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難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際
日本鋼管病院
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概要
難治性喘息に対して5種類の生物学的製剤があり、好酸球数・FeNO値・通年性抗原感作の有無で治療法を選択する必要があります。難治性喘息と各製剤の基本、そしての喘息診療チームでの介入についてまとめました。
◎目次
・Take home message
・喘息とは
・喘息の病態
・喘息の診断
・治療
・難治性喘息とは
・難治例対応のためのフローチャート
・難治性喘息に対する生物学的製剤
・重症/難治性喘息 治療アルゴリズム
・血中好酸球数と喘息増悪発現リスク
・気道炎症の機序
・オマリズマブ
・メポリズマブ
・ベンラリズマブ
・デュピルマブ
・テゼペルマブ
・難治性喘息に対する生物学的製剤
・喘息に生物学的製剤を活用するために
本スライドの対象者
医学生／研修医／専攻医／専門医
参考文献
喘息予防・管理ガイドライン2018
病気がみえる vol.4 呼吸器 第1版: p5, 124, 2007
Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1360
難治性喘息 診断と治療の手引き 2019
喘息予防・管理ガイドライン2021
アレルギー総合診療のための分子標的治療の手引き
喘息診療実践ガイドライン2022
難治性喘息診断と治療の手引き2023
J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:741
Chest 2011;139:28
N Engl J Med 2014;371:1198
Lancet 2016;388:2128
N Engl J Med 2021;384:1800
N Engl J Med 2018;378:2486
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テキスト全文
難治性喘息診療の概要と定義
#1.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 Antaa 呼吸器勉強会 難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際 日本鋼管病院 呼吸器内科 田中 希宇人（キュート先生） X（旧Twitter）：@cutetanaka
#2.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 Take Home Message ①難治性喘息に対して 5種類の生物学的製剤がある（2023年9月時点） ②好酸球数・FeNO値・通年性抗原感作の有無で 治療法を選択 ③導入前に喘息診療チームで介入する
#3.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 喘息とは 気道の慢性炎症を本態とし、 変動性を持った気道狭窄（喘鳴、呼吸困難）や 咳などの臨床症状で特徴付けられる疾患 具体的な診断基準がなく どこか ボンヤリした病気 喘息予防・管理ガイドライン2018
喘息の病態と診断方法
難治性喘息の治療アルゴリズム
気道炎症の機序と影響
オマリズマブとメポリズマブの作用機序
ベンラリズマブの効果と投与方法
デュピルマブの作用と臨床効果
テゼペルマブの作用機序と効果
生物学的製剤の活用法と注意点
Take Home Messageのまとめ
#4.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 喘息の病態 正常な気道 気管支喘息患者の気道 平滑筋肥大 気道上皮細胞の 破壊・剥離 気管支 拡張 気道粘液の 分泌亢進 平滑筋（筋層） Ep: 気道上皮 ASM: 気管支平滑筋 SBM: 上皮下基底膜 MG: 粘液腺 粘膜下腺 過形成 抗炎症 上皮下線維増生 気流閉塞（気流制限）/気道過敏性の亢進 病気がみえる vol.4 呼吸器 第1版: p5, 124, 2007 Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1360
#5.
喘息の診断 １ ２ ３ ４ ５ ６ 問診（臨床経過）や 診察（身体所見・理学所見）が重要！ 発作性の呼吸困難・喘鳴・胸苦しさ・反復する咳 可逆性の気流制限 →可逆性検査・ピークフローの日内変動 気道過敏性の亢進 →過敏性検査 気道炎症の存在 →喀痰細胞分画（好酸球チェック）・呼気NO アトピー素因の存在 →血液検査（特異的IgE） 他の疾患の除外
#6.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 治療 喘息予防・管理ガイドライン2021 治療ステップ1 治療ステップ2 治療ステップ3 治療ステップ4 ICS（低用量） ICS（低～中用量） ICS（中～高用量） ICS（高用量） 上記が使用できない場合、 上記で不十分な場合に以下の 上記に下記のいずれか1剤、 以下のいずれかを用いる いずれか1剤を併用 あるいは複数を併用 長 期 管 理 薬 基本 治療 LTRA テオフィリン徐放製剤 LABA（配合剤使用可） LAMA LTRA テオフィリン徐放製剤 LABA（配合剤使用可） LAMA（配合剤使用可） LTRA テオフィリン徐放製剤 抗IL-4Rα抗体 症状が稀なら必要なし 追加 治療 発作治療 上記に下記の複数を併用 LABA（配合剤使用可） LAMA LTRA テオフィリン徐放製剤 抗IgE抗体 抗IL-5抗体 抗IL-5Rα抗体 抗IL-4Rα抗体 経口ステロイド薬 気管支熱形成術 アレルゲン免疫療法（LTRA以外の抗アレルギー薬） SABA SABA SABA SABA
