造血幹細胞移植後ワクチン

テキスト全文

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  造血幹細胞移植後ワクチン 亀田総合病院　感染症科 黒田浩一 2018.7作成　フェロー1年目講義用 注意：このスライドは、作者が個人的に作成したもので、所属施設の見解を代表したものではありません

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  造血幹細胞移植（HSCT）後の免疫 ワクチンで予防できる抗体価は、移植後（同種移植、自家移植）1-10年で低下していく 移植後は、肺炎球菌、Hib、VZV、インフルエンザウイルス感染症の頻度が増え、重症化リスクも高い HSCT後の患者は、移植前のワクチン接種歴に関係なく、まったくワクチンを接種していない状態とみなす Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100 Bone Marrow Transplantation 2005;35:737–746

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  造血幹細胞移植（HSCT）後の免疫 自然免疫系が先に移植後6ヶ月で回復し、その後獲得免疫系が移植後1年かけて回復していく 移植前の臨床経過、移植前処置の種類、移植細胞の種類、慢性GVHD、免疫抑制薬が影響する リンパ球の移植後の免疫学的回復は、新生児期から生後1年までのリンパ球発達過程に沿って回復する 造血細胞移植学会ガイドライン第2版, 2014

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  HSCT後の血球の回復 自然免疫系 　まず最初に回復 　好中球、単球、マクロファージ、NK細胞など 　移植後6か月までに機能が回復する B細胞 　移植後1-3か月はほぼ0 　移植後3-12か月で正常化する Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 造血細胞移植学会ガイドライン第2版, 2014

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  HSCT後の血球の回復：T細胞 移植後1-3か月はCD4＜200 18歳未満で慢性GVHDがない場合、6-9か月でCD4 200以上 成人で、慢性GVHDもある場合は、2年以上かかるかもしれない 新しい抗原に反応するnaïve T細胞は、移植後6-12か月で出現 慢性GVHDそのもの、慢性GVHDの治療、によって、T細胞の反応・ワクチン接種による抗体産生反応は阻害される ただし、慢性GVHDの存在を理由に、不活化ワクチンの接種を延期したりはしない（生ワクチンは接種禁忌） Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 造血細胞移植学会ガイドライン第2版, 2014

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  HSCT後の血球の回復 Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238

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  ワクチン接種前に確認すること 移植歴 　移植の種類（同種、自家など） 　移植細胞の種類（骨髄、末梢血、臍帯血） 　前処置 　GVHD予防 　移植日（day 0）、生着日 ・これらはワクチン接種計画に影響しない ・同種移植と自家移植で、ワクチン接種推奨は同じ Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  ワクチン接種前に確認すること 免疫抑制薬の使用歴 　ステロイド、CyA、タクロリムス、MMFなど 慢性GVHDの有無 免疫グロブリン使用歴 末梢血リンパ球数、CD4リンパ球数、IgG値、PTAによるリンパ球幼弱化試験（実施していない） 造血細胞移植学会ガイドライン第2版, 2014

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  血清学的検査の目安値 trough IgG > 600 mg/dL IgA > 6 mg/dL donor B cells > 200 /µL donor CD4 cells > 200 /µL Blood 2016;127(23):2824-32

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  ワクチン前に行う抗体検査 ワクチン接種の適応を評価するため 麻疹IgG 水痘IgG 低値であれば、ワクチン接種の適応 （一定の条件を満たす必要がある） Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  ワクチン後に行う血清学的検査 肺炎球菌 　最終接種の1か月後 　ただしnon-responderへの再接種のガイドラインはない HBV： 　最終接種から1か月以上あけてHBs抗体 　non-responderはもう1 series 移植後長期生存者への定期的なチェックは必要 　HBV・麻疹・破傷風・ジフテリア・ポリオ：4-5年おき 　肺炎球菌：最初の4年は2年おき Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238

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  接種が推奨されるワクチン 肺炎球菌（PCV13、PPSV23） Hib DPaT-IPV HBV インフルエンザ 髄膜炎菌 MMR 水痘・帯状疱疹 日本脳炎 Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100 造血細胞移植学会ガイドライン第2版, 2014

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  推奨されないワクチン（禁忌） BCG ポリオ（経口生ワクチン） ロタウイルス（経口生ワクチン） Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100 Bone Marrow Transplantation 2005;35:737–746

