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循環器領域の新薬がよく分かっていなかった俺、Antaaのスライドで勉強したら最強でした！？
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概要
医学発展のスピードは目覚ましく、日々新しい薬剤が作られては古い薬剤が淘汰されていきます。忙しい日常臨床の合間を縫って非専門領域の薬剤のupdateを継続することは困難…。
循環器内科領域の新しい薬を効率よくぱぱっと学べたらいいな、このスライドはそんなスライドです。
◎目次
・本スライドの目的
・Take home message
・心不全Fantastic 4の章 慢性心不全の治療は？
・HFrEFはFantastic4+α
・HFｍrEF/HFpEFは未開の地？
・ARNI / エンレスト(バルサルタン + サクビトリル)
・MRA /ミネブロ(エサキセレノン)・ケレンディア(フィネレノン)
・SGLT2阻害薬 / ジャディアンス(エンパグリフロジン)
・SGLT2阻害薬 / フォシーガ(ダパグリフロジン)
・コララン(イバブラジン)
・ベリキューボ(ベルイシグアト)
・アミロイドーシスの病型
・トランスサイレチン型アミロイドーシス(ATTR)の機序
・日本版Red-flagを駆使しよう
・ビンダケル(タファミジスメグルミン)・ビンマック(タファミジス)
・オンパットロ(パチシラン)
・アムヴトラ(ブトリシラン)
・その他の最新の循環器薬
・レクビオ(インクリシラン)
・トレプロスト(トレプロスチニル)吸入液
・サムタス(トルバプタン)
・オンデキサ(アンデキサネット アルファ)
本スライドの対象者
医学生／研修医／専攻医／専門医
参考文献
2021年 JCS/JHFS ガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療(日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン)
急性･慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）(日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン)
2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン(日本循環器学会)
Takayuki I, et al. ESC Heart Fail . 2021 Aug;8(4):2647-2659.
Marume K, Takashio S, Nishi M, et al. Circ J. 2019;83(8):1698-1708
Yoshiki S, et al. Orphanet Journal of Rare Diseases volume 13, Article number: 6 (2018)
肺高血圧症治療ガイドライン（2017 年改訂版）(日本循環器学会)
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循環器領域の新薬の目的と概要
#1.
Dr.Genjoh@循環器内科 @DrGenjoh
#2.
本スライドの目的 医学発展のスピードは目覚ましく、 日々新しい薬剤が作られては古い薬剤が淘汰されていきます。 忙しい日常臨床の合間を縫って 非専門領域の薬剤のupdateを継続することは困難…。 循環器内科領域の新しい薬を効率よくぱぱっと学べたらいいな、 このスライドはそんなスライドです。 (最強にはなれませんので、難しい症例は循環器内科にご相談ください。) （本スライドには多数の薬剤が記載されていますが、COIはありません。）
#3.
Take home message ① 心不全Fantastic 4の章 〜EF大事、各薬剤の適応をよく見極めよう〜 ② トランスサイレチン型アミロイドーシス(ATTRアミロイドーシス)の章 〜疑わないと診断できない、日本版Red-flagを活用しよう〜 ③ その他の最新薬の章 〜高価な薬も多い、医療費上限限度額や難病申請も意識しよう 〜
心不全Fantastic 4の治療法とガイドライン
新薬ARNIとMRAの適応と注意点
SGLT2阻害薬の心不全に対する効果
アミロイドーシスの病型と機序
日本版Red-flagと新薬の適応
新しい循環器薬の紹介とその効果
心不全治療における新薬の役割
最新の循環器薬のまとめと今後の展望
#4.
