健康診断で要精査 肝機能障害の対応方法

テキスト全文

• #1.

  健康診断で要精査 肝機能障害の 対応⽅法

• #2.

  はじめに 2 健康診断で要精査「肝機能障害」 脂肪肝っぽいけど どこまで検査すれば… こんなことありませんか︖

• #3.

  はじめに 3 教科書通りに全部オーダーするのはためらう… 慢性肝炎のフルワークアップ ⼀般検査 AST、ALT、ALP、γ-GTP、T-Bil、LDH 腹部エコー B型肝炎 HBs抗原 C型肝炎 HCV抗体 PBC 抗ミトコンドリアM2抗体 PSC MRCP AIH 抗核抗体、IgG ウィルソン病 ヘモクロマトーシス α1-アンチトリプシン⽋損症 ⾎清セルロプラスミン、尿中銅 フェリチン、⾎清Fe、TIBC α1-アンチトリプシン

• #4.

  考え⽅ 4 有病率の⾼い疾患から調べる 慢性肝障害の有病率 脂肪肝 アルコール性 30000⼈ 2000⼈ C型肝炎 300⼈ B型肝炎 60⼈ 原発性胆汁性胆管炎(PBC) 34⼈ ⾃⼰免疫性肝炎(AIH) 24⼈ 薬剤性 不明 ウィルソン病 ３⼈ 原発性硬化性胆管炎(PSC) ヘモクロマトーシス α1-アンチトリプシン⽋損症 ＊複数のWEBページから引⽤ 1.8⼈ 極めて稀(⽩⼈では500⼈) 極めて稀(欧⽶では20⼈) [ /10万⼈]

• #5.

  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ＜初回検査＞ AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 AST、ALT↑ ALP、γ-GTP↑ γ-GTP単独↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 抗ミトコンドリア抗体 腹部エコー 腹部エコー ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □脂肪肝 ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □アルコール性肝障害 □薬剤性肝障害 の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀な疾患の検索 or 専⾨医へ紹介

• #6.

  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ＜初回検査＞ AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 AST、ALT↑ ALP、γ-GTP↑ γ-GTP単独↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 抗ミトコンドリア抗体 腹部エコー 腹部エコー ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □脂肪肝 ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □アルコール性肝障害 □薬剤性肝障害 の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀な疾患の検索 or 専⾨医へ紹介

• #7.

  初回検査 7 以下の検査を⾏い肝機能障害のタイプを判断する A S T 、 A LT 、 A L P γ- GT P 、 T- B i l 、 L D H 内服薬(サプリ含めて) 飲酒歴 初回検査で以下のいずれかに 該当する場合は 急性肝炎の除外もしくは 専⾨医へ紹介を検討する ▶有症状 ▶健康診断から悪化傾向 ▶正常上限の５倍以上

• #8.

  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ＜初回検査＞ AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 AST、ALT↑ ALP、γ-GTP↑ γ-GTP単独↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 抗ミトコンドリア抗体 腹部エコー 腹部エコー ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □脂肪肝 ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □アルコール性肝障害 □薬剤性肝障害 の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀な疾患の検索 or 専⾨医へ紹介

• #9.

  A S T 、 A LT ↑ ( 肝 細 胞 障 害 パ タ ー ン ) 9 追加検査が陽性になれば専⾨医へ紹介 除外したい疾患 追加検査 B型肝炎 HBs抗原 C型肝炎 HCV抗体 ⾃⼰免疫性肝炎(AIH) 抗核抗体、IgG ＋ 腹部エコー

• #10.

  A S T 、 A LT ↑ ( 肝 細 胞 障 害 パ タ ー ン ) 10 ・ A S T / A LT ⽐ を 参 考 に 鑑 別 を 考 え る １ ） AST/ALT⽐ 1.0 ウイルス性肝炎 慢性ウイルス性肝炎 アルコール性肝炎 改善傾向 脂肪肝 肥満が原因 1.5 2.0 繊維化の進⾏(肝硬変) 他の原因を検索 アルコール性肝障害 アルコールが原因 ・ 無 症 状 の A LT 軽 度 上 昇 は 重 症 肝 疾 患 で あ る こ と は 稀 で あ り 脂肪肝が最も可能性の⾼い原因である２） ・抗平滑筋抗体はAIHに対しての陽性率74%３）だが保険適応外である １）Hospitalist Vol.6 No.3 2018 肝胆膵 p.589 ２）ハリソン内科学第5版 p.2048 ３）Czaja AJ. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis. 2015;19(1):57-79. PMID: 25454297

• #11.