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  免疫不全者の家族のワクチン接種 インフルエンザ（毎年） MMR 水痘 帯状疱疹 　皮疹がでた場合は、皮膚病変が改善するまで接触しない 乳児のロタウイルス 　免疫不全者はおむつを4週間扱わない Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  ドナーのワクチン接種 レシピエントの利益のために行うことは、推奨しない（倫理的に問題がある） あくまで本人のために接種 CDCが推奨しているroutineワクチンを接種 生ワクチンは、harvestの4週間前までに行う Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  ワクチン接種の開始時期 不活化ワクチン 　移植後6-12か月 　例外：肺炎球菌、（インフルエンザウイルス） 生ワクチン 　移植後24か月 　慢性GVHDが存在しない 　免疫抑制薬を使用していない 　免疫グロブリン投与の8-11か月後（400mg/kg, 2g/kg） Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  ワクチン接種の開始時期 移植後に化学療法や中等度以上のGVHDがある場合は、移植後1年以降に遅らせることが一般的 リツキシマブ投与後、6か月以内は接種しない 通常の化学療法投与後、3か月以内は接種しない Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100　Blood 2016;127(23):2824-32

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  ワクチン接種間隔の一般論 接種方法のエビデンスはほとんどない 基本的に、1ヶ月以上間隔を開ける 2005年のガイドラインは、接種間隔に関する記載があるが、その根拠は示されていない 健常人や小児と同じ接種間隔を採用すればよいと思われる（DPT-IPV、HBV、日本脳炎） Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Bone Marrow Transplantation 2005;35:737–746

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  肺炎球菌 HSCT後に侵襲性肺炎球菌感染症が増加 特に慢性GVHDがあると、リスクが高くなる 肺炎球菌ワクチン接種が推奨される PCV13とPPSV23が使用可能 PPSV23は、慢性GVHD存在下では効果期待できない（なので、使用しない） Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  肺炎球菌 PCV13 接種時期：移植後3-6か月後 　早期に接種開始すると抗体価の低下が早い可能性がある 回数：3回 接種間隔： 　ガイドラインに記載なし、総説では1-2か月間隔 　臨床試験では、1か月が多い（0, 1M, 2M） 　一般論からすると期間が延びる分には問題ない Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100　Clin Infect Dis 2009;48:1392–401 Blood 2016;127(23):2824-32

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  肺炎球菌 PCV13 4回接種のデータもある（ガイドライン発表後） 　3-6か月後に接種開始 　1か月おきに3回、さらに6か月後に4回目 　（0, 1M, 2M, 8M） 　さらに1か月後にPPSV23 Clin Infect Dis 2015;61(3):313-23 注意：通常PCV13とPPSV23の接種間隔は8週間以上必要とされる

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  肺炎球菌 PPSV23 接種時期：移植後12か月以降 その他の条件：慢性GVHDがない 慢性GVHDがある場合は、代わりに4回目のPCV13の接種を考慮する（IDSA 2014） PCV13接種後8週間以上はあける 移植関連のガイドラインに再接種の記載はない 　ACIP：5年以上あけて２回目、65歳で3回目 Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100 Blood 2016;127(23):2824-32 MMWR 2012;61:816, MMWR 2014;63:822 ACIP：Advisory Committee on Immunization Practices 米国予防接種諮問委員会

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  インフルエンザ桿菌（Hib） 接種時期：移植後6-12か月後 回数：3回 間隔：1-3か月 例：0, 1M, 2M（0, 2M, 4M） Bone Marrow Transplantation 2005;35:737–746 Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100 MMWR Recomm Rep. 2014;63(RR-01):1-14

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  DPaT-IPV：DPaT 接種時期：移植後6か月 回数：3回 接種スケジュール： 　2005年ガイドラインでは、1-3か月間隔 　成人の場合（Tdap→Td→Tdの推奨だが） 　→0, 1M, 7-13M Bone Marrow Transplantation 2005;35:737–746 Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100 PINK BOOK, 13th edition

