抗MRSA薬の使い分け（ID-Gym2020～感染症治療のイロハ～ vol.3）

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抗MRSA薬の使い分け（ID-Gym2020～感染症治療のイロハ～ vol.3）

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  岡山大学病院　総合内科・総合診療科 萩谷　英大（はぎや　ひではる） 抗MRSA薬の使い分け

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  臨床でよく使う抗菌薬の分類 抗MRSA薬

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  MRSAを制する者は感染症を制する 『SLAM DUNK』第3巻（集英社）より

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  グラム陽性球菌の分類

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  Methicillin Resistant Staphylococcal aureusメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 Staphylococcus aureus　 黄色ブドウ球菌 - Staphylococcus "grape-cluster berry" - aureus Au：金 "golden“ ★βラクタム薬に耐性の黄色ブドウ球菌⇒”MRSA” ※よく間違われるMRSEは、Methicillin-Resistant Staphylococcus epidermidis （メチシリン耐性表皮ブドウ球菌）

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  MRSAはどんな感染症を起こすのか ★Common diseases 中心静脈カテーテル関連感染症（CLABSI） 感染性心内膜炎 (IE) 筋骨格系感染：腸腰筋膿瘍・脊椎炎・骨髄炎 皮膚軟部組織感染症：手術部位感染症(SSI)、蜂窩織炎 △Rare cases 肺炎 腸炎（…MRSA腸炎？） 尿路感染症 MRSAが好きな場所～ベスト３～ １．血液 ２・異物 ３．軟部組織（筋骨格系）

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  市中感染型MRSA (CA-MRSA) vs 院内感染型MRSA (HA-MRSA) Clin Infect Dis 2010; 51(S2):S183–S197 院内感染型 市中感染型 防御力は低いが、攻撃力が高い 防御力は高いが、攻撃力が低い 薬剤感受性 毒素産生 CA-MRSA, community-acquired MRSA: HA-MRSA, hospital-acquired MRSA

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  日本におけるMRSA検出率 院内感染対策サーベイランス事業 (JANIS) JANISに参加している医療施設の全てからMRSAを検出！

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  岡大病院　微生物検査室　 岡山大学病院におけるMRSA率†の推移 †MRSA率：MRSA／黄色ブドウ球菌 AMR アクションプラン

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  MRSA感染症の特徴 ✅MRSAはしつこい ✅MRSAは全身に”メタ”していく・・・まるで癌のようなもの ✅MRSAに対する治療は “3D” 　十分期間・十分量の抗菌薬に加えて、(Dose) 　適切な感染巣の除去（Drainage, Debridement） 今日のテーマ 抗MRSA薬の選択

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  質問 MRSA治療でよく使う薬は何ですか？

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  抗MRSA薬の全体像 1st Line

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  抗MRSA薬 ポイント 基本的にグラム陽性菌にしか効かない（スペクトラムは限定的） VCM＞＞TEIC　：　TEICを選択する積極的な理由はない。 VCM vs LZD, DAPを勉強する アルベカシンは（ほぼ）不要

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  抗MRSA薬の全体像 1st Line

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  1st Line VCM オールマイティ―な抗菌薬だが、腎機能や血中濃度に注意する必要がある

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  TDM Therapeutic Drug Monitoring

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  Vancomycin susceptibility profiles for Staphylococcus aureus 耐性菌 CLSI document M7-A7. Vol. 26. Wayne, PA:　CLSI, 2006. 感受性菌

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  MIC Creeping 現象ご存知ですか？

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  Vancomycin ‘MIC creeping’ #1 J Clin Microbiol 2012 50:318-25. 2007 2010 感受性レンジ 耐性レンジ

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  Vancomycin ‘MIC creeping’ #2 J Antimicrob Chemother 2007; 60: 788-794. 2001 2003 2005 感受性レンジ 耐性レンジ

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  MRSAに対するバンコマイシンの感受性High MIC株とLow MIC株に対する臨床効果 AAC 2008 52:3315-20

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  結局、MIC creepingは起こっているのか？ YES NO Summary of Studies Examining Vancomycin Minimum Inhibitory Concentration “Creep” Clin Infect Dis 2013;56(12):1779–88

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  VCMのMIC上昇と予後 high-MIC isolates low-MIC isolates Log-rank test: p = 0.0232 BMC Infectious Diseases 2010, 10:159

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  感受性(≦2 μg/mL)でもMICが高いと臨床効果は低下する J Clin Microbiol 2004; 42: 2398-2402. Clin Infect Dis 2004; 38:1700-1705.

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  VancomycinのMICが高いと死亡リスクが上昇する Clin Infect Dis 2008; 46:193-200.

