#4.
肺真菌症を疑うタイミング ざっくばらんに言ってしまえば「普通じゃあない」肺炎, 肺結節影・腫瘤影のとき ●血液疾患,悪性腫瘍,コントロール不良の糖尿病, ステロイド,免疫抑制剤使用中など免疫不全あり ●COPD,陳旧性肺結核などで肺の構造破壊あり ●一般抗菌薬で改善しない肺炎
#5.
肺真菌症を疑うタイミング ●免疫不全(血液疾患,悪性腫瘍,糖尿病,ステロイド,免疫抑制剤)あり ●肺の構造破壊(COPD,陳旧性肺結核など)あり ●一般抗菌薬で改善しない肺炎 + 陽性で 「びっくり」する パターン (施設差はあると思いますが) ●新規の肺結節影・腫瘤影の初診時のスクリーニングのために 血液検査:β-Dグルカン,アスペルギルス抗原・抗体,クリプトコッカス抗原, (カンジダ抗原)で確認・スクリーニング
#6.
「画像一発」系の肺真菌症を捉える① 単純性肺アスペルギローマ(Simple Pulmonary Aspergilloma:SPA) “空洞内の結節・腫瘤(菌球 fungus ball)” 1)https://xn--o1qq22cjlllou16giuj.jp/archives/7046
#7.
単純性肺アスペルギローマ(Simple Pulmonary Aspergilloma:SPA) 肺アスペルギルス症 侵襲性肺アスペルギルス症 アレルギー性気管支肺アスペルギルス症 慢性肺アスペルギルス症 アスペルギルス結節 単純性肺アスペルギローマ 慢性進行性 慢性空洞性 肺アスペルギルス症 肺アスペルギルス症 慢性繊維性 肺アスペルギルス症 単純性肺アスペルギローマ(SPA)は慢性肺アスペルギルス症の一病型である
#8.
単純性肺アスペルギローマ(Simple Pulmonary Aspergilloma:SPA) 慢性肺アスペルギルス症の診断チェックリスト2)(単純性肺アスペルギローマも,概ねこれらを満たす) 診断のきっかけ ①肺の基礎疾患の有無 ②微生物・血清学的検査 陳旧性肺結核,慢性閉塞性肺疾患(COPD),空洞性病変, 肺嚢胞,肺非結核性抗酸菌症,間質性肺炎,胸部外科手術後 アスペルギルス属の検出・同定 アスペルギルス沈降抗体陽性 上記②項目を満たす場合,慢性肺アスペルギルス症の「疑い」とする 診断と活動性の評価 ①1か月以上続く症状 ②胸部X線で陰影の増悪 ③炎症反応の悪化 咳嗽,喀痰, 血痰,喀血,発熱, 体重減少,呼吸困難 空洞影拡大,空洞壁の肥厚, CRP,白血球, 空洞周囲浸潤影の拡大, 赤沈の上昇・亢進 菌球様陰影の出現, 胸膜肥厚の進行, 空洞内の鏡面形成 ④抗真菌薬以外の治療への反応不良 一般抗菌薬に対する反応不良, 抗抗酸菌薬に対する反応不良 「診断のきっかけ」②項目+臨床症状+画像所見を満たせば慢性肺アスペルギルス症と診断 「診断と活動性の評価」の④つの大項目を満たす or 胸部X線所見の急速な悪化→活動性あり 2)真菌症フォーラム. 「慢性肺アスペルギルス症の診断・治療チェックリスト」: 現在は閲覧不可
#9.
単純性肺アスペルギローマ(Simple Pulmonary Aspergilloma:SPA) 診断 「慢性肺アスペルギルス症の診断チェックリスト」とは矛盾するが,無症状例も少なくなく, 無症状例でも“空洞内の結節・腫瘤(菌球 fungus ball)”であればSPAを鑑別に挙げる。 診断の第一歩はβ-D グルカン,アスペルギルス抗原,アスペルギルスIgG抗体による 血清学的評価であるが,アスペルギルス抗原,β-Dグルカンの感度は25%3)であり注意。 2024年8月1日からアスペルギルスIgG抗体検査が保険適用となったことが最近のトピック。 慢性肺アスペルギルス症の診断において感度・特異度90%であり,有効活用すべきである。 可能であれば気管支鏡検査を行って,気管支洗浄液,経気管支肺生検の検体などから アスペルギルス属の検出・同定を試みることが診断の王道ではあるが, SPAは大量喀血のリスクがあるため,気管支鏡の適応は症例ごとに慎重に検討する。 3)Kohno S, et al. J Infect 2010; 61: 410-418
#10.
