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低カルシウム血症 〜CKD、薬剤以外は難問〜
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概要
このスライドでは、慢性腎疾患（CKD）に伴う低カルシウム血症のメカニズムや治療戦略について詳しく解説します。
医療現場での実際のケースや治療の際の注意点も考慮し、低Ca血症の診断や治療における重要なポイントを明示しました。患者の救命とQOLの向上に向けた知識を深めていただければ幸いです。
本スライドの対象者
医学生／研修医／専攻医／専門医
参考文献
N Engl J Med. 1998;338:653–661
Cureus. 2021 Nov 27;13(11):e19941. doi: 10.7759/cureus.19941.
Intern Med. 2008;47(6):515-20. doi: 10.2169/internalmedicine.47.0642.
Cureus. 2024 Feb 20;16(2):e54516. doi: 10.7759/cureus.54516.
J Assoc Physicians India. 2012 Sep;60:57-9.
令和5年労働白書、2022年11月内閣府調査
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テキスト全文
低カルシウム血症の概要と治療方針
#1.
低カルシウム血症 〜CKD、薬剤以外は難問〜 長澤@腎臓内科
#2.
今回のTips ⮚ 低Ca血症は大体は分布の問題 ⮚ CKD、薬剤性以外は難問（たまにクエン酸） ⮚ 治療は原疾患に応じて
カルシウム代謝とその影響因子
#3.
Caの代謝はビタミンD、PTHがメイン ⮚ すごくシンプルにすると ⮚ ビタミンD→Ca↑ ⮚ PTH→Ca↑、P↓ PTHに拮抗するカルシトニンはCa↓、P↑だが臨床上問題にならない ここに尿中の排泄の問題が絡んでくる ただし、尿中Ca排泄増加に伴う低Ca血症はみたことがない、尿中Ca排泄低下に伴う高Ca血症はある これがFamilial hypocalciuric hypercalcemia（FHH)、最近後天性がありそうでトピック（高Ca血症で解説するかも）
慢性腎疾患（CKD）におけるCaの変化
CKDに伴う低Ca血症の管理方法
薬剤性低Ca血症のメカニズムと注意点
非薬剤性低Ca血症の診断と治療
小児におけるくる病とビタミンDの関係
珍しい副甲状腺機能低下症の症例
引きこもりと低Ca血症の関連性
低Ca血症に関する最新の研究と考察
#4.
低Ca血症で、いきなりCa補充は× ⮚ ⮚ 骨が巨大なプール（99％）、1％が細胞内や血中 Ca＝10mg/dlとすると 4mg/dlがアルブミンと結合 1mg/dlが無機リン酸やクエン酸と結合 5mg/dlが生理活性のあるイオン化Ca テタニーでグルコン酸Ca 10mL（3.9mEq） i.vはするにせよ ⮚ Ca濃度が低いのは分布の問題が大半なのでこちらを精査 Caを補充しても・・・となる、むしろCaの補充は動脈硬化に悪影響だと思っている。心血管イベン ト、死亡率↑の論文もあるくらい。BMJ 2010; 341 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.c3691
#5.
最頻はCKD→活性化ビタミンD↓ ⮚ 無理に経路を憶える必要はないが、、、 皮膚での生成（7-デヒドロコレステロール） 食事からの摂取 ビタミンD₂（主にキノコ類） ビタミンD₃（脂の多い魚など） 太陽紫外線 UVB体内での変化 ビタミンD₂,₃ 典型的には CKD→1,25(OH)2Vit.D↓ 摂取不足→25(OH)Vit.D↓ だが低値でも臨床的には問題ならないことがしばしば ある 肝臓の25-水酸化酵素 25(OH)ビタミンD 腎臓の1α-水酸化酵素 これが活性あり→ 1,25(OH)₂ビタミンD 活性化ビタミンD→高Ca血症は多い 日本では活性化ビタミンD製剤しか販売されていない（はず） ←腎不全ではここが障害されて低Ca血症
#6.