① 心不全Fantastic 4の章 慢性心不全の治療は？ HFpEF (LVEF≧50%) HFｍｒEF (50>LVEF≧40%) うっ血に対し 利尿薬 個々の病態に 応じて判断 慢性心不全を治療する際にはまず心エコーを！ 併存症に 対する治療 HFｒEF (40%>LVEF) 基本薬 併用薬 ACE阻害薬/ARB +β遮断薬 + MRA ↓ ACE阻害薬/ARB →ARNIへの 切り替え うっ血に対し 利尿薬 + SGLT2阻害薬 洞調律かつ HR≧75bpmなら コララン(後述) 必要に応じて ジギタリス(下記) 血管拡張薬 上記から組み合わせ ジギタリス：強心作用+徐脈作用。HFrEF+頻脈性心房細動で使いたくなるが、 AF-CHF試験の追加解析で死亡率↑。長期間使用はClassIII(harm) LVEF(Left ventricular ejection fraction) =左室駆出率＝左心室の収縮する能力 が保たれているか否かによって治療が異なる！ HFrEF=ヘフレフ(LVFE<40%に低下した心臓) →予後を改善する薬物治療が確立されている HFmrEF=ヘフエムレフ(40<LVEF<50%に低下した心臓) HFpEF =ヘフペフ(LVFE≧50%を保った心臓) →予後を改善する薬物治療が確立されていない 対症療法が軸 2021年 JCS/JHFS ガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療(日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン)
#5.
① HFrEFはFantastic4+α HFrEFにはまずFantastic4! HFｒEF (40%>LVEF) ① 基本薬 併用薬 ACE阻害薬/ARB ② +β遮断薬 ③ + MRA ↓ ACE阻害薬/ARB ①’→ARNIへの 切り替え うっ血に対し 利尿薬 + ④ SGLT2阻害薬 洞調律かつ HR≧75bpmなら コララン(後述) 必要に応じて ジギタリス 血管拡張薬 ①ACE阻害薬(レニベース等)/ARB(アジルバ等) ①’→ARNI(エンレスト)へupgrade から一つ ②β遮断薬(アーチスト/メインテート等) から一つ ③MRA[又はMRB](スピロノラクトン/セララ) から一つ 上記から組み合わせ ④SGLT2阻害薬(ジャディアンス/フォシーガ) から一つ +利尿薬でもダメなら他薬剤を追加(コララン/ベリキューボ)等 ①②③④は導入の順番ではない。 病態に応じて選択。 2021年 JCS/JHFS ガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療(日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン)
#6.
① HFｍrEF/HFpEFは未開の地？ HFｍrEF/HFpEFの治療、利尿薬以外書いてないじゃん。 HFpEF (LVEF≧50%) HFｍｒEF (50>LVEF≧40%) うっ血に対し 利尿薬 個々の病態に 応じて判断 併存症に 対する治療 ガイドライン作成時点では予後改善効果のある薬が同定されていませんでした。 2017年心不全ガイドラインではHFrEFの主役、 ACE阻害薬/ARB、β遮断薬、MRAのいずれも class IIb / C。(有用性・有効性が確立されていない) →現在はSGLT2阻害薬に適応あり。 ARNIに光明あり。(後述) HFpEF / HFmrEF SGLT2阻害薬 (ARNI？) 急性･慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）(日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン) 2021年 JCS/JHFS ガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療(日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン)
#7.
① ARNI / エンレスト(バルサルタン + サクビトリル) 何の薬？ 歴史あるARBディオバン(バルサルタン)に、新薬サクビトリルを配合したもの。 ARBの作用に加えて、ネプリライシンという悪性の蛋白分解酵素の働きを阻害する。心臓と腎臓を守る。 適応は？ ①HFrEFに対する心不全薬。100mg～400mg/分2。 ②高血圧に対する降圧薬。200mg～400mg/分1。 禁忌は？ 血管浮腫性疾患、Child-Pugh Cの重症肝不全、妊婦。 分2と分1を間違えないように。 注意点は？ ①ARBが含まれているので、高K血症に注意。 ②ARBに加えてサクビトリルも降圧作用があるので、血圧の下がりすぎに注意。 ③新規導入の際に注意が必要である。 心不全で導入する場合、ACE阻害薬かARBを先に内服させておいて、そこからの切り替えが必須。 ACE阻害薬からの切り替えの場合、最後にACE阻害薬内服させてから36時間の間の休薬期間が必要。 高血圧で導入する場合、エンレストから開始してはならない。(ARBからの切り替えが無難。) ④BNPが高めになるのでNT-proBNPでフォローする必要がある。 (BNPは天然の心臓保護ホルモンであり、サクビトリルはBNPの分解を防ぐ。BNP上昇≠心不全増悪。)
#8.