単純性肺アスペルギローマ(Simple Pulmonary Aspergilloma:SPA) 治療 大量喀血を来すリスクがあるため,全例で治療を行う 基本的には外科手術 手術不能例では抗真菌薬の点滴または内服を行う。下記2剤が2025年2月時点での標準選択肢 ①ボリコナゾール(ブイフェンド®) 視覚障害,肝障害に注意。トラフ値測定が必須。内服の場合は服用タイミングに注意(食間に内服)。 点滴:初日は体重当たり6 mg/回×2回/日点滴→翌日から体重当たり4 mg/回×2回/日点滴 内服:200 mg/回を1日2回 ②イサブコナゾール(クレセンバ®) 新薬。治療効果はボリコナゾールに非劣勢で,合併症は軽いとされる。トラフ値測定は不要。 食事と関係なく内服可能。ボリコナゾール使用困難症例・不耐例において選択する。 点滴:200 mg/回を8時間ごとに6回点滴→6回目投与の12~24時以降は200 mg/回×1回/日点滴 内服:200 mg/回を8時間ごとに6回内服→6回目投与の12~24時以降は200 mg/回を1日1回内服 3)Kohno S, et al. J Infect 2010; 61: 410-418
#11.
「画像一発」系の肺真菌症を捉える② アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(Allergic BronchoPulmonary Aspergillosis:ABPA) “高吸収粘液栓(High-Attenuation Mucus:HAM)” 4)岡田浩平,他.健康診断受診を契機に診断されたアレルギー性気管支肺アスペルギルス症の1例.呼吸臨床 https://kokyurinsho.com/Infection/e00167/
#12.
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(Allergic BronchoPulmonary Aspergillosis:ABPA) 肺アスペルギルス症 侵襲性肺アスペルギルス症 アレルギー性気管支肺アスペルギルス症 慢性肺アスペルギルス症 アスペルギルス結節 単純性肺アスペルギローマ 慢性進行性 慢性空洞性 肺アスペルギルス症 肺アスペルギルス症 慢性繊維性 肺アスペルギルス症 ABPAはアスペルギルス属に対する過敏反応を示すアレルギー疾患である
#13.
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(Allergic BronchoPulmonary Aspergillosis:ABPA) 複数の診断基準が存在するが,本邦では日本アレルギー学会・日本呼吸器学会の診断基準5)を用いる ①喘息の既往あるいは喘息様症状あり ②末梢血好酸球数(ピーク値)≧500 /μL ③血清総IgE値(ピーク値)≧417 IU/mL ④糸状菌に対する即時型皮膚反応 あるいは 特異的IgE陽性 ⑤糸状菌に対する沈降抗体 あるいは 特異的IgG陽性 ⑥喀痰・気管支洗浄液で糸状菌培養陽性 ⑦粘液栓内の糸状菌染色陽性 ⑧CTで中枢性気管支拡張 ⑨粘液栓喀出の既往 あるいは CT・気管支鏡で中枢気管支内粘液栓あり アスペルギルス以外には Penicillium,Scedosporium, Candida albicans, Stemphulium lanuginosum, スエヒロタケなどが原因となる ⑩CTで粘液栓の濃度上昇(High-Attenuation Mucus:HAM) 6項目以上を満たす場合に,ABPMと診断する。 ・項目④,⑤,⑥は同じ属の糸状菌について陽性の場合のみ合算できる。 ・項目⑦の粘液栓検体が得られず5項目を満たしている場合には,気管支鏡検査などで粘液栓を採取するように 試みる。困難な場合は「アレルギー性気管支肺真菌症(ABPM)疑い」と判定する。 5)日本アレルギー学会/日本呼吸器学会監,「アレルギー性気管支肺真菌症」研究班編. アレルギー性気管支肺真菌症の診療の手引き,医学書院,2019.
#14.