GFR↓で起こる事（総論） ※ FGF23:Fibroblast growth factor 23 高K血症 アシドーシ ス 腎性貧血 低Ca血症 高P血症 PTH上昇 FGF23上昇 CKD G1 ー 10％ ー ー CKD G2 5％ 6％ ー 5％ 20％ 40％ CKD G3 20％ 16％ 10-20％ 5％ 10% 30-60％ 70％ CKD G4 30％ 39％ 40％ 10％ 20% 80％ 90％ CKD G5 40％ 56％ 50％ 15％ 50% 90％ 95％ N Engl J Med. 1999; 341: 709-17 N Engl J Med. 2004; 351: 543-51 Intern Med 2008;47:1315-23 Kidney International 2011;79:1370–1378 Kidney Blood Press Res 2020;45:863-872 PLoS One. 2020 Jul 20;15(7):e0236132 Kidney Int 2007;71:31–38 Kidney Int 2011;79:1370-1378 6
#7.
実は低Ca血症はそれほど多くない 高K血症 アシドーシ ス 腎性貧血 低Ca血症 高P血症 PTH上昇 FGF23上昇 CKD G1 ー 10％ ー ー CKD G2 5％ 6％ ー 5％ 20％ 40％ CKD G3 20％ 16％ 10-20％ 5％ 10% 30-60％ 70％ CKD G4 30％ 39％ 40％ 10％ 20% 80％ 90％ CKD G5 40％ 56％ 50％ 15％ 50% 90％ 95％ N Engl J Med. 1999; 341: 709-17 N Engl J Med. 2004; 351: 543-51 Intern Med 2008;47:1315-23 Kidney International 2011;79:1370–1378 Kidney Blood Press Res 2020;45:863-872 PLoS One. 2020 Jul 20;15(7):e0236132 Kidney Int 2007;71:31–38 Kidney Int 2011;79:1370-1378 7
#8.
CKDに伴う低Ca血症のマネージ 個人的にはビタミンD少量で良いと思う ✔ ビタミンD投与 → Ca↑↑、PTH↓ 使うならば、この2つの値をモニタリングしながら ✔ 私見:Ca負荷は好まない（シュウ酸Caによる尿路結石予防を除く） ➢ 血液透析導入期のCa値高めは予後が悪い（血液透析導入後もでも悪い） ➢ 骨粗鬆症についても効果は不確か ➢ その割に患者さんは「サプリ」なども含めてとっている場合が多い（ビタミンDと相互作用で高Ca血症を起こす） → 通常の食事が摂れている場合には、Caを無理に負荷しない方が良いと思う 余計なCa負荷は骨にいかず、血管の石灰化にいくイメージ ✔ Ca値は下限を目指すのが良い Ca = 8 mg/dL ちょっとが予後が良い印象 ✔ PTHは正常範囲を目指す → Intact PTH でも whole PTH でも好きな方で良い 8
#9.
薬剤性の低Ca血症 薬剤性？ ➢ PTH製剤（多い） ➢ RANKL製剤（多い） ➢ ビスホスホネート製剤（稀にある） ✔ だいたいは骨にCaを押し込むので、低Ca血症になる ✔ 臨床的にはビタミンDを併用することが多い ※RANKL:receptor activator of nuclear factor-kappa B（RANK）ligand 低Mg血症はない？ → こちらも白金製剤などの薬剤性が多い しかし、PPI単独の低Mg血症による低Ca血症は診たことがない カルシミメティクス → シナカルセト、エボカルセト、エテルカルセチド、ウパシカルセトなどは低Ca血症起こす （原発性副甲状腺機能亢進症などでも使われる） 9
#10.
クエン酸大量投与でCa低下はある ➢ クエン酸がキレートしてイオン化Ca↓ ➢ クエン酸は血液製剤に含まれる 大量輸血、血漿交換などでは注意（なので、血漿交換の折り返し地点でカルチコール1A投与などはしておく） ➢ 経口は？海外のMSDSみたら、急性毒性はあるが、、、 LD50=7000mg/kg(Rabbit)、5040mg/kg(mouse)、3000mg/kg(Rat) 非常な高用量。(MSDS:Material Safety Data Sheet)、人はさすがにない様子、経口では通常心配なし パラケルスス「全てのものは毒であり、毒でないものなど存在しない。その服用量こそが毒であるか、そうでないかを決めるのだ」
#11.