① ARNI / エンレスト(バルサルタン + サクビトリル) 根拠は？ いずれも心不全StageCにおいて、 ・HFrEFで心血管死のHR 0.80、全死亡のHR 0.84、心不全入院のHR 0.79。(PARADIGM-HF試験) ・HFrEFでレニベースと比較しNTproBNP高値のHR 0.71。(PIONEER-HF試験) ・HFmr/pEF(40<EF<60%)でディオバンと比較しNTproBNP高値のHR 0.85。(PARAGLIDE-HF試験) ・HFmr/pEF(45%<EF)でディオバンと比較し心血管死のHR 0.95、心不全入院のHR 0.85。 複合イベントはP=0.06でわずかながら有意差を示せなかった。(PARAGON-HF試験) 総評 長年HFrEFの主役であったACE阻害薬/ARBの上位互換を期待されて颯爽と登場したスーパースター。 有意差を示せない試験もあるものの、HFmrEF/HFpEFでも効果が期待されている。 降圧作用が極めて強く、降圧薬としても一級品。 ただし心不全薬として使用した場合、逆に低血圧性有害事象のせいで減量せざるを得ない場合も。 一方、EF<35%のHFrEF患者で、ACE阻害薬/ARB vs エンレスト切り替えの国内試験(PARALLEL-HF試験) では、心血管死・心不全入院に差が無かったと報告された。日本人に対する効果について追加検討が待たれる。
#9.
① MRA /ミネブロ(エサキセレノン)・ケレンディア(フィネレノン) 何の薬？ ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬。レニン-アンギオテンシン-アルドステロン経路を阻害し、心腎を 保護する。MRAの分類は 第一世代アルダクトンA、第二世代セララ、第三世代ミネブロ / ケレンディア。 適応は？ ・ミネブロ：高血圧に対して2.5～5mg/分1。 ・ケレンディア：2型糖尿病を合併する腎不全に対して10～20mg/分1。 総評 あれ？心不全への適応は？…はい、ミネブロにもケレンディアにも無いんですな。現在日本で心不全適応が 認められているMRAは第一世代アルダクトンA(スピロノラクトン)、第二世代セララ(エプレレノン)のみ。 アルダクトンAとセララは副作用が強かったり、腎不全がある場合に使いにくかったりと色々弱点がある。 第三世代ミネブロ / ケレンディアに至ってようやく非ステロイド骨格となって、弱点をある程度克服した。 ミネブロ / ケレンディアにもアルダクトンA、セララ同様心保護作用が期待されるが、残念ながら実績がない。 日米欧の最新ガイドラインを見ても、ESC2023updateの2型糖尿病+慢性腎臓病合併症例に対する 心不全入院予防目的でのみケレンディアが適応となっているだけで、非常に限定的。 MOONRAKER心不全臨床試験ではケレンディアのHFrEF / HFmrEF / HFpEFにおける心血管死+ 心不全入院への有効性と安全性が検証される。良い結果が出るまではアルダクトンAとセララを使おう。 MRAを使う際は高K血症、低血圧に注意。 特にACE阻害薬/ARB/ARNIと併用する場合はハイリスク。
#10.
① SGLT2阻害薬 / ジャディアンス(エンパグリフロジン) 何の薬？ 腎の近位尿細管からのグルコース再吸収を減少させ、尿糖排泄を促進し血糖値を低下させる糖尿病薬。 心不全に対する効果が後から判明し、心不全薬にもなった。腎不全薬にもなった。 適応は？ ①HFrEFに対する心不全薬。10mg/分1。 ②HFｍｒ/pEFに対する心不全薬。10mg/分1。 根拠は？ ①EF<40%のHFrEFで心血管死+心不全入院のHR 0.75。(EMPEROR-Reduced試験) ②EF>40%のHFmr/pEF心血管死+心不全入院のHR 0.75。(EMPEROR-Preserved試験) 総評 心不全適応量は10mg/日。 25mg/日は糖尿病治療の用量。 あ…ありのまま 今 起こった事を話すぜ！な…何を言っているのか わからねーと思うが 糖尿病の薬だと思っていたら、HFｐEFに効く唯一の薬になっちまった… 頭がどうにかなりそうだった… 日本人集団のみを抽出したサブ解析でもHRの低下が認められている。 日本のガイドラインは未対応だが、ESC2023updateではHFmr/pEFへのSGLT2阻害薬が記載された。 利尿薬として使えるのに電解質に影響しないのは◎。心不全治療薬の中では低血圧起こしにくい点も◎。 相当な利尿作用があるため、高齢者の脱水には注意。 eGFR<20mL/min/1.73m²には使いにくい。 Initial dip(導入し始めに一時的にeGFRが下がる)を念頭に置くこと。 適応としてはまだ「糖尿病の薬」であるため本稿では取り上げていないが、GLP-1受容体作動薬も重要。 糖尿病患者の心血管死や心不全、心筋梗塞リスクを軽減する。(Claude. S. E et al. Int J Cardiol . 2020 Aug 15:313:48-54.)