  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ＜初回検査＞ AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 AST、ALT↑ ALP、γ-GTP↑ γ-GTP単独↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 抗ミトコンドリア抗体 腹部エコー 腹部エコー ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □脂肪肝 ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □アルコール性肝障害 □薬剤性肝障害 の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀な疾患の検索 or 専⾨医へ紹介

• #12.

  A L P 、 γ- GT P ↑ ( 胆 汁 う っ 滞 性 パ タ ー ン ) 12 追加検査が陽性になれば専⾨医へ紹介 除外したい疾患 追加検査 原発性胆汁性胆管炎(PBC) 抗ミトコンドリア抗体 ＋ 腹部エコー

• #13.

  A L P 、 γ- GT P ↑ ( 胆 汁 う っ 滞 性 パ タ ー ン ) ・ALP単独上昇では鑑別が多岐に渡るが、 γ - G T P も 同 時 に 上 昇 し て い る 場 合 は 肝 由 来 の 可 能 性 が ⾼ い １） ・軽度の胆汁うっ滞や胆道閉塞でも A L P の 産 ⽣ は 亢 進 し 上 昇 す る が 、 B i l は 上 昇 し な い 場 合 が あ る ２） ・ 抗 ミ ト コ ン ド リ ア 抗 体 は P B C に 対 し て 感 度 8 5 % 、 特 異 度 9 8 % ３） １）ハリソン内科学第5版 p.2044 ２）Hospitalist Vol.6 No.3 2018 肝胆膵 p.585 ３）Hu S et al. The accuracy of the anti-mitochondrial antibody and the M2 subtype test for diagnosis of primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2014;52(11):1533-1542. PMID︓24501161 13

• #14.

  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ＜初回検査＞ AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 AST、ALT↑ ALP、γ-GTP↑ γ-GTP単独↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 抗ミトコンドリア抗体 腹部エコー 腹部エコー ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □脂肪肝 ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □アルコール性肝障害 □薬剤性肝障害 の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀な疾患の検索 or 専⾨医へ紹介

• #15.

  【追記】追加検査に関して 15 TSH、免疫グロブリンも合わせて検査することが多い ・甲状腺機能亢進症/低下症ともに稀ではあるが肝機能障害を⽣じる. 検査が簡便なため追加検査を⾏う際にTSHを合わせて測定することが多い ・IgG＞2000mgは⾃⼰免疫性肝炎（AIH）、 IgA⾼値はアルコール性肝障害、IgM⾼値は原発性胆汁性胆管炎（PBC）を ⽰唆するため１）、追加検査の際に免疫グロブリンも測定することが多い １）Martin DM et al. Value of serum immunoglobulins in the diagnosis of liver disease. Liver. 1984;4(3):214-218. PMID: 6748875 追加検査 ＋（TSH、IgA、IgG、IgM）

• #16.

  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ＜初回検査＞ AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 AST、ALT↑ ALP、γ-GTP↑ γ-GTP単独↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 抗ミトコンドリア抗体 腹部エコー 腹部エコー ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □脂肪肝 ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □アルコール性肝障害 □薬剤性肝障害 の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀な疾患の検索 or 専⾨医へ紹介

• #17.

  γ- GT P 単 独 ↑ 17 γ-GTP単独上昇を胆汁うっ滞性と判断しない 実臨床で⾮常に多いこのパターンだが、 γ-GTP単独では胆汁うっ滞への特異度が低いため参考にならない ALPが同時に上昇している場合にのみ胆汁うっ滞性と判断する ＊ A C G (⽶国消化器病学会)ガ イ ド ラ イ ン で は γ - G T P は ス ク リ ー ニ ン グ と し て 推 奨 さ れ て い な い 追加検査 腹部エコー

• #18.