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  3種混合ワクチン 健康成人では、DPaTは局所反応が強いため、Tdap（ジフテリアと百日咳の抗原量を減らしたもの）が使用される HSCT後の成人では、免疫正常者より副作用が少ないと報告されている Tdapは、自家・同種移植患者では、効果が弱い 以上より、TdapやTdより、DPaTが推奨される Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  IPV 接種時期：移植後6-12か月 回数：3回 接種間隔： 　2005年ガイドラインでは、1-3か月間隔 　一般的な接種方法 　　0, 1-2か月後, さらに6-12か月後 現在は、4種混合ワクチンを使用 　0, 1M, 7MでOK Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100 PINK BOOK, 13th edition

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  B型肝炎ウイルス 接種時期：移植後6-12か月 接種回数：3回 接種方法：ガイドラインには記載なし 　一般的な接種方法 　→0, 1M, 6M以降 　（0, 1M, 7M：DPT-IPVに合わせる） Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100 PINK BOOK, 13th edition

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  B型肝炎ウイルス 免疫正常者の場合より、成功率は低い 　自家移植で69%、同種移植で64% 接種後HBs抗体を測定する（接種完了1か月後） 　<10mIU/mlの場合は、2nd seriesへ 　　その場合高用量40μg/回を接種する（通常の4倍量） 　　※根拠の記載なし（IDSA 2014） HBc抗体陽性またはHBs抗体陽性の既感染の移植後患者は、HBV再活性化のリスクが高いため、接種が強く推奨される Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  既感染者におけるHBVワクチン retrospective study 対象 - 同種移植後患者 - HBc抗体陽性またはHBs抗体陽性（既感染） HBVワクチン接種群と非接種群を比較 ワクチン接種によりB型肝炎の再活性化（reverse seroconversion）が減少した 再活性化の定義：HBs抗体が消失し、HBs抗原またはHBV-DNAが出現（肝炎の存在は問わない） Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:1226-1230

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  インフルエンザウイルス HSCT後の患者は、インフルエンザ感染が重症化しやすい 接種時期：移植後6か月かつインフルエンザシーズン前 Community outbreakがある場合：移植後4か月 　この場合は、2回目の接種が考慮される（ASBMT2009） 回数：成人は、1回接種 　米国では9歳未満が2回接種（4週間以上の間隔） 　日本では13歳未満が2回接種（日本のガイドライン） 毎年接種必要 Bone Marrow Transplantation 2005;35:737–746 Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  髄膜炎菌 EBMT 2005：routineの推奨はない ASBMT 2009：どちらかというとMCV4を推奨 　移植後6-12か月に1回接種 　各国の一般的な接種適応と同じ IDSA 2014：MCV4を推奨、Bカバーについて記載なし 　接種時期：移植後6-12か月 　対象：11-18歳 　回数：2回 　間隔：記載ない（MCV4は通常2-3M間隔） 　11-15歳で接種開始した場合、16-18歳で追加接種 注意：PCV13と、4週間以上あけて接種する必要がある

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  髄膜炎菌 日本での侵襲性髄膜炎菌感染症の報告数は、米国の約1/10（罹患率は約1/4） 接種の必要性は低いのかもしれない 接種回数については1回 or ２回、いずれの記載もあったが、最新の総説では、２回接種を推奨している 日本のガイドラインでは、「個々の症例で検討すべき」との記載にとどまっている IASR 2015;36:179-181 造血細胞移植学会ガイドライン第2版, 2014 Blood 2016;127(23):2824-32

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  麻疹・風疹・ムンプス 接種時期：移植後24か月 その他の条件： 　GVHDなし 　免疫抑制薬使用なし（1年以上という意見あり） 　麻疹IgG陰性 　免疫グロブリン投与8-11か月後（400mg/kg, 2g/kg） 回数：2回 間隔：4週間以上 Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100 Blood 2016;127(23):2824-32 “2-1-8” rule Blood 2016;127(23):2824-32

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  水痘・帯状疱疹 米国では、水痘ワクチンと帯状疱疹ワクチンは異なる（日本は同じワクチンを使用している） 米国の帯状疱疹ワクチンは、水痘ワクチンの12倍以上の力価がある MMRVワクチンは使用しない（水痘ワクチンの7倍以上の力価がある） 日本の水痘ワクチンは、米国の帯状疱疹ワクチンに匹敵する Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  水痘 接種時期・条件：MMRと同様 考慮してもよい条件：CD4＞200 回数：2回 接種間隔： 　13歳以上は4週間以上、13歳未満は3か月以上 Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  帯状疱疹 投与を推奨しない 安全性と効果が確認できていない Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100