#11.
① SGLT2阻害薬 / フォシーガ(ダパグリフロジン) 何の薬？ 腎の近位尿細管からのグルコース再吸収を減少させ、尿糖排泄を促進し血糖値を低下させる糖尿病薬。 心不全に対する効果が後から判明し、心不全薬にもなった。腎不全薬にもなった。 適応は？ ①HFrEFに対する心不全薬。10mg/分1。 ②HFｍｒ/pEFに対する心不全薬。10mg/分1。 根拠は？ ①EF<40%のHFrEFで心血管死+心不全入院のHR 0.74。(DAPA-HF試験) ②EF>40%のHFmr/pEF心血管死+心不全入院のHR 0.82。(DELIVER試験) 総評 心不全/腎不全適応量は10mg/日。 5～10mg/日は糖尿病治療の用量。 ジャディアンスに引き続き、HFｐEFに効く唯一の薬である。 日本人集団のみを抽出したサブ解析でもHRの低下が認められている。 日本のガイドラインは未対応だが、ESC2023updateではHFmr/pEFへのSGLT2阻害薬が記載された。 利点、使用する際の注意点はジャディアンスとほぼ同じ。 フォシーガはジャディアンスの適応に加えて１型糖尿病の適応も持っている。 SGLT2阻害薬の中で慢性心不全に適応があるのはジャディアンスとフォシーガだけであることに注意。
#12.
① コララン(イバブラジン) 何の薬？ 洞房結節の自発興奮に関わるHCNチャネルを阻害し、脈拍数を落とす。 心不全→代償性交感神経賦活→頻脈→心負荷増大→心不全増悪 の連鎖を断つ事で心臓を長持ちさせる。 適応は？ ①洞調律で、②β遮断薬が最大投与量投与されていても、③脈拍数≧75bpm の慢性心不全に 5～15mg/分2。(文献上は④EF<35%も条件) 根拠は？ ・EF<35%、HR>70bpmのHFrEFで心血管死+心不全入院のHR 0.82。海外。(SHFT試験) ・EF<35%、HR>75bpmのHFrEFで心血管死+心不全入院のHR 0.67。日本。(J-SHIFT試験) 総評 β遮断薬には心臓の陰性変力作用(心臓の収縮≒EFを下げる)があるが、コラランには陰性変力作用がない。 低EFや低血圧症例でも比較的使いやすく、予後改善効果も十分で、β遮断薬禁忌例にも使える。 長所はたくさんあるのだが、実臨床では心房細動があって導入できなかったり、β遮断薬だけで脈拍数が コントロール出来てしまう事も多く、適応を満たせないこともしばしば。ガイドライン上、fantaｓtic4の次に 考慮する併用薬に指定されていることもあり、実力の割には導入する機会は少ない印象。 導入するのならHR 50-60bpmまでしっかり下げた方が予後が良い。(SHFT試験) 光視症(うおっ まぶしっ)、霧視という珍しい副作用があり、眼科に依頼しても解決しないので覚えておこう。
#13.
① ベリキューボ(ベルイシグアト) 何の薬？ sGC（可溶性グアニル酸シクラーゼ）への刺激作用などにより、心筋や血管の機能調節に関わる体内物質 cGMP（環状グアノシン一リン酸）の産生を促すことで慢性心不全の病態進行を抑える薬。すごく難解。 適応は？ EFが低下していて、かつ標準的な慢性心不全治療を受けている患者に 心不全治療薬として2.5～10mg/分1。 根拠は？ EF<45%のHFr/mrEFかつ、最近心不全入院/外来で利尿薬の静注のいずれかを満たす者が対象。 心血管死+心不全入院のHR 0.90。(VICTORIA試験) 総評 β遮断薬+ACE阻害薬/ARB+MRAという心不全治療の王道に対して、全く別の機序から心不全の予後 改善を達成した新薬が誕生した意義は大きい。これ以上打つ手なし、の苦境に選択肢を提供してくれる。 既に標準的な慢性心不全治療を受けている患者にしか適応がなく、fantastic4と比べてどういった特徴を 持つ患者に投与すべきかという部分が明確でないためか、導入数は少なめ。 しかし、NTproBNPが低い段階でベリキューボを導入した方が予後が良い事が報告されている。 むしろNTproBNPが8000以上の患者にベリキューボを導入すると予後が悪くなる。 (VICTORIA試験) 標準治療でも心不全が改善しにくいようであれば、早めの導入を検討すべき。導入後の低血圧には注意。
#14.
