薬剤耐性菌（AMR）〜カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）に注意！（ID-Gym2020～感染症治療のイロハ～ vol.4）

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薬剤耐性菌（AMR）〜カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）に注意！（ID-Gym2020～感染症治療のイロハ～ vol.4）

1. AntiMicrobial Resistance Antimicrobial resistance (AMR) is the ability of a microorganism (like bacteria, viruses, and some parasites) to stop an antimicrobial (such as antibiotics, antivirals and antimalarials) from working against it. As a result, standard treatments become ineffective, infections persist and may spread to others. (WHO definition) 岡山大学病院 萩谷 総合内科・総合診療科 英大（はぎや ひではる）

2. 病原細菌の薬剤耐性化は国際的な喫緊の課題である 2015年3月24日（読売） 2015年2月25日（産経） 2016年5月12日（日経） 2016年4月17日（読売）

3. 薬剤耐性菌の問題は “どのぐらい”問題ですか？

4. 薬剤耐性(AMR)に起因する死亡者数の推定  2013年現在のAMRに起因する死亡者数は低く見積 もって70万人  何も対策を取らない場合(耐性率が現在のペースで増 加した場合)、2050年には1000万人の死亡 が想定される  欧米での死亡者数は70万人にとどまり、大半の死亡 者はアフリカとアジアで発生すると推測される Antimicrobial Resistance in G7 Countries and Beyond, G7 OECD report, Sept. 2015 ジム・オニール Jim O’neill エコノミスト 英国政府から耐性菌について 調査を依頼される Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for health and wealth of nations, the O’Neill Commission, UK, December 2014

5. 薬剤耐性菌(AMR)は 世界の公衆衛生上の脅威である 2014 April Keiji Fukuda @WHO Serious, worldwide threat to public health（世界の公衆衛生上の脅威） 2014 July Cameron, Prime Minister of England Medical Dark Age （医療における暗黒時代） 2014 Sep Obama, President of USA Executive Order（大統領命令） 2015 May Global Action Plan (薬剤耐性菌に対する世界行動計画) @WHO 加盟各国は2年以内に薬剤耐性に関する国家行動計画を策定する 2015 June G7 Summit@German 2015 Oct Leader’s declaration (首脳宣言） G7 保健大臣会合@Germany ①感染制御 ②抗生剤の有効性の維持 ③研究開発の促進 2015 Nov 「薬剤耐性タスクフォース」を厚生労働省に設置 2015 Dec 2016 Sep G7 保健大臣会合＠神戸 2016 Sep 国連総会 ハイレベルミーティング 2016 Sep 世界銀行 薬剤耐性菌感染症は未来経済への脅威である AMR：antimicrobial resistance （抗菌薬耐性菌） 「薬剤耐性に関する検討調整会議」を設置 2016 April 日本版アクションプラン 国際的に脅威となる感染症対策関係閣僚会議 2016 May 伊勢志摩サミット＠Japan AMRを主要議題として取り上げる

6. G7伊勢志摩首脳宣言 (2016年5月27日) 世界経済、移民問題、テロ対策などと並ぶ 世界的な課題として、「国際保健」の中で も世界経済に深刻な影響を与える可能性が ある「薬剤耐性微生物」の問題について、 今後各国が協調して取り組んでいく。 抗菌薬を公共財として認識し、 人及び動物に対する適切かつ 適正な使用を通じて、抗菌 薬の有効性を維持する努力を優 先課題とする。

7. Okayama Declaration of the G20 Health Ministers (October 19-20, 2019) Of 48 declarations, 10 refers to AMR

8. 新規開発抗菌薬は年々 Approvals 16 14 12 10 8 6 4 2 0 ①ビジネスとして（ジェネリック医薬品の登場もあり）あまり収益が見込めない分野 ②採算性などの観点から最近は抗菌薬開発から撤退する企業が増加 ③2003年から2013年にかけての医薬品ベンチャー投資のうち抗微生物薬開発に充てられたのはわずか5%未満（ 2016年EU 報告書） 16 14 しかも、研究開発費が 高く、１日に数万円も かかる抗菌薬ばかり 10 7 5 2 1983-1987 1988-1992 1993-1997 1998-2002 2003-2007 2008-2012 Clinical Infectious Diseases 2013

9. 各抗菌薬の販売開始から、 臨床検体からの耐性菌検出までの時間 多くの抗菌薬は、 販売開始数年で耐性菌が検出されている JAMA. 2016 Sep 20;316(11):1193-1204.

