レムデシビルの薬理 • レムデシビル（GS-5734） はヌクレオシドアナログ • 細胞内に取り込まれると 活性型のGS-441524に代謝 GS-5734 • RNA依存性RNAポリメラーゼ （nsp12）によって合成され るRNA鎖に、ATPの類似体と して取り込まれる • RNA鎖の伸長が中止される （詳細は未解明） GS-441524 Agostimi ML et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. Mbio, 2018.
レムデシビルの歴史 • 2015年10月 米国陸軍感染症医学研究所(USAMRIID)が アカゲザルのエボラウイルス感染における有用性を発表 Warren TK et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature, 2016. • その後in vitroで、マールブルグ、MERS、SARSなどの 各種RNAウイルスに対する有効性が次々と報告 Kichael KL et al. GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit Filo-, Pneumo-, and Paramyxoviruses. Sci Rep, 2017.
in vivoでの効果 • SARSウイルス感染マウスに投与 →ウイルス量が減量し、臨床症状が改善 Sheahan TP et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med, 2017. • MERSウイルス感染アカゲザルに投与 →発症前に投与することで予防効果あり 発症後の投与でも、臨床症状や重症度が改善 Wit E et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. PNAS, 2020.
COVID-19に対する使用成績 ①最初の臨床的知見（53例のコホート研究） 2020/4/10 NEJM Grein J et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med, 2020. ②最初の二重盲検RCTの報告 （236例） 2020/4/29 Lancet Wang Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet, 2020. ③大規模臨床研究の結果 （1063例） 2020/4/29 NIHプレスリリース https://www.niaid.nih.gov/news-events/ nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19
① NEJM（2020/4/10） • 未承認薬レムデシビルの重症COVID-19患者に 対する人道的使用に関するコホート研究 • 解析対象：53例 対象群なし （米国22、日本9，欧州21，カナダ1） Grein J et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med, 2020.
治療開始前の酸素投与の患者数(%) 酸 素 投 与治 の療 患後 者の 数 (%) • 68％（36/53例）で酸素需要の改善あり • 死亡率は13%（7/53例）と低い →臨床的有用性を示唆すると結論 ただし、少数・短期間で対象群なし Grein J et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med, 2020.
② Lancet （2020/4/29） • 武漢10病院のCOVID-19入院患者を対象とした 二重盲検ランダム化比較試験：236人が解析対象 • レムデシビル静注（初回200mg、その後100mg 24時間毎投与9日間）群とプラセボ群で比較 Wang Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet, 2020.
累 積 改 善 率 • 臨床的改善までの 期間に有意差なし • 死亡率にも有意差なし 14％ vs 13% Wang Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet, 2020.
累 積 改 善 率 • ただし発症から10日以内に治療開始した症例では レムデシビル群で臨床的改善が早かった ※ハザード比 1.52(95%CI: 0.95-2.43)と有意差はなし • 武漢市内での流行収束が予想より早かった →必要症例数が不足し、検出力が十分ではなかった Wang Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet, 2020.