② アミロイドーシスの病型 心臓の間質にアミロイド線維が沈着し、形態的かつ機能的な異常を きたす病態を心アミロイドーシスと言う。 障害臓器 前駆蛋白 基礎疾患 心臓 腎臓 肝臓 神経 免疫グロブリン 自由軽鎖 形質細胞異常 ××× ××× ×× × ATTRwt 野生型TTR 加齢 ××× × - × ATTRv 変異型TTR TTR遺伝子変異 ×× × - ××× AA SAA 炎症性疾患 -/× ××× × - AL 心アミロイドーシス 数あるアミロイドーシスの中でも心アミロイドーシスを特にきたしやすい 病型はALアミロイドーシスとATTRアミロイドーシスであり、 ATTRアミロイドーシスは ・非遺伝性のATTRwt ・遺伝性のATTRv にさらに分類される。 ATTRアミロイドーシスの生命予後は診断後約3年程度で不良である。 アミロイド沈着が進行する前に、早期から治療することが重要である。 近年、ATTRwtとATTRvに対する治療薬が次々と 発売されており、心アミロイドーシスについて理解しておく必要がある。 2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン(日本循環器学会)
#15.
② トランスサイレチン型アミロイドーシス(ATTR)の機序 遺伝子 肝臓 血液・髄液 全身・心臓 正常 安定した4量体TTR 4量体TTRのまま 血管や髄液を 巡って全身へ サイロキシンやレチノールなどを 必要な臓器に運搬 ATTR 不安定な4量体TTR 常染色体優性遺伝のTTR遺伝子異常が原因で TTRが不安定化するのがATTRvアミロイドーシス 4量体が分解して単量体TTRに 心筋にゴミ(アミロイド蛋白) 単量体TTRが異常凝集して が沈着し、機能低下し心不全に ゴミ(アミロイド蛋白)に 直接的な原因は解明されていないが、加齢に伴い TTRが不安定化するのがATTRwtアミロイドーシス
#16.
② 日本版Red-flagを駆使しよう 疑わなければ診断できない、診断できなければ治療できない。 診断のために日本版Red-flagを駆使しよう。 ATTRwt 日本版Red-flag ATTRv 日本版Red-flag 必須条件： 原因不明の左心室肥大(高血圧や弁膜症による 後負荷の増加では説明できないLVH) Red-flag症状 +選択条件、下記のうち一つでも該当する： 症状：心不全 心電図：QRS低電圧､ 偽梗塞パターン 年齢：60歳以上 血液検査：NT-proBNP､ hs-TnT､ hs-Tnl 画像：心エコー､ 心臓MRI 既往歴：手根管症候群､ 脊柱管狭窄症 Kumamoto Criteriaも有用： ATTRwt-CMの確定診断を検討 高感度心筋トロポニンT≧0.0308ng/mL 左室壁厚≧13.6mm Wide QRS（QRS≧120ms） Takayuki I, et al. ESC Heart Fail . 2021 Aug;8(4):2647-2659. Yellow signal 糖尿病を伴わない 亜急性～慢性進行 ニューロパチー 心症状 ・浮腫 ・失神を伴う伝導障害 整形外科症状 ・手根管症候群 その他 ・家族歴 ・免疫療法に対する抵抗性 全身症状 ・体重減少 自律神経失調と消化器症状 ・排尿障害、勃起不全 ・起立性低血圧 ・下痢、便秘 ・繰り返す悪心、嘔吐 +1つ以上の Red-flag sign Red-flag所見 Marume K, Takashio S, Nishi M, et al. Circ J. 2019;83(8):1698-1708 ポリニューロパチー ・上肢のしびれ ・四肢疼痛 心機能障害 ・心室壁の肥厚/心電図における低電位 ・BNP / NTproBNP上昇 ・99mTc-ピロリン酸心筋シンチグラフィ 心臓への異常集積 自律神経障害 ・起立性低血圧 ・MIBG心筋シンチグラフィの集積低下 ポリニューロパチー ・解離性感覚障害 Yoshiki S, et al. Orphanet Journal of Rare Diseases volume 13, Article number: 6 (2018) 超有用
#17.