  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ＜初回検査＞ AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 AST、ALT↑ ALP、γ-GTP↑ γ-GTP単独↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 抗ミトコンドリア抗体 腹部エコー 腹部エコー ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □脂肪肝 ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □アルコール性肝障害 □薬剤性肝障害 の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀な疾患の検索 or 専⾨医へ紹介

• #19.

  脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害の確認 追加検査が陰性なら以下の疾患を検討 ▶脂肪肝 腹部エコーが感度89%、特異度93%１）で診断に有⽤である NASHのリスクを評価する ▶アルコール性肝障害 基準︓男性＞30g /⽇、⼥性＞20g /⽇ (ビール中瓶１本、⽇本酒１合、ワイングラス２杯弱) ▶薬剤性肝障害 内服薬、サプリメント、健康⾷品を含めて確認する １） Joseph AE et al. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease. Clin Radiol. 1991;43(1):26-31. PMID︓1999069 19

• #20.

  脂肪肝の特徴 脂肪肝 20 アルコール性脂肪肝 ⾮アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD） ⾮アルコール性脂肪肝（NAFL） ⾮アルコール性脂肪肝炎（NASH） スコアリング FIB-4 index NFS (NAFLD fibrosis score) 年齢 AST →⾼リスクであれば肝⽣検⽬的に専⾨医紹介 ⾎⼩板数 BMI 糖尿病の有無 アルブミン 肝⽣検を考慮 ＞1.3 年間2.6%肝癌を発症する ・NASHのリスクを評価する(左表参照) ALT 使⽤する 検査項⽬ ・NASHは20-30%で肝硬変に移⾏し、 ＞-1.455 ・左表のスコアは診断精度や⽇常診療で測定される 頻 度 か ら NAFIC score、BARD scoreよ り 優 先 し て 使 ⽤ す る ・今後NAFLD/NASHの病名が変更になることが 2 0 2 3 年 9 ⽉ に ⽇ 本 肝 臓 学 会 よ り 発 表 さ れ た １） １）https://dx-mice.jp/jsh_cms/files/info/1328/20230929%E3%80%80oshirase62.pdf

• #21.

  脂肪肝の特徴 ⾷事制限・運動療法が最も重要な治療 ・⾷事制限・運動療法︓ 1500kcal /⽇のカロリー制限、週３回の運動(週に175分間) ・体重減少︓ 5%減量でQOL改善、7%減量で組織学的改善 ・併存疾患の治療︓ 糖 尿 病 （ S G LT 2 阻 害 薬 、 G L P - 1 受 容 体 作 動 薬 を 優 先 し て 使 ⽤ ） 、 脂 質 異 常 症 な ど ＊ビタミンEやピオグリタゾンはNASHの組織学的改善を認めたが ⻑期予後との関係は不明である。 21

• #22.

  アルコール性肝障害の特徴 禁酒が最も重要な治療 ・ A S T / A LT ＞ 2 に 加 え A S T < 5 0 0 、 A LT ＜ 3 0 0 ま で し か 上昇しないのが典型的である ・γ-GTP⾼値となるのが特徴だが、ALPは正常上限の３倍以上は稀 ・禁酒が最も重要な治療である ・ 栄 養 療 法 ︓ カロリー35-40kcal/kg/⽇、蛋⽩量1.2-1.5g/kg/⽇ ＊栄養療法は低栄養が多いため重要ではあるが⽣命予後は延⻑しない１） １）Antar R et.al. A meta-analysis of nutritional supplementation for management of hospitalized alcoholic hepatitis. Can J Gastroenterol. 2012;26(7):463-467. PMID: 22803023 22

• #23.

