経口抗菌薬の賢い使い方　ID-Gym2020〜感染症治療のイロハ〜 vol.5

テキスト全文

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  経口抗菌薬の賢い使い方 岡山大学病院　総合内科・総合診療科 萩谷　英大

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  経口抗菌薬の賢い使い方 岡山大学病院　総合内科・総合診療科 萩谷　英大 岡山県高梁市

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  経口抗菌薬の賢い使い方 岡山大学病院　総合内科・総合診療科 萩谷　英大 岡山県倉敷市美観地区

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  経口抗菌薬の賢い使い方 岡山大学病院　総合内科・総合診療科 萩谷　英大

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  Serratia Klebsiella Escherichia coli （大腸菌） Shigella spp.（赤痢菌） Salmonella spp.（サルモネラ） Yersinia spp.（エルシニア） Citrobacter spp.（シトロバクター） Enterobacter spp.（エンテロバクター） Klebsiella pneumoniae （肺炎桿菌） Morganella morganii （モルガネラ） Proteus mirbilis, Proteus spp.（プロテウス） Serratia marcescens （セラチア） 腸内細菌科細菌（Enterobacteriaceae） 腸内細菌科細菌は高頻度に感染症の起因菌となる カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）

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  CREは最終兵器であるカルバペネム系抗菌薬に耐性である CREは大抵、他のクラスの抗菌薬にも同時耐性である CREによる血流感染症の死亡率は約50％である CREは健常成人の腸管内に潜在している可能性がある CDC, 2013 CRE NO YES

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  carbapenems (imipenem) カルバペネマーゼ遺伝子を保有するプラスミド カルバペネムの分解能力を獲得 カルバペネマーゼ遺伝子の伝播 carbapenemases 耐性化 カルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌（CPE） β-lactamases serine zinc active site: Class C Class A Class D Class B AmpC CTX-M KPC OXA-23 OXA-48 NDM VIM GES TEM SHV IMP Carbapenemases most prevalent 遺伝子型 病原菌そのものではなく、プラスミドの拡散を追いかけることが重要 プラスミドの伝播

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  βラクタム系抗菌薬 薬剤透過孔 PBP PBP’ 外膜 内膜 菌体内 ③ β‐ラクタマーゼ産生 ① 透過孔の欠損 ② 排出ポンプの産生 ④ PBPの変性 非CP-CRE ～「合わせ技、1本！」でCRE化～ 菌体外 ペニシリナーゼ セファロスポリナーゼ カルバペネマーゼ PBP, penicillin-binding protein （βラクタム系抗菌薬の作用部位）

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  薬剤耐性遺伝子 カルバペネム感受性結果 CP：Carbapenemase-producing CRE: Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae カルバペネム感受性結果と耐性遺伝子

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  抗菌薬を飲んだこと、誰でもありますよね？

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  200 万人

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  内服薬 ９０％ 点滴 １０％ 抗菌薬の９０％は内服薬 ９５％が外来処方 Yamasaki D, Infection. 2018; 46: 207

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  経口抗菌薬のリスト

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  経口抗菌薬の扱いにおける問題点 第三世代セフェム キノロン （マクロライド） の 不適切使用が多すぎる！！

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  抗緑膿菌活性のある内服抗菌薬

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  ペニシリン系 アモキシシリン（サワシリンⓇ） アモキシシリン／クラブラン酸（オーグメンチンⓇ ） 第一世代セフェム セファレキシン（ケフレックスⓇ ） セファクロル（ケフラールⓇ ） まず覚えるべき経口抗菌薬 βラクタム系

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  クリンダマイシン（ダラシンⓇ ） ミノサイクリン（ミノマイシンⓇ ） ST合剤（バクタⓇ ） 外来診療の幅を広げるために 非βラクタム系

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  経口抗菌薬のメリット 患者満足度☝☝ 医療経済性☝☝

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  ①腸管吸収率(Bioavailability) ⇒十分な血中濃度・組織濃度維持のために腸管からの吸収を常に意識する必要がある ②内服アドヒアランスの確認が必要 経口抗菌薬のデメリット

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  Bioavailability　～経口吸収率～

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  第一世代 第三世代 第二世代 Sanford Guidebookおよび各薬剤のインタビューフォームより作図 （セファレキシン） （セファクロル） （セフジトレン） （セフポドキシム） 　（セフカペン） （セフジニル） （セフテラム） D. U. drug （だいたいウンコ） セフェム系抗菌薬の腸管吸収率

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  特に第3世代セフェムは・・・ ①Clostridium difficile感染症のリスク ②ピボキシル基による低血糖のリスク（特に小児） 　　　フロモックス、メイアクト、トミロン　（オラペネム） ③それなりに副作用が無視できない （セフェム系抗菌薬） 吸収率の悪い抗菌薬はむしろ有害

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  髄膜炎 結膜炎 眼内炎 中耳炎 副鼻腔炎 咽頭炎 喉頭蓋炎 肺炎 膿胸 心内膜炎 蜂窩織炎 壊死性筋膜炎 骨髄炎 椎間板炎 胆嚢炎 胆管炎 肝膿瘍 膵炎 腹膜炎 腎盂腎炎 膀胱炎 前立腺炎 一般的な外来感染症に対して、経口抗菌薬で治療可能な範囲はどこまでか？