② ビンダケル(タファミジスメグルミン)・ビンマック(タファミジス) 何の薬？ 4量体TTRの結合部位に結合することで安定性を高め、単量体TTR→アミロイド蛋白となることを防ぎ、 アミロイドーシスの進行を抑制する。 適応は？ ビンダケル：ATTRwt/v心アミロイドーシスの確定診断例に80mg/分1。 ビンマック： ATTRwt/v心アミロイドーシスの確定診断例に61mg/分1。 根拠は？ ATTR患者においてプラセボvsビンダケルで全死亡のHR 0.70、心血管関連入院の相対リスク0.68。 6分間歩行とカンザスシティ心筋症アンケート(自覚症状)にも有意差がついた。(ATTR-ACT試験) 総評 50歳未満のATTRvは肝移植を待つ(来ない)、それ以外のATTRwt/vは対症療法のみで事実上お手上げ、 な絶望的な状況を覆した画期的な薬剤。厳に注意すべきは「この薬は4量体を安定化させてアミロイドーシス の進行を食い止めるだけ」であること。既に沈着してしまったアミロイド蛋白は取り除きようがないので、 とにかく早期発見して早期治療を開始する必要がある。薬価はべらぼうに高い(110万円/月程度)ので必ず 難病医療費助成制度を申請すること。というか日本循環器学会認定のビンダケル導入施設・医師しか ビンダケルを開始出来ないのでやってくれるはず。なお、ビンダケル80mg内のタファミジス量は61mgで ビンマックと一緒。ビンダケルは20mgの大カプセルを4つ内服するので辛い。ビンマックは1つなので楽。 現時点ではATTRwt/vともに、「Definite」例、「Probable」例なら難病申請が可能。組織生検は必須。しっかり診断する必要がある。
#18.
② オンパットロ(パチシラン) 何の薬？ siRNA製剤。肝臓に作用し、継続的にTTRのmRNAを切断することにより、TTRを構成するたんぱく質の 合成を阻害する。TTRそのものの産生を抑えることで、アミロイドーシスの進行を抑制する。 適応は？ ATTRvポリニューロパチーの確定診断例に0.3mg/kg注/3週間毎を点滴静注。 (104kg以上は31.2mgで打ち止め) 根拠は？ ATTRv患者の心アミロイドーシス例においてプラセボvsオンパットロで全入院+死亡のHR 0.48、 心疾患関連の入院+死亡のHR 0.54。(APOLLO試験) 総評 添付文書上、心アミロイドーシス 単体への適応の記載はない。 成績は良いが、難儀な点はある。ビンダケルと異なり、ATTRwtに適応がなく、ATTRvのみ適応である。 日本では80歳以上の剖検の12%にwtのTTR沈着を認める一方で、国内のATTRvの推定患者数は830人 と少なく、ATTRwtとATTRvの有病率に差がある。心臓への効果は実証されているが、心アミロイドーシス の適応の記載はなく、ポリニューロパチーに対する投与とする必要がある。TTRが減少しレチノール運搬能が 低下するので、ビタミンA摂取の励行も必要。3週間に1回病院に通う必要があり、急性輸液反応予防のため 毎回前投薬を要する。薬価は100万円/10mg/瓶と高額。<66kgの患者なら、3週間に1回の注射で1回 当たり約200万円。難病医療費助成制度の申請は必須。アミロイド蛋白は除去出来ないので早期治療が必要。
#19.