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(Allergic BronchoPulmonary Aspergillosis:ABPA) アレルギー疾患であり,治療の基本は全身性ステロイド(プレドニゾロン)内服5) ・プレドニゾロン(PSL) 体重当たり0.5 mg/日内服で治療を開始すると比較的速やかに効果が発現し, 治療開始後6週間以内に自覚症状の改善と血清総IgE値の低下がほぼ全例で見られる。 その後はPSLを漸減していき,通常は3~5か月,重症例では6~12か月での治療終了を目指す。 ・4か月を目安としたアゾール系抗真菌薬(特にイトナコナゾール(イトリゾール®))の併用は, PSLの漸減・中止により再燃する症例において自覚症状・他覚所見の改善や増悪頻度の減少効果があるとされる。 治療レジメンの一例(体重60 kgの症例) ①PSL 30 mg/日(体重当たりPSL 0.5 mg/日)×2週間+イトラコナゾール200 mg 2錠分2/日内服で開始 ②自覚症状・他覚所見の改善が得られたらPSL 30 mg/日・隔日内服へ変更し,8週間継続 ③明らかな悪化がなければ2~4週ごとにPSL 5~10 mgペースで漸減し,終了を目指す 例)PSL 20 mg/日・隔日内服×4週間→PSL 15 mg/日・隔日内服×4週間→ PSL 10 mg/日・隔日内服×4週間→PSL 15 mg/日・隔日内服×4週間→PSL内服終了 5)日本アレルギー学会/日本呼吸器学会監,「アレルギー性気管支肺真菌症」研究班編. アレルギー性気管支肺真菌症の診療の手引き,医学書院,2019.
#15.
「画像一発」系の肺真菌症を捉える③ ニューモシスチス肺炎(PneumoCystis Pneumonia:PCP) “両肺中枢側・上肺優位のモザイク状すりガラス影” 6)https://xn--o1qq22cjlllou16giuj.jp/archives/7025
#16.
ニューモシスチス肺炎(PneumoCystis Pneumonia:PCP) 特徴 ・ 診断 ・「免疫不全症例における両肺中枢側・上肺優位のモザイク状すりガラス影」ではニューモシスチス肺炎(PCP)を疑う。 そのような症例では他の日和見感染症も合併することがあるため,血液検査でβ-Dグルカン,アスペルギルス抗原, クリプトコッカス抗原,カンジダ抗原,サイトメガロウイルスpp65抗原(C7-HRP)を確認する。 ・「ニューモシスチス肺炎(PCP)を見たらHIV感染症を疑え」と言われているが,日本におけるPCPの基礎疾患は ①血液悪性腫瘍(31%)②糖尿病(30%)③膠原病(26%)④固形癌(18%)7)が主であり,更に昨今ではステロイド, 生物学的製剤などの免疫調整薬による合併症としてのPCP(non-HIV PCP;重症)が増えている。 ・診断にあたっては気管支肺胞洗浄液の染色によるPneumocystis jiroveciiの検出,気管支肺胞洗浄液でのPCR検査, 喀痰でのPCR検査(保険適応外)を行う。ただしPneumocystis jiroveciiは環境常在菌であり,喀痰でのPCR検査が 陽性となってもイコール確定診断とはならない(コンタミネーションの可能性がある)。 non-HIV PCP8) HIV-PCP8) 発症 急速進行性(1週前後) 緩徐進行性(2~8週) 画像 両肺すりガラス影 両肺すりガラス影 予後 不良 比較的良好 菌の検出 検出困難 検出容易 CD4リンパ球数低下 必発ではない 必発 7)Shoji K, et al. J Infect Chemother 2020; 26: 1260-1264 8)Limper AH, et al. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 1204-1209
#17.
ニューモシスチス肺炎(PneumoCystis Pneumonia:PCP) 治療 治療の基本は抗菌薬である。下記2剤が2025年2月時点での標準選択肢9) ①スルファメトキサゾール・トリメトプリム(ST)合剤(バクタ®,バクトラミン注®) ST合剤=スルファメトキサゾール400 mg・トリメトプリム80 mgの合剤 腎機能により調整が必要 バクトラミン注®は1アンプル当たり溶媒125 mLを要するため輸液過剰に注意 内服:3~4錠/回を1日3回内服×21日間(トリメトプリム換算で体重当たり15 mg/日) 点滴:3~4アンプル/回を1日3回点滴×21日間(トリメトプリム換算で体重当たり15 mg/日) ②アトバコン(サムチレール®内用懸濁液15%) 腎機能障害,副作用などでST合剤の使用困難症例で選択する。薬価が高いので注意 750 mg(1包)/回を1日2回内服×21日間 低酸素血症(PaO2<70 Torr,A-aDO2≧35 mmHg)を伴う際はステロイドも併用する9) 例)プレドニゾロン(PSL)内服を用いる場合は PSL 40 mg/回×2回/日内服×15日間→PSL 40 mg/回×1回/日内服×5日間→ PSL 20 mg/回×1回/日内服×11日間→PSL内服終了 9)倉原優.ポケット呼吸器診療 2024,シーニュ,2024.