10. 薬剤耐性菌による 負のサイクル 耐性菌の出現 治療効果の低下 新しい抗菌薬の使用 より強い抗菌薬の開発

11. 臨床現場で問題となる薬剤耐性菌(AMR) MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) AMR, antimicrobial resistance VRE (Vancomycin-resistant Enterococcus) VRSA (Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus) ESBL (Extended-spectrum beta-lactamase)産生菌 AmpC beta-lactamase 産生菌 MDRP (Multi drug resistant Pseudomonas) MDRA (Multi drug resistant Acinetobacter) プラスミド性キノロン耐性菌 マクロライド耐性マイコプラズマ ペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP) 多剤耐性淋菌 多剤耐性結核 (MDR-TB) 具体的に耐性菌の名前 を挙げてみよう！

12. WHO priority pathogens list Priority 1: CRITICAL Acinetobacter baumannii (carbapenem-resistant) Pseudomonas aeruginosa (carbapenem-resistant) Enterobacteriaceae (carbapenem-resistant [CRE], ESBL-producing) Priority 2: HIGH Enterococcus faecium (vancomycin-resistant) Staphylococcus aureus (methicillin-resistant, vancomycin-intermediate/resistant) Helicobacter pylori (clarithromycin-resistant) Campylobacter spp. (fluoroquinolone-resistant) Salmonellae (fluoroquinolone-resistant) Neisseria gonorrhoeae (cephalosporin-resistant, fluoroquinolone-resistant) Priority 3: MEDIUM Streptococcus pneumoniae (penicillin-non-susceptible) Haemophilus influenzae (ampicillin-resistant) Shigella spp. (fluoroquinolone-resistant)

13. カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE） 腸内細菌科細菌（Enterobacteriaceae） • • • • • • • • • • Escherichia coli （大腸菌） Shigella spp.（赤痢菌） Salmonella spp.（サルモネラ） Yersinia spp.（エルシニア） Citrobacter spp.（シトロバクター） Enterobacter spp.（エンテロバクター） Klebsiella pneumoniae （肺炎桿菌） Morganella morganii （モルガネラ） Proteus mirbilis, Proteus spp.（プロテウス） Serratia marcescens （セラチア） Klebsiella Serratia 腸内細菌科細菌は高頻度に感染症の起因菌となる

14. CRE化するメカニズムとは？

15. βラクタム系抗菌薬への耐性機序 ① 透過孔の欠損 菌体外 ② 排出ポンプの産生 βラクタム系抗菌薬 薬剤透過孔 外膜 ③ β‐ラクタマーゼ産生 ペニシリナーゼ セファロスポリナーゼ カルバペネマーゼ 内膜 ④ PBPの変性 PBP PBP’ PBP, penicillin-binding protein （βラクタム系抗菌薬の作用部位） 菌体内

16. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) CDC, 2013 CRE Carbapenemase ?? NO YES     CPE Non-CPE Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae Non- Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae CRE is resistant to “Carbapenem”, a last resort of antibiotic agents. CRE is often resistant to other classes of antimicrobials. CRE kills up to half of patients who get bloodstream infections. CRE may colonize in healthy human gut microbiota.

17. Carbapenemase producing Enterobateriaceae (CPE) Genotypes How to transmit carbapenemase genes Plasmid carrying carbapenemase gene β-lactamases active site:serine zinc carbapenemases Class C Class A Class D AmpC Class B CTX-M OXA-23 IMP TEM OXA-48 NDM SHV VIM Degradation, inactivation of carbapenems KPC GES carbapenems (imipenem) Carbapenemases most prevalent Resistance Tracking plasmid-harboring carbapenemase gene as well as organism itself is essential

18. CPEの耐性遺伝子は他に菌に移動する 薬剤耐性遺伝子 PLoS Biol 5, e112, 2007

19. カルバペネム感受性結果と耐性遺伝子 薬剤耐性遺伝子 カルバペネマーゼあり （≒CPE） カ ル バ ペ ネ ム 感 受 性 結 果 CRE： 最重要 カルバペネマーゼなし non-CP-CRE カルバペネム耐性あり CP-CRE (AmpC+ポーリン欠損等) non-CRE： 見つけにくい 通常の検出菌 （カルバペネム感受性あり） CP-non-CRE non-CP-non-CRE カルバペネム耐性なし CP：Carbapenemase-producing CRE: Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae

20. COL RFP FOM ST MINO AMK LVFX IPM MEPM CAZ CMZ CTM CEZ PIPC/TAZ SBT/ABPC COL RFP FOM ST MINO AMK LVFX IPM MEPM CAZ CMZ CTM CEZ PIPC/TAZ SBT/ABPC COL RFP FOM ST MINO AMK LVFX IPM MEPM CAZ CMZ CTM CEZ PIPC/TAZ SBT/ABPC COL RFP FOM ST MINO AMK LVFX IPM MEPM CAZ CMZ CTM CEZ PIPC/TAZ SBT/ABPC βラクタム系抗菌薬 その他の抗菌薬 感受性大腸菌 ESBL産生大腸菌 国内CRE (IMP) 海外CRE (NDM, KPC, OXA etc)

21. βラクタマーゼのクラス分類とCRE治療薬 Ambler class カルバ ペネマーゼ 新規抗菌薬 β lactam - β lactamase inhibitors DoubleCarbapenem Ceftazidimeavibactam Meropenemvaborbactam Imipenemrelebactam Plazomicin Cefiderocol 既存薬 Eravacycline Fosfomycin (High-dose) (MEPM+ERT) Class A KPC Class B NDM, VIM, IMP Class C AmpC （セファロスポリ ナーゼ） Class D OXA-48 like + - + - + - + - + + + + + + + + + + + + + + + + + - - + + + + 国内入手不可 国内入手可能な薬剤で、抜群の有効性を発揮する新規抗菌薬はない・・・ 保険適応外

22. 世界の腸内細菌科細菌のカルバペネム耐性率（CRE） EU 10-25% (E. coli) 10-25% (K. pneumoniae) KPC VIM OXA-48 NDM 日本 -0.5% (E. coli) -0.5% (K. pneumoniae) 北アメリカ 2% (E. coli) 10% (K. pneumoniae) IMP KPC 東南アジア KPC 5-10% (E. coli) 0-50% (K. pneumoniae) NDM OXA-48 世界の各国と比較して、日本は例外的に耐性率が低い

23. Asia will be the Hot Spot of AMR Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for health and wealth of nations, the O’Neill Commission, UK, December 2014

24. どこの国でしょうか？

25. Collaborative research launched in 2015 Osaka, Japan Yangon, Myanmar ★ DMR (Department of Medical Research) Research Institute for Microbial Diseases, Osaka University, Japan ★ Main Collaborators Dr. Mya Mya Aye (DMR), Dr. Khwar Nyo Zin (YGH) 2015 Distribution of CRE in Myanmar 2016 An Epidemiological Research on CRE at Yangon General Hospital 2017 Environmental Study on CRE in drinking water and waste water in selected townships of Yangon, Myanmar 2018 A Molecular-based Epidemiological Survey on CRE in Market foods in Myanmar

26. KPC OXA-48-like NDM カルバペネマーゼ遺伝子を 産生するCREの世界分布 Front. Microbiol. 2016; 7:895. インド亜大陸に端を発したとされるCREは、東南アジア 諸国でも蔓延していることが報告されているが、ミャン マーでの疫学調査報告はなくその実態は不明である。

27. Clinical CRE isolated from Yangon General Hospital 8 Escherichia coli isolates showing multidrug-resistant phenotypes Antimicrobial Meropenem Doripenem Imipenem Ceftazidime Cefmetazole Ampicillin/SBT* Piperacillin/TAZ* Aztreonam Gentamicin Amikacin Ciprofloxacin Levofloxacin Chloramphenicol Minocycline ST* Colistin Fosfomycin MICs (µg/ml) for strain: M105 M107 8 4 8 2 4 2 >64 >64 >32 >32 >64/128 >64/128 >4/512 >4/512 8 >32 >8 >8 >32 >32 >2 >2 >4 >4 32 8 >8 >8 >2/38 >2/38 ≦0.25 ≦0.25 ≦4 ≦4 M109 8 4 4 >64 >32 >64/128 >4/512 >32 >8 >32 >2 >4 16 >8 >2/38 ≦0.25 ≦4 * SBT; Sulbactam, TAZ; Tazobactam, ST; Sulfamethoxazole/Trimethoprim M110 4 4 4 >64 >32 >64/128 >4/512 >32 >8 ≦4 >2 >4 16 >8 ≦2/38 0.5 16 M213 >16 >16 8 >64 >32 >64/128 >4/512 >32 >8 >32 >2 >4 >128 >8 >2/38 0.5 ≦4 M214 >16 >16 >16 >64 >32 >64/128 >4/512 32 >8 >32 >2 >4 16 >8 >2/38 1 ≦4 M216 8 >16 >16 >64 >32 >64/128 >4/512 >32 >8 >32 >2 >4 >128 >8 >2/38 0.5 ≦4 M217 8 8 8 >64 >32 >64/128 >4/512 32 >8 >32 >2 >4 16 2 >2/38 0