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  経口抗菌薬で治療することが多い感染症 まず覚えるべき経口抗菌薬 ～βラクタム系～ ペニシリン系 アモキシシリン（サワシリンⓇ） アモキシシリン／クラブラン酸 （オーグメンチンⓇ ） 第一世代セフェム セファレキシン（ケフレックスⓇ ） セファクロル（ケフラールⓇ ） 外来診療の幅を広げるために ～非βラクタム系～ 1. クリンダマイシン（ダラシンⓇ ） 2. ミノサイクリン（ミノマイシンⓇ ） 3. ST合剤（バクタⓇ ） 良く遭遇する外来感染症を賢く治療する方法を 学びましょう

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  【症例】生来健康な21歳女性 【主訴】発熱・咳 【現病歴】 昨日の起床時から倦怠感を感じていた。頑張って大学の講義に行くも、日中ずっとしんどく、鼻汁・咽頭痛も出現した。夕方になり帰宅し体温を測定すると37.5℃の発熱があった。夕食もそこそこに一晩しっかりと睡眠をとったが、今朝から咳も出現したため、病院を受診した。 【身体所見】 それほどぐったりはしていない 体温：37.8℃　血圧：120/75 mmHg　脈拍：92 回／分　呼吸数：18回／分 頭頚部：咽頭発赤あり　頸部リンパ節やや触知　 胸部　：心音－クリア　　呼吸音－クリア 腹部　：平坦　軟　圧通なし 皮疹　：なし　関節痛：なし ケース１

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  Pros and Cons 風邪に抗菌薬の投与は必要ですか？

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  感冒に対する抗菌薬の呼吸器合併症予防における有効性 number needed to treat (NNT) >4,000 BMJ. 2007 10;335(7627):982. 非特異的な気道感染症に対する抗菌薬の肺炎予防効果 NNT = 12,255 　　　　　　　　　　　Ann Fam Med 2013;11:165-172. NNT, number needed to treat （治療必要数） ある介入を対象者に行った場合， 1人に効果が現れるまでに何人に介入する必要があるのかを表す数字 感冒に対する抗菌薬処方の有用性 風邪に抗菌薬は無効！！

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  「成人の上気道感染症に対する抗菌薬使用のガイドライン」 by米国内科学会と米国CDC 1:気管支炎：肺炎が疑われない限り、検査や初回抗菌薬投与は行うべきではない 2:咽頭炎：A群溶連菌検査は疑えば施行し、確定例のみ治療 3:副鼻腔炎:１０日以上の症状、３９度以上、膿性滲出液、顔面痛が３日以上、ウイルス症状続いた後に増悪する場合に限って抗菌薬処方を考慮する 4:風邪には抗菌薬は処方しない。 Annals of Internal Medicine 2016

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  処方された抗菌薬の約30%は不必要だった 感冒に処方された抗菌薬の半分は不必要だった Antibiotic use in outpatient settings

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  イギリスの家庭医が処方する抗菌薬・・・ 5回に1回は不適切

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  日本における上気道感染症の治療実態 Intern Med. 2009;48(16):1369-75. Antibiotic prescriptions for upper respiratory tract infection in Japan.

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  急性上気道炎で受診した患者に対する抗菌薬処方状況（医療保険データ解析, 2013–2015） 日本では感冒に対してブロードな抗菌薬が処方され続けている・・ Broad-Spectrum Teratani, Hagiya et al. Family Practice 2018

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  ケース２ 生来健康な6歳男児 昨日から突然の発熱、咽頭痛が出現したため受診。 体温３８．６℃。 鼻汁・鼻閉なし 咳嗽・喀痰なし。 前頸部リンパ節を触知する。 ケース２

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  Acute Rheumatic Feverリウマチ熱

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  診断）　A群溶連菌性咽頭炎 Centor Criteria Fever：発熱　＞３８度 Absence of Cough：咳症状の欠如 Cervical Lymphadenopathy：前頚部リンパ節の腫脹・圧痛 Tonsillar Exudates：扁桃からの滲出物（白苔） （+α：　15歳以下はプラス1点、45歳以上はマイナス1点） 0－1点：検査前確率低いため、検査も治療もしない 2－3点：検査前確率上がるため、迅速検査を行って判断 4点以上：検査前確率十分に高いため検査せずに抗菌薬処方をしてもよい 0－1点 2－3点 4点以上 Am Fam Physician. 2009 1;79:383-390.