#18.
肺「だけじゃあない」真菌症に注意① 肺クリプトコッカス症 ・原因となる菌種はCryptococcus neoformansが大半 ・「免疫不全患者の肺の孤立性結節影」が特徴とされるが 免疫不全がないことや腫瘤影11)を呈することもあり, 「画像一発」での診断は困難 ・感染源として鳥(主にハト)の糞の関与が示唆されており、 ハトとの接触がないか,周囲の生活環境に神社などが ないか問診におけるポイントである ・診断のゴールドスタンダードは喀痰や気管支鏡検体から クリプトコッカス属を同定することではあるが, 血清クリプトコッカス抗原検査も感度・特異度が良好で 臨床診断することも可能である 10)https://xn--o1qq22cjlllou16giuj.jp/archives/7496 11)森谷友博,他.日農医誌 2019; 67: 591-595
#19.
肺クリプトコッカス症・クリプトコッカス脳髄膜炎 クリプトコッカス症で問題なのは中枢神経系への播種・脳髄膜炎の発症である。 症状は亜急性に進行し,頭痛・意識障害・発熱・悪心・嘔吐がみられる。HIV患者では発症から 受診するまでの中央値が2週間,非HIV患者では6~12週間と長い12) Cryptococcus neoformansによる脳髄膜炎は免疫不全患者での発症が主であるとされているが, 基礎疾患のない肺クリプトコッカス症患者でも発症することがあり,注意が必要である。 クリプトコッカス脳髄膜炎の診断のためには腰椎穿刺が必要である。髄液からCryptococcus属が 分離同定されれば確定診断,クリプトコッカス抗原検査が陽性であれば臨床診断となる。 どういった肺クリプトコッカス症患者に対して腰椎穿刺を行うかは意見が分かれるところで, ①肺クリプトコッカス症と診断された全例で腰椎穿刺を行う13) ②中枢神経症状や無症候性の抗原血症(抗原512倍以上)があれば腰椎穿刺14)などがある。 なお小生の施設では,血清クリプトコッカス抗原検査陽性が判明した時点で腰椎穿刺を行っている 12)Williamson PR, et al. Nat Rev Neurol 2017; l3: 13-24. 13)深在性真菌症の診断・治療ガイドライン 2014,協和企画,2014. 14)倉原優.ポケット呼吸器診療 2024,シーニュ,2024.
#20.
肺クリプトコッカス症 治療 肺クリプトコッカス症単独の場合の治療(基礎疾患なし:6か月,重症または基礎疾患あり:12か月)14) ①フルコナゾール(ジフルカン®),ホスフルコナゾール(プロジフ®) 内服:400 mg/回を1日1回 点滴:400 mg/回を1日1回 ②ボリコナゾール(ブイフェンド®) 内服:200 mg/回を1日2回 点滴:初日は体重当たり6 mg/回×2回/日点滴→翌日から体重当たり4 mg/回×2回/日点滴 ③アムホテリシンB(アムビゾーム®) 点滴:体重当たり3~4 mg/回を1日1回点滴 ④イサブコナゾール(クレセンバ®) 点滴:200 mg/回を8時間ごとに6回点滴→6回目投与の12~24時以降は200 mg/回×1回/日点滴 内服:200 mg/回を8時間ごとに6回内服→6回目投与の12~24時以降は200 mg/回を1日1回内服 ⑤イトナコナゾール 内服:100~200 mg/回を1日2回 14)倉原優.ポケット呼吸器診療 2024,シーニュ,2024.
#21.
肺クリプトコッカス症・クリプトコッカス脳髄膜炎 治療 クリプトコッカス脳髄膜炎合併例の治療14) 導入治療:2~6週間 アムホテリシンB(アムビゾーム®) 体重当たり3~4 mg/回を1日1回点滴+ フルシトシン(アンコチル®) 体重当たり100 mg/日を分4内服 地固め治療:8週間以上 フルコナゾール(ジフルカン®) 400 mg/回を1日1回内服 維持治療:6~12か月以上 フルコナゾール(ジフルカン®) 200 mg/回を1日1回内服 14)倉原優.ポケット呼吸器診療 2024,シーニュ,2024.
#22.