#7.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 難治性喘息とは 症状のコントロールに… -高用量吸入ステロイド（ICS） -気管支拡張薬（β刺激薬・抗コリン薬・テオフィリン製剤） -経口ステロイド（OCS） -各生物学的製剤 を要する喘息。またこの治療でもコントロール不良な喘息。 難治性喘息 診断と治療の手引き 2019 一部改編
#8.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 難治例対応のためのフローチャート 難治性喘息 生物学的製剤は、 併存症に対する適応を含む各 薬剤の特徴、患者の社会経済 的背景などから総合的に判断 して選択する。 2型炎症 非2型炎症 生物学的製剤 抗IgE抗体 抗IL-5抗体 抗IL-5Rα抗体 マクロライド系抗菌薬 抗IL-4Rα抗体 生物学的製剤の選択は 現場判断に任されている 気管支熱形成術 喘息予防・管理ガイドライン2021 マクロライド：喘息に対して本邦未承認
#9.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 難治性喘息に対する生物学的製剤 抗IgE抗体 抗IL-5抗体 抗IL-5 受容体α抗体 抗IL-4 受容体α抗体 抗TSLP抗体 一般名 （商品名） オマリズマブ （ゾレア®） メポリズマブ （ヌーカラ®） ベンラリズマブ （ファセンラ®） デュピルマブ （デュピクセント®） テゼペルマブ （テゼスパイア®） 投与対象 アトピー型 IgE 30-1500 Eos ≧150-300 Eos ≧150-300 Eos >150 FeNO >25ppb 重症喘息 バイオ マーカー - 血中Eos 血中Eos 血中Eos・FeNO 血中Eos・FeNO 併存症 適応 特発性慢性蕁麻疹 季節性アレルギー性鼻炎 好酸球性 多発血管炎性肉芽腫症 - アトピー性皮膚炎 慢性副鼻腔炎 結節性痒疹 - 投与方法 体重・総IgE値 →投与量・間隔 成人100mg 4w 小児 40mg 30mg 4w 3回 →以降8w 自己注射 〇 〇 初回 600mg →以降300mg 2w 210mg 4w 〇 アレルギー総合診療のための分子標的治療の手引き 一部改編
#10.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 重症/難治性喘息 治療アルゴリズム 好酸球≧150 FeNO≧25 通年性吸入抗原 感作の有無 喘息診療実践ガイドライン2022 難治性喘息診断と治療の手引き2023
#11.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 血中好酸球数と喘息増悪発現リスク 血中好酸球数と翌年の喘息増悪率比 翌年の 喘息増悪率比［95％信頼区間］ 血中好酸球数カットオフ値(cells/μL) 〔患者の割合〕 ≧150 〔62.5％〕 ≧200 〔48.7％〕 ≧300 〔30.1％〕 ≧400 〔18.3％〕 vs vs vs vs ＜150 1.01［0.85, 1.20］ 〔37.5％〕 ＜200 1.07［0.91, 1.27］ 〔51.3％〕 ＜300 1.16［0.97, 1.39］ 〔69.9％〕 ＜400 1.31［1.07, 1.60］ 〔81.7％〕 (n=2,392) 0.50 0.75 より低リスク 1.00 1.25 1.50 より高リスク 1.75 2.00 好酸球数が上がると 翌年の喘息増悪率↑ J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:741
#12.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 気道炎症の機序 気道内腔 吸入性感作 アレルゲン ムチン 産生 気管支 上皮細胞 上皮 傷害 eotaxin RANTES GM-CSF IL-33 IL-25 TSLP IL-8 Th2 IL-4 IL-13 好酸球 MBP IL-17 LTC4 PGD2 B細胞 IL-5 IL-13 ILC3 VCAM-1 血管 IL-8 LTB4 TNF-α IL-13 ILC2 IL-5 IL-4 IL-3 LTC4 IL-13 GM-CSF TGF-β マクロファージ Th17 DC IgE マスト細胞 ウイルス、真菌、各種の汚染・刺激物質など 好中球 MMPs エラスターゼ 活性酸素種 ICAM-1 気管支平滑筋 DC：dendritic cell, 樹状細胞 TSLP：thymic stromal lymphopoietin, 胸腺間質性リンパ球新生因子 IL：interleukin RANTES：regulated on activation, normal T cell expressed and secreted GM-CSF：granulocyte macrophage colony-stimulating factor, 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 LT：leukotriene PG：prostaglandin TGF：transforming growth factor, 形質転換増殖因子 MBP：major basic protein ILC：innate lymphoid cell, 自然リンパ球 TNF：tumor necrosis factor, 腫瘍壊死因子 ICAM：intercellular adhesion molecule, 細胞間接着分子 VCAM：vascular cell adhesion molecule, 血管細胞接着分子 MMP：matrix metalloproteinase 喘息予防・管理ガイドライン2021