その他のCa↓ ➢ 急性膵炎→膵臓から遊離した脂肪がCaと結合する 以前は急性膵炎の予後因子に入っていた、最近済みませんキャッチアップできず、、、専門医の先生いかが でしょう？ ➢ 急性のアルカローシス→イオン化Ca↓ 過換気で手がしびれる、などが典型的 ➢ ガドリニウム造影剤 CKDで遷延するときのみ、Caの測定系に影響する。ただし、CKDでGd造影剤が余り使われないためにまず出遭 わない（最近のCKDでガドリニウム造影剤は安全だという意見が出てきており、今後出遭うかもしれない）
#12.
薬剤性ではない低Ca血症はかなり難しい ➢ PTHが分泌↓作用不足↓で起こりうる ➢ PTH分泌不足 外科手術（普通は気付く） 低Mg血症（それほど出遭わない） ヘモクロマトーシス、ウィルソン病→後頁 特発性 ➢ レセプターの異常は激レア これが偽性副甲状腺機能低下症と呼ばれる。 私まだ出会ったことありません。 偽性偽性副甲状腺機能低下症というのもある。（タイプミスではない） EllsworthーHoward法とかテリパラチドで判断していくらしいですが、私には分かりません。
#13.
おまけ：くる病関連 ➢ 基本は小児科領域だと思っています。 成長障害とか、O脚、X脚 皮膚での生成（7-デヒドロコレステロール） 食事からの摂取 ビタミンD₂（主にキノコ類） ビタミンD₃（脂の多い魚など） 太陽紫外線 UVB体内での変化 ビタミンD₂,₃ 肝臓の25-水酸化酵素 ←ここの異常がビタミンD依存症1B 25(OH)ビタミンD 腎臓の1α-水酸化酵素 これが活性あり→ 1,25(OH)₂ビタミンD ビタミンD受容体の異常が2型 ←ここの異常がビタミンD依存症1A 3型のビタミンDの不活化↑がある （ CYP3A4の機能獲得型変異） 日本人の論文！N Engl J Med. 1998;338:653–661
#14.
おまけ：肝不全→低Ca血症は？ ➢ 原理的にはあるが、出会ったことがない 肝臓専門医の先生いかがでしょう？ ➢ ➢ 25(OH)ビタミンDはng/mL 1,25(OH)₂ビタミンDはpg/mL と濃度が1000倍違う（ちょっと活性できればよいから、腎臓の1α-水酸化酵素が律速だと捉えている。 ➢ 肝不全→低Ca血症になる前に別の問題が多い、 と捉えている。
#15.
おまけ：珍しい副甲状腺機能低下症 ➢ 副甲状腺のヘモクロマトーシス Cureus. 2021 Nov 27;13(11):e19941. doi: 10.7759/cureus.19941. Intern Med. 2008;47(6):515-20. doi: 10.2169/internalmedicine.47.0642. ➢ Wilson病の副甲状腺機能低下症 Cureus. 2024 Feb 20;16(2):e54516. doi: 10.7759/cureus.54516. J Assoc Physicians India. 2012 Sep;60:57-9.
#16.
おまけ：引きこもり→Vit.D欠乏はある ➢ 引きこもり ”様々な要因の結果として社会的参加（就学、就労、家庭外での交遊など）を回避し、原則的には６ヵ月以上 にわたって概ね家庭にとどまり続けている状態”を指す現象概念（他者と交わらない形での外出をしていても よい） ➢ 推計146万（50人に1人） 令和5年労働白書、2022年11月内閣府調査
#17.
引きこもり関係の文献ラフにまとめてみた 年齢 性別 eGFR 1 55 F ml/min/ 1.73m2 109 2 43 M N/A 3 52 F N/A 番号 year Ca値 P値 mg/dl mg/dl 7.6 0.5 2.1 25.4 低値 N/A N/A N/A 8.2 2.9 N/A N/A N/A 低値 低Ca血症 低P血症 Mg値 FGF23 25(OH)V it.D 1.25(OH)2 VitD 引きこもり歴 pg/mL 年 5.2 N/A 30 心身医学(0385-0307)63巻1号 Page46-51 感度未満 N/A 21 日本内分泌学会雑誌(0029-0661)98巻2号 Page579 8 N/A 17? 日本内分泌学会雑誌(0029-0661)97巻4号 Page1040 低値 低値 16 日本内分泌学会雑誌(0029-0661)97巻1号 Page337 日本内分泌学会雑誌(0029-0661)97巻1号 Page337 日本内分泌学会雑誌(0029-0661)95巻Suppl.Update Page61-64(2019.06) 小児内科(0385-6305)50巻8号 Page1312-1316(2018.08) mg/dl pg/mL ng/mL 4 53 M N/A 5 70 M N/A 8.2 2 N/A N/A ＜4 N/A 17 6 23 M 91 4.4 5.5 1.7 N/A ＜4 29 3 7 13 M N/A 6 4 1.9 N/A ＜4 26.2 1 8 0.9 M 9.3 3.6 6 13.4 － コメント 母乳+離乳食の偏り ➢ 食べ物にもよると思うが、年単位で起こりうる ➢ 引きこもり単独ではあまりビタミンD欠乏までならないのかもしれない ➢ 医中誌で「引きこもり」「ビタミンD欠乏」引っかかったものから本文が確認できたもの ➢ 海外でも”Hikikomori”って使われるらしい→次頁 文献 小児保健研究(0037-4113)65巻1号 Page49-54(2006.01)
#18.
