇しないのが典型的である ・γ-GTP⾼値となるのが特徴だが、ALPは正常上限の３倍以上は稀 ・禁酒が最も重要な治療である ・栄養療法︓カロリー35-40kcal /kg /⽇、蛋⽩量1.2-1.5g /kg /⽇ ＊栄 養療法は低栄養が多いため重要ではあるが⽣命予後は延⻑しない Can J Gastroenterol. 2012 Jul;26(7):463-7 20

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  薬剤性肝障害の特徴 21 原因は抗菌薬が最多、治療は薬剤の中⽌ ・原因薬剤としては抗菌薬が最多だが 漢⽅・⼀般市販薬・健康⾷品の確認も重要 ・スコアリング(DDW-J2004薬剤肝障害ワークショップ)も 存在するが感度、特異度は不⼗分であり 抗菌薬 15.2% その他 44.1% 精神科・神経科⽤剤 12.2% 原因薬剤 解熱・鎮痛・抗炎症薬 10.5% 臨床的に判断する場合も多い 健康⾷品 8.5% ・治療は原因薬剤の中⽌ 中⽌から改善までの期間は10-120⽇と様々である ＊Aliment Pharmacol Ther. 2006 Oct 15;24(8):1187-95 漢⽅・⼀般市販薬 9.5% ＊薬物性肝障害の実態 中外医学社 恩地森⼀ 監 2008

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  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ・有症状 ・健康診断から悪化傾向 ・正常上限の５倍以上 AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 急性肝障害の除外 専⾨医へ紹介 ＊ALP単独上昇、T-Bil単独上昇は成書参照 ALP、γ-GTP↑ AST、ALT↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 陽性 γ-GTP単独↑ 抗ミトコンドリアM2抗体 腹部エコー 専⾨医へ紹介 陽性 腹部エコー 専⾨医へ紹介 脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀 な 疾 患 の 検 索 or 専 ⾨ 医 へ 紹 介

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  経過フォロー ３ヶ⽉後にフォローして経過が⽭盾ないか確認 脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害と判断した場合は ⽣活指導や薬物の中⽌を⾏い３ヶ⽉後にフォローする ⽣活習慣の改善に⽐してデータが改善しないなど経過が⽭盾する場合は 稀な疾患の検索もしくは専⾨医へ紹介する 23

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  稀な肝機能障害をきたす疾患 24 ▶ウィルソン病 40歳未満に好発、常染⾊体劣性遺伝 ⾎清セルロプラスミンをスクリーニングで⽤いるが感度68%、特異度89％と 感度低いため、疑わしい場合は24時間尿中銅(感度92%、特異度78%)を確認 ＊J Hepatol. 2007 Aug; 47(2):270-6 ▶原発性硬化性胆管炎(PSC) 10代、50-60代と２峰性に好発、抗核抗体やp-ANCAが陽性になる場合もある MRCPは感度86%、特異度94%と診断に有⽤ ＊Radiology. 2010 Aug;256(2):387-96 ▶ヘモクロマトーシス ⽇本では稀、フェリチン、⾎清Fe、TIBCを測定 ▶α1-アンチトリプシン⽋損症 ⽇本では稀、 α1-アンチトリプシンを測定

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  有病率を踏まえて健康診断後の精査をまとめました。 ご⾃⾝の働いているセッティングによって 今回紹介した⼿順と異なる点も多いかと思います。 総合病院であれば「稀な疾患」が受診する 検査前確率が⾼いかもしれません。 僻地の診療所であれば「専⾨医へ紹介」の ハードルが⾼いかもしれません。 それぞれのセッティングで肝機能障害の精査を⾏なうにあたり、 本スライドが参考になれば幸いです。

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  参考⽂献 26 ・Hospitalist Vol.6 No.3 2018 肝胆膵 ・ホスピタリストのための内科診療フローチャート 第2版 ・ジェネラリストのための内科診断リファレンス ・肝炎診療バイブル 改訂4版 ・ACG Clinical Guideline (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27995906/) ・ハリソン内科学 第５版 ・NAFLD/NASH診療ガイドライン2020