  薬剤性肝障害の特徴 23 原因は抗菌薬が最多、治療は薬剤の中⽌ ・原因薬剤としては抗菌薬が最多だが 漢⽅・⼀般市販薬・健康⾷品の確認も重要 ・ ス コ ア リ ン グ (DDW-J2004薬剤肝障害ワークショップ)も 存在するが感度、特異度は不⼗分であり 臨床的に判断する場合も多い ・治療は原因薬剤の中⽌ 中⽌から改善までの期間は10-120⽇１）と様々である 抗菌薬 15.2% その他 44.1% 原因薬剤２） 精神科・神経科⽤剤 12.2% 解熱・鎮痛・抗炎症薬 10.5% 健康⾷品 8.5% 漢⽅・⼀般市販薬 9.5% １）De Valle MB et al. Drug-induced liver injury in a Swedish University hospital out-patient hepatology clinic. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24(8):1187-1195. PMID: 17014577 ２）薬物性肝障害の実態 中外医学社 恩地森⼀ 監 2008

• #24.

  肝機能障害精査フローチャート 健康診断で肝機能障害 ＜初回検査＞ AST、ALT、ALP γ-GTP、T-Bil、LDH 内服薬、飲酒歴 AST、ALT↑ ALP、γ-GTP↑ γ-GTP単独↑ HBs抗原、HCV抗体 抗核抗体、IgG 腹部エコー 抗ミトコンドリア抗体 腹部エコー 腹部エコー ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □脂肪肝 ＊陽性なら専⾨医へ紹介 □アルコール性肝障害 □薬剤性肝障害 の確認 データが悪化、経過が⽭盾する場合 稀な疾患の検索 or 専⾨医へ紹介

• #25.

  経過フォロー ３ヶ⽉後にフォローして経過が⽭盾しないか確認 脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害と判断した場合は ⽣活指導や薬物の中⽌を⾏い３ヶ⽉後にフォローする ⽣活習慣の改善に⽐してデータが改善しないなど経過が⽭盾する場合は 稀な疾患の検索もしくは専⾨医へ紹介する 25

• #26.

  肝機能障害 稀な疾患 ▶ウィルソン病 40歳未満に好発、常染⾊体劣性遺伝 ⾎清セルロプラスミンをスクリーニングで⽤いるが感度68%、特異度89％と 感 度 低 い た め 、 疑 わ し い 場 合 は 2 4 時 間 尿 中 銅 ( 感 度 9 2 % 、 特 異 度 7 8 % ) を 確 認 １） ▶原発性硬化性胆管炎(PSC) 10代、50-60代と２峰性に好発、抗核抗体やp-ANCAが陽性になる場合もある M R C P は 感 度 8 6 % 、 特 異 度 9 4 % と 診 断 に 有 ⽤ ２） ▶ヘモクロマトーシス ⽇本では稀、フェリチン、⾎清Fe、TIBCを測定 ▶α1-アンチトリプシン⽋損症 ⽇本では稀、 α1-アンチトリプシンを測定 １）Müller T et al. Re-evaluation of the penicillamine challenge test in the diagnosis of Wilsonʻs disease in children. J Hepatol. 2007;47(2):270-276. PMID: 17449133 ２）Dave M et al.Primary sclerosing cholangitis: meta-analysis of diagnostic performance of MR cholangiopancreatography. Radiology. 2010;256(2):387-396. PMID: 20656832 26

• #27.

  有病率を踏まえて健康診断後の精査をまとめました。 ご⾃⾝の働いているセッティングによって 今回紹介した⼿順と異なる点も多いかと思います。 総合病院であれば「稀な疾患」が受診する 検査前確率が⾼いかもしれません。 僻地の診療所であれば「専⾨医へ紹介」の ハードルが⾼いかもしれません。 それぞれのセッティングで肝機能障害の精査を⾏なうにあたり、 本スライドが参考になれば幸いです。

• #28.

  参考⽂献 28 ・Hospitalist Vol.6 No.3 2018 肝胆膵 ・ホスピタリストのための内科診療フローチャート 第3版 ・ジェネラリストのための内科診断リファレンス 第2版 ・肝炎診療バイブル 改訂4版 ・ACG Clinical Guideline (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27995906/) ・ハリソン内科学 第５版 ・NAFLD/NASH診療ガイドライン2020