“Hikikomori”→低Ca血症のレポート ➢ Suzuki K, Miyamoto K, Ozawa S, Kawakami R, Nakamura M, Inoue G, Kato A, Tarumi Y, Yagi M, Dohi K. Repeated hypocalcemia in a patient with "Hikikomori" following veganism. Heliyon. 2022 Jun 7;8(6):e09563. doi: 10.1016/j.heliyon.2022.e09563. Erratum in: Heliyon. 2022 Jul 19;8(8):e10020. doi: 10.1016/j.heliyon.2022.e10020. PMID: 35711977; PMCID: PMC9192804. ➢ “Hkikomori”で検索すると意外と出てきます。社会系の物が多いです。 スイス、イタリア、中国、、、ただしVitamin Dと一緒に検索すると大した物は出てこない（海外の引き こもりはSocial Withdrawと書かれている事が多い印象、外には出ているのかも？）
#19.
外出ができずに、、低Ca血症というレポート ➢ Moore D, Wahl R, Levy P. Hypovitaminosis D presenting as diffuse myalgia in a 22-year-old woman: a case report. J Emerg Med. 2014 Jun;46(6):e155-8. doi: 10.1016/j.jemermed.2014.02.005. Epub 2014 Apr 13. PMID: 24725820. ➢ Koster JB, Kühbauch BA. Vitamine D-deficiëntie en psychiatrische patiënten [Vitamin D deficiency and psychiatric patients]. Tijdschr Psychiatr. 2011;53(8):561-5. Dutch. PMID: 21845559.（オランダ語だったので、ググって読みました） ➢ Agorastos A, Weinas A, Agorastos AD, Wiedemann K. Psychosis-induced vitamin D deficiency with secondary hyperparathyroidism and osteoporotic fractures. Gen Hosp Psychiatry. 2011 Nov-Dec;33(6):641.e3-5. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2011.05.015. Epub 2011 Jul 16. PMID: 21762996.
#20.
雑談：ノートルダムのせむし男→くる病？ ➢ 私は、このカジモド＝せむし男はくる病だと思っているのですが、、、 捨て子で本文中杖は20歳くらい（なので骨軟化症ではないだろう）、せむし、X脚、歯並びなどからも、難聴は関係な いと思う、騒音性難聴？（鐘の音が80dBくらい？、1日3回？）しゃべれないのは環境の問題では？ ➢ せむし、って今は言えないのですよね。 背虫、傴僂、英語ならHunchback ➢ グーニーズのスロースはカジモドがモデルでは？と思っている 怪力、風貌などから。。。 ➢ 色々なバージョンがあります オペラ、映画、ディズニー、舞台 ➢ 大聖堂火事になったのですよね、ノートルダム大聖堂の火災の映画→
#21.
カルシウム補正は古い？ ➢ 最近では余り意味ないかも？ ➢ Choosing Wiselyでは推奨されていない模様 Kenny CM, Murphy CE, Boyce DS, Ashley DM, Jahanmir J. Things We Do for No Reason : Calculating a "Corrected Calcium" Level. J Hosp Med. 2021 Aug;16(8):499-501. doi: 10.12788/jhm.3619. PMID: 34197298; PMCID: PMC8340960. ➢ よく考えたら、アルブミン補正は隠れ高Ca血症探すためだから、 個々で書く必要はなかった、、、
#22.
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