28. Clinical CRE isolated from Yangon General Hospital Isolate M214 possesses two NDM variants on two different plasmids PLoS One. 2017, 12; e0184720

29. Environmental CRE sewage and drinking water outside the hospital North Okkalapa Sewage water Drinking water No. of samples tested 54 54 No. of CRE positive 14 0 8.3% 0% CRE isolation rate（％） Downtown Antimicrob Agents Chemother. 2019, 63; e01924

30. Genetic linkage between Clinical and Environmental CRE Clonal spread in a hospital and environment Dissemination of plasmid Clonal spread within a hospital Antimicrob Agents Chemother. 2019, 63; e01924

31. 耐性菌はヒトの中だけでつくられるわけではない。

32. CREの世界疫学 CREの家畜における拡散 J Infect Dis 2017;215(S1):S28–36 Clin Microbiol Infect. 2018;24(12):1241-1250.

33. CRE is isolated from local market food Market-Food CRE Meet, vegetable, seafood* (Nov-Dec 2016) No. of samples tested 93 No. of CRE positive 20 CRE isolation rate（％） 21.5% Sci Rep. 2019;9:14455.

34. Market-Food CRE Sci Rep. 2019;9:14455.

35. “One-Health” 的アプローチでミャンマーにおける薬剤耐性菌(CRE)の疫学調査 Yangon General Hospital （ヤンゴン総合病院）でのスクリーニング調査 在ミャンマー日本人の保菌調査では 8.7%（6/69人）でCRE陽性 薬剤耐性遺伝子を搭載したプラスミドタイ プは多様であり、ミャンマーの医療環境 にはすでに多様な背景を持つCREが拡 散していると推定される One-Health Approach ヤンゴン市内のstreet marketで売買さ れる食肉・野菜の約20%でCREを検出 路地裏 飲用水 生活排水 環境水・生活排水の約8%からCREが検出

37. 薬剤耐性菌（CRE）に対する治療戦略 ～新規抗菌薬の開発に頼らない～ Re-duce －抗菌薬全体の使用量を減少させること Re-use －既存抗菌薬を再利用する Re-cycle －国・地域限定的に使用されている薬を世界に再分配する

38. 耐性菌を増やさないために今できること 耐性菌を増やさないために今できること 手は常にきれいに洗いましょ う。 食事からの感染を防ぐため、野菜 やフルーツは洗い、食材は適切に 調理しましょう。 抗菌薬は風邪やインフルエ ンザには効きません。

39. 耐性菌を増やさないために今できること 病院で抗菌薬を処方してもら いたがらないようにしましょう。 抗菌薬を人からもらったり しないようにしましょう。 処方薬の飲み方をきちん と守りましょう。

40. 岡山大学医学部の学生を対象に、アンケートを実施しました 80% Antibiotics are effective to virus 抗菌薬はウイルスに有効である Antibiotics are effective to common cold 抗菌薬は感冒に有効である Antibiotics are effective to influenza 抗菌薬はインフルエンザに有効である 70% 60% 50% 40% 学年が上がるにつれ、 正答率は上昇しているが、 卒業直前の学年でも 抗菌薬はウイルス・感冒・インフルエン ザに有効であると回答している者が 一定数いる 30% 20% 10% 0% Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6 Total Antibiotic literacy among Japanese medical students J Infect Chemother. 2020 Oct;26(10):1107-1109.

41. 海外渡航による多剤耐性菌の獲得 ヨーロッパからの海外旅行者における 多剤耐性腸内細菌科細菌（MRE）の 獲得を追跡（対象 824名） 渡航先別MRE保菌率 MREの獲得率： 50.8%（574名中292名） アジア 1ヶ月後： 33.9%（245名中83名） 2ヶ月後： 60.8%（74名中45名） 3ヶ月後： 57.1%（42名中24名） 6ヶ月後： 52.4%（21名中11名） 12ヶ月後：62.5%（8名中5名） Clin Infect Dis 61, 593 (2015) アフリカ （サハラ以南） ラテンアメリカ

42. ①入院前の外来 看護師の問診にて “過去3年以内の海外居住歴・受領歴”を聴取 情報をカルテ記載 ②医療情報部 翌日入院予定となっている患者の中から 特定のキーワード（海外・国名など） に引っかかる患者IDを自動抽出 ③感染制御部 カンファレンスで抽出患者のカルテ情報確認 スクリーニング必要の場合、 主治医に連絡して便検体を提出 海外に関連した 薬剤耐性菌スクリーニング ✅不十分な点 ・すり抜け症例があるかもしれない ・緊急入院には対応できない ④微生物検査室 選択培地を用いて MRSA, VRE, CRE, CRABの スクリーニング実施