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  A群溶連菌性咽頭炎の治療 IDSA Guideline for GAS Pharyngitis, 2012 ①アモキシシリン（or セファレキシン） ②アレルギーがある場合は、クリンダマイシン・アジスロマイシン ③ 3世セフェム・キノロンについては、何も記載なし

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  ケース３ 症例 43歳男性 【主訴】 　発熱・咳嗽・息苦しさ 【現病歴】　動悸を主訴に近医循環器内科を受診し、除細動器で洞調律に戻るも、再度動悸が出現したため、同日当院救急外来を受診した。 体温が38.1℃で咳嗽があった。 胸部単純CTで肺炎像を認め、喀痰グラム染色をおこなった。

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  グラム染色

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  市中肺炎の起炎菌　“ビッグ６” 肺炎球菌 モラキセラ インフルエンザ桿菌 マイコプラズマ肺炎 小児で流行 耐性株も・・・ クラミドフィラ肺炎 高齢者間で流行 動物から感染 レジオネラ肺炎 温泉・冷却水で感染 重症肺炎となりやすい 一般細菌 非定型細菌

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  市中肺炎で検出される起炎菌における薬剤感受性の注意点 野生株 (BLNAS, β-lactamase nonproducing ampicillin susceptible) βラクタマーゼ産生株 (BLPAR, β-lactamase producing ampicillin resistant) βラクタマーゼ非産生ABPC耐性株 (BLNAR, β-lactamase nonproducing ampicillin resistant)

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  市中肺炎における外来診療ではどの抗菌薬を初期治療に選べば良いか? ATS/IDSA市中肺炎ガイドライン2019 *chronic heart, lung, liver, or renal disease; diabetes mellitus; alcoholism;malignancy; or asplenia **MRSA、緑膿菌

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  23歳女性 昨日からトイレに行きたくてムズムズした状態が続いているため病院を受診した。 全身状態良好、発熱なし ケース４

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  尿のグラム染色 炎症細胞の浸潤を伴う グラム陰性桿菌が 見える！

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  とある病院の、腸内細菌科グラム陰性桿菌（外来）のアンチバイオグラム 膀胱炎の治療 アモキシシリン（サワシリン） アモキシシリン・クラブラン酸（オーグメンチン） 第一世代セフェム（ケフレックス・ケフラール） ST合剤（バクタ） なども十分に有効です！！ いつも使っている 第三世代セフェム・キノロン以外にも 選択肢があるでしょ？

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  ケース５ 【現病歴】 生来健康な35歳女性。2日間持続する発熱・腹痛・下痢のため受診。下痢は1日5行以上、夜間睡眠中も覚醒するほどである。便は粘液状で昨日からやや血液混じりになった。娘と夫が3日前から同様の症状を発症している。 【バイタルサイン】 意識　E4V5M6　体温38.1 ℃　 血圧　100/68 mmHg　脈拍118/min　呼吸数　28/min

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  食事内容と関連性のある病原体

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  抗菌薬投与が有用（かもしれない）感染症 熱病サンフォードより

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  ４０歳男性、糖尿病加療中 昨日より発熱あり、左下腿前面に腫脹・熱感・疼痛が出現してきたため受診した。 ケース６

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  診断＆治療：蜂窩織炎 起炎菌は・・・Ｓ＆Ｓ Staphylococcus （ブドウ球菌） Streptococcus　（レンサ球菌） ペニシリン系 　　サワシリンⓇ・オーグメンチンⓇ 第一世代セフェム 　　ケフレックスⓇ・ケフラールⓇ クリンダマイシン（ダラシン®） ST合剤（バクタⓇ） テトラサイクリン（MINO, DOXY）

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  経口抗菌薬で治療することが多い感染症 ペニシリン系 　サワシリンⓇ 　オーグメンチンⓇ ペニシリン系 　サワシリンⓇ・オーグメンチンⓇ マクロライド系 　ジスロマックⓇ 　クラリスⓇ テトラサイクリン系（MINO, DOXY） ペニシリン系 　サワシリンⓇ・オーグメンチンⓇ 第一世代セフェム 　ケフレックスⓇ・ケフラールⓇ ST合剤（バクタⓇ） ペニシリン系 　サワシリンⓇ・オーグメンチンⓇ 第一世代セフェム 　ケフレックスⓇ・ケフラールⓇ クリンダマイシン（ダラシン®） ST合剤（バクタⓇ） テトラサイクリン（MINO, DOXY） まず覚えるべき経口抗菌薬 ～βラクタム系～ ペニシリン系 アモキシシリン（サワシリンⓇ） アモキシシリン／クラブラン酸 （オーグメンチンⓇ ） 第一世代セフェム セファレキシン（ケフレックスⓇ ） セファクロル（ケフラールⓇ ） 外来診療の幅を広げるために ～非βラクタム系～ 1. クリンダマイシン（ダラシンⓇ ） 2. ミノサイクリン（ミノマイシンⓇ ） 3. ST合剤（バクタⓇ ） マクロライド系（AZM, CAM） ST合剤（バクタⓇ）

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  外来診療で使える抗菌薬

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  スペクトラム的に切り替え可能な薬剤

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  外来での抗菌薬の使い方のポイント 経口第3世代セフェムとキノロンを いかに使わずに治療するか Take Home Message セフェムを使うなら吸収率の良い第一世代を キノロンは結核ではないことを必ず確認してから投与する 緑膿菌に効果のある経口薬はキノロンだけ クリンダマイシン、ST合剤、ミノサイクリン、メトロニダゾールは経口薬として優れているため使い慣れると応用が広がる