#13.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 オマリズマブ 【作用機序】 血中遊離IgEのCε3に結合 高親和性IgE受容体とIgEの結合を阻害 I型アレルギー反応を抑制、IgE陽性細胞の減少 【投与方法】 6歳以上の小児・成人：75-600mg/回 2又は4週毎 皮下注 難治性喘息 診断と治療の手引き 2023 一部改編
#14.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 オマリズマブ 増悪抑制効果 8つのオマリズマブ vs プラセボを比較した臨床試験の メタアナリシス 喘息増悪 43%低下 Chest 2011;139:28
#15.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 メポリズマブ 【作用機序】 IL-5に特異的に結合 IL-5による好酸球の増殖抑制 末梢血・喀痰・気道粘膜内の好酸球数を減らす 【投与方法】 6-12歳：40mg/回 4週毎 皮下注 12歳以上：100mg/回 4週毎 皮下注 難治性喘息 診断と治療の手引き 2023 一部改編
#16.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 メポリズマブ 増悪抑制効果 高用量ICSや他のぜんそく治療 でも2回以上の増悪歴のある 好酸球性重症喘息 32週間での喘息増悪 発現頻度を低下 N Engl J Med 2014;371:1198
#17.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 ベンラリズマブ 【作用機序】 IL-5受容体α鎖に結合 高い抗体依存性細胞傷害活性を有する 好酸球のアポトーシス誘導、末梢血・骨髄・気道中の好酸球減少 【投与方法】 成人：30mg/回 初回・4週・8週後 皮下注 以降8週間隔 難治性喘息 診断と治療の手引き 2023 一部改編
#18.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 ベンラリズマブ 増悪抑制効果 中等量ICSや他のぜんそく治療 でも2回以上の増悪歴のある 好酸球性重症喘息 末梢血好酸球≧300/μL群で 56週間での喘息増悪 発現頻度を低下・症状スコア改善 Lancet 2016;388:2128
#19.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 デュピルマブ 【作用機序】 IL-4受容体α鎖に結合 IL-4、IL-13両方のシグナル伝達を阻害 IgE産生細胞への分化誘導を阻害、気道炎症やリモデリングも抑制 【投与方法】 12歳以上：初回600mg/回 以降300mg/回 2週毎 皮下注 難治性喘息 診断と治療の手引き 2023 一部改編
#20.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 デュピルマブ 増悪抑制効果 中等量～高用量ICSや他治療 でも1回以上の増悪のある喘息 52週間での喘息増悪 発現頻度を低下 N Engl J Med 2018;378:2486
#21.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 テゼペルマブ 【作用機序】 TSLPの中和抗体として作用を阻害 TSLPはグループ2自然リンパ球（ILC2）や好酸球の分化誘導に関係 喘息気道の広いサイトカインネットワークの上流から抑制的に作用 【投与方法】 12歳以上：210mg/回 4週毎 皮下注 難治性喘息 診断と治療の手引き 2023 一部改編
#22.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 テゼペルマブ 増悪抑制効果 中等量ICSや他のぜんそく治療 でも増悪歴のある喘息 好酸球数・FeNO値に関 わらず年間増悪率を有意 に改善 N Engl J Med 2021;384:1800
#23.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 難治性喘息に対する生物学的製剤 抗IgE抗体 抗IL-5抗体 抗IL-5 受容体α抗体 抗IL-4 受容体α抗体 抗TSLP抗体 一般名 （商品名） オマリズマブ （ゾレア®） メポリズマブ （ヌーカラ®） ベンラリズマブ （ファセンラ®） デュピルマブ （デュピクセント®） テゼペルマブ （テゼスパイア®） 血中好酸球数 と効果 ○ ◎ ◎ ◎ ◎ 好酸球低値例 に対する効果 △ × × × ○ FeNOと効果 ○ ○ - ○ ○ - ○ ○ - ◎ ○ - ◎ ○ ○ OCS減量効果 気道過敏性改善
#24.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 喘息に生物学的製剤を活用するために ▶定期的に採血（Eos・IgE含む）・肺機能・呼気NOチェック ▶過去のEos値を振り返る ▶ICS/LABA/LAMAが入る症例は… 一度はどの生物学的製剤が適応になるか考える。相談する。 ▶症状が残る喘息症例は治療の強化と共に… 生物学的製剤の説明書きを渡して読んできて頂く ▶医師だけでなく… 看護スタッフや薬剤師・医事課やMSWにも介入して頂く
#25.
Antaa 呼吸器勉強会 『難治性喘息診療 早わかり 生物学的製剤の実際』 Take Home Message ①難治性喘息に対して 5種類の生物学的製剤がある（2023年9月時点） ②好酸球数・FeNO値・通年性抗原感作の有無で 治療法を選択 ③導入前に喘息診療チームで介入する
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