② アムヴトラ(ブトリシラン) 何の薬？ siRNA製剤。肝臓に作用し、継続的にTTRのmRNAを切断することにより、TTRを構成するたんぱく質の 合成を阻害する。TTRそのものの産生を抑えることで、アミロイドーシスの進行を抑制する。 適応は？ ATTRvポリニューロパチーの確定診断例に25mg/3か月毎を皮下注。 根拠は？ ATTRv患者の心アミロイドーシス例においてプラセボvsアムヴトラで NTproBNPのベースラインからの変化率の群間比 0.49。(HELIOS-A試験) 総評 添付文書上、心アミロイドーシス 単体への適応の記載はない。 オンパットロ同様、心アミロイドーシスに対する適応はなく、ATTRvポリニューロパチーに対してのみ。 現状、心アミロイドーシスのガイドラインにも本薬の記載はない。NTproBNPや心エコーパラメーターの 改善傾向は報告されているが、心血管死+心不全入院の改善などの報告はなく、今後に期待される。 3か月に1回の投与で済む、皮下注になり点滴静注を受ける必要がない、急性輸液反応予防のための 前投薬を要さない、などオンパットロの弱点がかなり解消されている。相変わらずTTRの産生を抑制する のでビタミンAの補充は必要。お値段は781万円/本。3か月に1回投与と考えても260万円/月。 月当たりで計算すればオンパットロと大差は無いが、いずれにせよ適応を慎重に考慮する必要があるだろう。
#20.
③ その他の最新の循環器薬 ・レクビオ(インクリシラン) 2023年11月24日発売 ・トレプロスト(トレプロスチニル)吸入液 2023年5月16日発売 ・サムタス(トルバプタン)注 2022年5月30日発売 ・オンデキサ(アンデキサネット アルファ) 2022年5月22日発売
#21.
③ レクビオ(インクリシラン) 何の薬？ siRNA製剤。PCSK9mRNAを分解することでPCSK9の生成を抑制する。PCSK9によるLDL受容体の 破壊が抑制され、肝臓へのLDL-Cの取り込みを促進し、血中LDL-C値を低下させる。 適応は？ 家族性高コレステロール血症 / 高コレステロール血症で心血管 イベントの危険性が高くスタチンで効果不十分または副作用で スタチンを増量出来ない場合、300mg/6か月毎を皮下注。 根拠は？ 家族性高コレステロール血症 / 高コレステロール血症患者で LDL-Cをプラセボと比較し55.2%低下させた。主要心血管イ ベントのHR 0.74。(Orion-9/10/11試験) 総評 PCSK9阻害薬であるレパーサ(エボロクマブ)がLDL-Cを58%低下させ、主要心血管イベントHR 0.80と 良好な成績を示した実績がある（FOURIER-OLE試験）。レクビオもより上流からPCSK9を抑制し、主要 心血管イベントを有意に減少させた。スタチンを増量すると筋肉痛・肝障害・皮疹などでLDL-C目標に到達 出来ない事はしばしばあり、LDL-C<70の目標到達率が25.4%とする報告もある。魔法のようにLDL-Cを 下げてくれるレパーサだが、4万7千円/4週と高価。レクビオも44万3千円/6か月と高価。高額療養費制度を 利用すべし。レクビオは6か月毎投与でアドヒアランス向上に期待できるが、2回目の投与だけは3か月後。 めったに居ないが家族性高コレステロール血症で、ヘテロではなくホモ接合体の場合は難病申請が可能。自己負担を減らせる場合がある。
#22.
③ 何の薬？ 適応は？ 根拠は？ 総評 トレプロスト(トレプロスチニル)吸入液 プロスタグランジンI2(PGI2)誘導体。血管拡張作用と血小板凝集作用により肺動脈性肺高血圧症の 肺血管抵抗を低下させる。 肺動脈性肺高血圧症（WHO機能分類クラスII、IIIおよびIV）に 1回4回、1回3～9吸入（18～54μg）。 肺動脈性肺高血圧症患者で、肺血管抵抗指数(PVRI)を ベースラインから最良値で39.4%低下させた。 (トレプロスト吸入液国内第II/III相試験) 推奨 エビデンス NYHA/WHO分類 I NYHA/WHO分類 II NYHA/WHO分類 III NYHA/WHO分類 IV ERA po PDE5阻害薬 po エポプロステノールpo トレプロスチニル sc イロプロスト 吸入 セレキシパグ po エポプロステノール iv I A/B - ERA po PDE5阻害薬 po sGC刺激薬 po セレキシパグ po IIa C - - 初期併用療法 トレプロスチニル iv 初期併用療法 B - - ベラプロスト po - - ベラプロスト po ERA(アンブリセンタ ン以外) po PDE5阻害薬 po イロプロスト 吸入 トレプロスチニル sc/iv IIb C ベラプロスト po アンブリセンタン po sGC刺激薬 po セレキシパグ po ベラプロスト po イロプロスト 吸入 トレプロストは肺動脈性肺高血圧症の治療薬として、日本では2014年から注射剤の剤形で長く用い られてきた歴史がある。トレプロストの吸入薬は米国ではTyvasoという商品名で用いられてきたが、 日本国内では同系統のPGI2誘導体としてベンテイビス(イロプロスト)のみが吸入薬として販売されていた。 ベンテイビス吸入に用いるI-neb AADネブライザが供給不安定となったために、ベンテイビスは2024年 3月を以て販売終了となる。トレプロスト吸入薬が発売されたことで、PGI2誘導体の吸入薬が国内で 途絶えることなく使用可能となることに意義があるだろう。 肺高血圧症治療ガイドライン（2017 年改訂版）(日本循環器学会)
#23.