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  日本での水痘・帯状疱疹ワクチンン 米国で推奨されていない帯状疱疹ワクチンとほぼ同様のワクチンと考えられるため、投与しない方が安全かもしれない 造血細胞移植学会ガイドライン第3版では、MMRワクチンと同様の条件で、2回接種することがCIIIで推奨されている

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  小児では... 同種造血幹細胞移植後の小児における日本の水痘・帯状疱疹ワクチンの安全性と有効性を示したretrospective studyがある 一般的なガイドラインと同様の接種基準を採用 ワクチン接種者：31名 接種株によるVZV感染症の発症はなかった 抗体陽性化率は、58.1%（1回接種） Biol Blood Marrow Transplant 2016;22:771-775

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  補足：帯状疱疹の不活化ワクチン リコンビナントワクチンが開発された 健常成人（50歳以上）で、推奨されている 日本で2018年3月に製造販売承認されたが、2018年5月現在、販売開始されていない 生ワクチンより帯状疱疹と帯状疱疹後神経痛の予防効果が高く、推奨度が高い 自家移植患者における効果を評価したRCTは、結果発表待ちの状態 N Engl J Med 2015;372:2087-96 N Engl J Med 2016;375:1019-32 MMWR 2018;67(3):103-108

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  日本脳炎 接種時期：移植後6-12か月 回数：3回 接種スケジュール：0, 1M, 1Y IDSA2014には記載なし ASBMTガイドライン2009 　居住地や旅行地のlocal policyによって決定 　最適な接種時期は不明 　効果も不明 造血細胞移植学会ガイドライン第2版, 2014

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  接種計画 いずれの不活化ワクチンも移植後6-12か月時点で開始 　PCV13：0, 1, 2（または0, 2, 4） 　PPSV23：移植後12か月時点で検討（PCVから8w以上の間隔） 　Hib：0, 1, 2（または0, 2, 4） 　DPaT-IPV：0, 1, 7 　HBV：0, 1, 7 　インフルエンザ：シーズン前 　髄膜炎菌：0, 2-3（PCV13と同時接種できない、4週間あける） 　日本脳炎：0, 1, 12 ........................................ MMR：24か月以降に検討、2回接種（4週間以上の間隔） 水痘・帯状疱疹：ガイドラインによって記載が異なる

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  接種計画を立てるにあたって 「不活化ワクチン-不活化ワクチン」「生ワクチン-不活化ワクチン」「不活化ワクチン-生ワクチン」の接種間隔は自由 生ワクチンどおしは、4週間以上あける（同時接種は可能） 基本的に同時接種可能 - 例外は、PCV13とMCV4（4週間以上あける） 添付文書で、筋注 or 皮下注を確認する - 不活化ワクチンは、世界的にはほぼすべて筋注 - 例外は、日本脳炎ワクチン（国産ワクチン）は皮下注 - 添付文書通りに打たない場合は、同意書が必要 　（皮下注と記載されているが、筋注で接種する場合）

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  接種計画の例（GVHDがない場合）

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  ワクチン外来で話すこと ワクチンの必要性・有用性 - なるべくすべて（ほとんど）勧める 健常人と比べて抗体はつきにくい - 成功率は低い ワクチンのコスト（必ず話します！） - 不活化ワクチンだけで15万円程度 必要時、筋注の同意書

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  参考文献 ガイドライン EBMTのガイドライン Bone Marrow Transplantation 2005;35:737–746 ASBMTのガイドライン Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238 IDSAのガイドライン Clin Infect Dis 2014;58(3):e44-100 造血細胞移植学会ガイドライン第2版 「予防接種」, 2014 →2018年4月に第3版が発表された（無料DL可能）

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  参考文献 その他 Clin Infect Dis 2009; 48:1392–401 Clin Infect Dis 2015;61(3):313–23 PINK BOOK 13th edition, 2015 Immunizations in hematopoietic cell transplant candidates and recipients. UpToDate 2017 Keystone. Travel Medicine, 3th edition, 2013 Blood 2016;127(23):2824-32