肺「だけじゃあない」真菌症に注意② 肺カンジダ症 そもそもCandida属が経気道的に呼吸器感染症を起こすことは非常に稀と考えられている。 なので喀痰や気道分泌物からCandida属が分離されても,抗真菌薬による治療を行うべきではない。 一方でCandida属は血行性に肺感染を起こすことがある=胸部CT検査で病変はランダム分布を示す。 …病変は小葉中心にも小葉間隔壁にも胸膜にも存在する(詳細な画像所見は参考文献を確認してください15)) 肺カンジダ症は肺病理組織からCandida属を分離培養されることでの確定診断となるが,実際に気管支鏡検査や 外科的肺生検が行える症例は少なく,①広域抗菌薬で改善なし②血清β-Dグルカン高値③血液からCandida属が 分離される,などから臨床的に診断されることが多い. 従って免疫不全の要素がある,中心静脈栄養が行われている,などの背景を有する症例で,抗菌薬不応の経過が ある場合には血行播種性肺カンジダ症も念頭に置いて血液培養再検,血清β-Dグルカン値の確認をすべきである 15)掛屋弘.日内会誌 2018; 107: 416-422.
#23.
カンジダ血症・カンジダ眼内炎 カンジダ血症の合併症には前述の肺カンジダ症の他にカンジダ眼内炎,肝脾膿瘍がある。このうち カンジダ眼内炎は進行した際にQuality of lifeを大きく損なうため重大な合併症の1つである。 加えてカンジダ血症の治療で用いるキャンディン系抗真菌薬(ミカファンギン(ファンガード®), カスポファンギン(カンサイダス®))は眼内への移行性が不良であり16),カンジダ眼内炎の有無を 検索することはカンジダ血症の診療において必須と言える。 カンジダ眼内炎の79.6%はカンジダ血症の診断から7日以内に認められた一方で,残りは8日以降に 再検した眼底検査で診断されたとの報告があり,カンジダ血症の症例では,眼内炎を検索するため 週1回・診断2週後まで眼底検査が必須と考えられる17) 16)Mochizuki K, et al. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 4027-30. 17)深在性真菌症の診断・治療ガイドライン 2014,協和企画,2014.
#24.
カンジダ血症 治療 感染源・侵入門戸となり得る人工物・カテーテル類は可能であれば全て抜去する18) カンジダ血症の菌種不明時の第一選択薬 ①ホスフルコナゾール(プロジフ®) 点滴:800 mg/回×1回/日点滴を2日間→3日目からは400 mg/回×1回/日点滴 カンジダ血症の菌種不明時の第一選択薬(重症例) ②ミカファンギン(ファンガード®) 点滴:100~150 mg/回×1回/日点滴 ③カスポファンギン(カンサイダス®) 点滴:70 mg/回×1回/日点滴→翌日から50 mg/回×1回/日点滴 ④アムホテリシンB(アムビゾーム®) 点滴:体重当たり2.5~5 mg/回を1日1回点滴 菌種同定時の詳細なレジメンはマニュアルや2次資料,成書に譲りますが,概ねC.albicans,C.parapsilosisはFLCZ, C.tropicalis,C.glabrata,C.kruseiはMCFGを選択します。C.tropicalisはFLCZ,MCFGのいずれも選択可能です 18)深在性真菌症の診断・治療ガイドライン 2014,協和企画,2014.
#25.
カンジダ眼内炎18) 治療 キャンディン系抗真菌薬のミカファンギン(ファンガード®),カスポファンギン(カンサイダス®)は 眼内への移行性が不良であり選択しない カンジダ眼内炎の菌種不明時の第一選択薬 ①ホスフルコナゾール(プロジフ®) 点滴:800 mg/回×1回/日点滴を2日間→3日目からは400 mg/回×1回/日点滴 カンジダ眼内炎の菌種不明時の第二選択薬 ②ボリコナゾール(ブイフェンド®) 点滴:初日は体重当たり6 mg/回×2回/日点滴→翌日から体重当たり4 mg/回×2回/日点滴 ③アムホテリシンB(アムビゾーム®) 点滴:体重当たり2.5~5 mg/回を1日1回点滴 菌種同定時の詳細なレジメンはマニュアルや2次資料,成書に譲ります 18)深在性真菌症の診断・治療ガイドライン 2014,協和企画,2014.
#26.
Take Home Message ①経過・既往歴・併存症が普通じゃあない肺炎なら 肺真菌症を考えて血液検査を! ②空洞結節影なら単純性肺アスペルギローマ(SPA) HAMならアレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA) モザイク状すりガラス影ならニューモシスチス肺炎(PCP)! ③肺クリプトコッカス症ではクリプトコッカス脳髄膜炎, カンジダ血症ではカンジダ眼内炎のチェックを!