③ サムタス(トルバプタン) 何の薬？ V2受容体拮抗薬。ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留に対して用い、 体液貯留、心不全を改善する。 適応は？ 他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留に対し、16mg/日、1回1時間かけて点滴静注。 根拠は？ ・心不全患者に対してサムスカ15mg内服vsサムタス16mg静注としたところ、体重減少量において サムタスはサムスカに対して非劣勢であった。(OPTION-HF試験) ・経口内服が不可能な心不全患者に対してサムタス8または16mg静注としたところ、3.01kgの体重減少 が認められ、心不全の諸症状の改善が見られた。(TRITON-HF試験) 総評 ループ利尿薬やサイアザイド利尿薬等でうっ血の改善が得られない場合の切り札、サムスカ(トルバプタン)。 治療前血清Na≧135 あるいは 2日目までに利尿が得られた者(レスポンダー)では6か月生存率の上昇も 報告されており(SMILE試験)、発売から10年が経過した現在も、急性心不全における有力な選択肢である。 そんなサムスカが注射剤になりました！ 臨床試験は「効果はサムスカと一緒です。内服出来ない人でもトルバプタンを使えます。」と示している。 心不全が増悪すると内服できなくなる場合もあるが、その実数はそれほど多くないかもしれない。 サムスカと同じく高Na、K血症には注意が必要なので、早期の血清Na、Kチェックが必要。
#24.
③ オンデキサ(アンデキサネット アルファ) 何の薬？ 直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤。 第Xa因子阻害薬であるイグザレルト(リバーロキサバン)、エリキュース(アピキサバン)、 リクシアナ(エドキサバン)投与中の患者において、急性大出血時に抗凝固作用を中和し止血しやすくする。 適応は？ 第Xa因子阻害薬の種類、最終内服量、最終内服からの経過時間により、A法/B法を選択し点滴静注。(27p) 根拠は？ 第Xa因子阻害剤投与中に急性大出血を起こした患者で、オンデキサを投与した場合、抗第Xa因子活性が 著しく低下した。患者の82%において、オンデキサ投与後12時間で良好な止血が得られた。 (ANNEXA-4試験) 総評 ワーファリン(ワルファリン)にはケイツー(メナテトレノン)、ケイセントラ(プロトロンビン複合体製剤)。 プラザキサ(ダビガトラン)にはプリズバインド(イダルシズマブ)。それぞれに拮抗薬が存在していたものの、 最近頻用されるイグザレルト、エリキュース、リクシアナには長らく拮抗薬が存在していなかった。 待望の第Xa因子阻害薬に対する選択的拮抗薬が発売されたことで、これらの薬剤を安心して使えるように なった。しかしお値段は張り、33万8千円。冷蔵保存で消費期限は36か月。 使用実績があれば良いが、使用頻度が低い施設においては万一の保険として常備が難しいこともあるだろう。
#25.
Take home message ① 心不全Fantastic 4の章 〜EF大事、各薬剤の適応をよく見極めよう〜 ② トランスサイレチン型アミロイドーシス(ATTRアミロイドーシス)の章 〜疑わないと診断できない、日本版Red-flagを活用しよう〜 ③ その他の最新薬の章 〜高価な薬も多い、医療費上限限度額や難病申請も意識しよう 〜
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