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  VCM MIC上昇⇒死亡率が増加 J Infect Dis. 2011; 204:340-7. 30日死亡率 MIC 0.5 刻み 30日死亡率 MIC 1.5前後

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  Is It Time to Replace VCM in the Treatment of MRSA?VCMはもうMRSA感染症に使えない？ Clin Infect Dis 2012;54:755–71. 30日死亡率の比較

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  MRSAのうち”MIC２”の株の分離率 0.5 % MIC ≦1 99.5%

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  患者の状態とMIC値によって対応を考える あくまでも一例です・・・

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  重症MRSA感染症に対するVCMの使用ガイドライン米国ヘルスシステム薬剤師学会・感染症学会・小児感染症学会 VCMの有効性を担保するためにはAUC/MIC=400-600が必要 MIC=1のMRSA株では, VCM 15-20mg/kgの2-3回/日投与が必要 MIC=2のMRSA株では, AUC/MIC=400-600の達成は不可能であり、治療薬としてVCMは推奨しない トラフ測定のみの管理は時代遅れ・・・ AUC値（トラフ＆投与後1-2時間値で推定可能）を算出する方がよい 血中濃度測定の頻度は、患者の血行動態によってその都度考慮する 初回loading doseは、重症患者では20-35mg/kg（実体重） Clin Infect Dis. 2020 Sep 12;71(6):1361-1364.

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  バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌 (VRSA) Sci Rep. 2020 Jul 29;10(1):12689. VRSA・・・日本ではまだ検出されたことはないはずです。

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  1st Line LZD 組織移行性は抜群だが、静菌的で血流感染症には不適切かも 質問 どんな場面で、LZD（リネゾリド）を 使用しますか？

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  リネゾリドの適応 MRSA感染症の治療ガイドラインより作成 臓器移行性は極めて高いが血流感染症には向いていない

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  MRSA肺炎　～LZD ≧ VCM～ Zephyr study Clin Infect Dis 2012; 54:621–9 リネゾリド群で有意に臨床的治療成功率(57.6% vs. 46.6%; P=0.042)

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  LZDはMRSA菌血症に使えなくもない！？ Clinical Infectious Diseases 2009; 49:395–401 【対象】5日以上バンコマイシンを投与していてもMRSA菌血症が持続する35例 【解析】後ろ向き観察 死亡率：53%（バンコマイシン継続） vs. 13% （リネゾリド）(p=0.03)

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  リネゾリドはバイオフィルム内での殺菌効果が乏しい AAC. 2007; 51:1656-60

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  リネゾリド耐性黄色ブドウ球菌 LRSA, Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus J Antimicrob Chemother 2013; 68: 4–11 North America (USA) Europe (Spain, UK, Germany, and Ireland) Asia (Korea and Japan) South America (Brazil, Colombia)

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  テディゾリド（TZD） リネゾリドと同じ、オキサゾリジノン系抗菌薬 注射＆経口薬（吸収率90%以上）：1日1回 200mg リネゾリド同じく、組織移行が良好で、腎機能調節が不要 リネゾリドに比べて、骨髄抑制が少なく、耐性菌出現率も低いとされている 20,914円（200mg 1錠） 27,851円（200mg 1瓶）

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  1st Line DAP 殺菌的で血流感染症に推奨されるが、使用中の耐性化には注意 質問 どんな場面で、DAP（ダプトマイシン）を使用しますか？

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  IDSAガイドライン2011 菌血症 ダプトマイシン A-Ⅰ バンコマイシン A-Ⅱ 感染性心内膜炎 ダプトマイシン A-Ⅰ バンコマイシン A-Ⅱ Clinical Infectious Diseases 2011;52(3):e18–e55

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  すでに・・・Daptomycin耐性株の報告 Clinical Infectious Diseases 2005; 40:1058–60

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  Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2008) 27:433–437 DAP投与後5-15日目でMIC上昇が確認された 4 mg/kgの少量投与群でMIC上昇が多かった 治療中にダプトマイシンのMIC上昇 DAP感受性株 DAP耐性株 DAP耐性株では細菌の壁肥厚が認められる DAP刺激

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  高用量ダプトマイシンの有効性 DAP 10 mg/kg/day

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  ダプトマイシンはバイオフィルム内での殺菌効果に優れる AAC 2007; 51:1656-60

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  サーファクタントの存在下でDAPのMICは上昇=不活化する Antimicrob Agents Chemother. 2011 Aug;55(8):3720-8.

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  DAP投与後に好酸球性肺炎と横紋筋障害を併発した稀有な一例 コントロール ダプトマイシン投与

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  Take Home Message VCM LZD DAP TEIC, ABK 血流感染症・感染性心内膜炎 ※呼吸器感染症には使えない 肺炎・深部膿瘍疾患 ※骨髄抑制に注意

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  薬価比較 (2020年4月以降) 薬価サーチで検索