このスライドは会員限定コンテンツです。
今すぐアカウント登録（無料）して、続きを読みましょう！
1/55
関連するスライド
高齢者の降圧目標
G-MoreJournal Club
42967
61
Drゆみの Weekly Journal Scan vol.26
医療法人社団ゆみの
1444
0
クリスマスにはトナカイ咬傷が増えるのでは？
住吉翔元
15554
19
線維筋痛症
Shun
28989
113
リウマチ・膠原病内科抄読会: BLISS-BELIEVE (SLEにおけるRTX, BEL逐次療法の有効性評価)
名古屋市立大学
4,986
20
概要
全身性エリテマトーデスにおけるべリムマブ, リツキシマブの逐次療法の有効性を評価したBLISS-BELIEVE試験を抄読会で扱った際の論文になります.
本スライドの対象者
参考文献
Aranow C, Allaart CF, Amoura Z, Bruce IN, Cagnoli PC, Chatham WW,et al. Efficacy and safety of sequential therapy with subcutaneous belimumab and one cycle of rituximab in patients with systemic lupus erythematosus: the phase 3, randomised, placebo-controlled BLISS-BELIEVE study. Ann Rheum Dis. 2024 Oct 21;83(11):1502-1512. PMID: 39159997.
Carter LM, Isenberg DA, Ehrenstein MR. Elevated serum BAFF levels are associated with rising anti-double-stranded DNA antibody levels and disease flare following B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2013 Oct;65(10):2672-9.PMID: 23839909.
Ramwadhdoebe TH, van Baarsen LGM, Boumans MJH, Bruijnen STG, Safy M, Berger FH, et al. Effect of rituximab treatment on T and B cell subsets in lymph node biopsies of patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2019 Jun 1;58(6):1075-1085. PMID: 30649469.
Kraaij T, Arends EJ, van Dam LS, Kamerling SWA, van Daele PLA, Bredewold OW, et al. Long-term effects of combined B-cell immunomodulation with rituximab and belimumab in severe, refractory systemic lupus erythematosus: 2-year results. Nephrol Dial Transplant. 2021 Jul 23;36(8):1474-1483. PMID: 32591783.
Shipa M, Embleton-Thirsk A, Parvaz M, Santos LR, Muller P, Chowdhury K, et al. Effectiveness of Belimumab After Rituximab in Systemic Lupus Erythematosus : A Randomized Controlled Trial. Ann Intern Med. 2021 Dec;174(12):1647-1657. PMID: 34698499.
Atisha-Fregoso Y, Malkiel S, Harris KM, Byron M, Ding L, Kanaparthi S, et al. Phase II Randomized Trial of Rituximab Plus Cyclophosphamide Followed by Belimumab for the Treatment of Lupus Nephritis. Arthritis Rheumatol. 2021 Jan;73(1):121-131. PMID: 32755035.
Teng YKO, Bruce IN, Diamond B, Furie RA, van Vollenhoven RF, Gordon D, et al. Phase III, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, 104-week study of subcutaneous belimumab administered in combination with rituximab in adults with systemic lupus erythematosus (SLE): BLISS-BELIEVE study protocol. BMJ Open. 2019 Mar 20;9(3):e025687. PMID: 30898822.
Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011 Feb 26;377(9767):721-31. PMID: 21296403.
Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzová D, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011 Dec;63(12):3918-30. PMID: 22127708.
Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng YKO, Contreras G, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1117-1128. PMID: 32937045.
Zhang F, Bae SC, Bass D, Chu M, Egginton S, Gordon D et al. A pivotal phase III, randomised, placebo-controlled study of belimumab in patients with systemic lupus erythematosus located in China, Japan and South Korea. Ann Rheum Dis. 2018 Mar;77(3):355-363. PMID: 29295825.
Sheikh SZ, Scheinberg MA, Wei JC, Tegzova D, Stohl W, de Toledo RA, et al. Mortality and adverse events of special interest with intravenous belimumab for adults with active, autoantibody-positive systemic lupus erythematosus (BASE): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 4 trial. Lancet Rheumatol. 2021 Feb;3(2):e122-e130. PMID: 38279368.
Morand E, Pike M, Merrill JT, van Vollenhoven R, Werth VP, Hobar C, et al. Deucravacitinib, a Tyrosine Kinase 2 Inhibitor, in Systemic Lupus Erythematosus: A Phase II, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheumatol. 2023 Feb;75(2):242-252. PMID: 36369798.
Saxena A, Ginzler EM, Gibson K, Satirapoj B, Santillán AEZ, Levchenko O, et al. Safety and Efficacy of Long-Term Voclosporin Treatment for Lupus Nephritis in the Phase 3 AURORA 2 Clinical Trial. Arthritis Rheumatol. 2024 Jan;76(1):59-67. PMID: 37466424.
Müller F, Taubmann J, Bucci L, Wilhelm A, Bergmann C, Völkl S, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):687-700. PMID: 38381673.
Kubo S, Nakayamada S, Yoshikawa M, et al. Peripheral Immunophenotyping Identifies Three Subgroups Based on T Cell Heterogeneity in Lupus Patients. Arthritis Rheumatol. 2017 Oct;69(10):2029-2037. PMID: 28605137
Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, Koch GG, Fleischmann R, Rivas JL et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):316-326. PMID: 35081280.
van Schaik M, Arends EJ, Soonawala D, van Ommen E, de Leeuw K, Limper M, et al. Efficacy of belimumab combined with rituximab in severe systemic lupus erythematosus: study protocol for the phase 3, multicenter, randomized, open-label Synbiose 2 trial. Trials. 2022 Nov 12;23(1):939. PMID: 36371234.
投稿された先生へ質問や勉強になったポイントをコメントしてみましょう！
0 件のコメント
Shunさんの他の投稿スライド
ループス腎炎患者における寛解達成後の免疫抑制療法の中止について
Shun
19,679
27
抄読会:全身性エリテマトーデス患者における再発と損傷の長期的な関連
Shun
1,168
3
リウマチ・膠原病内科抄読会: AURORA2 VCS併用マルチターゲットセラピーのループス腎炎における長期安全性について
Shun
21,928
98
このスライドと同じ診療科のスライド
テキスト全文
BLISS-BELIEVE研究の概要と目的
BLISS-BELIEVE study (Ph3 DB-RCT) テーマ: SLE/治療・生物学的製剤 目的: 新規治療のエビデンスの学習 科内論文抄読会:2025/02/20 名古屋市立大学病院 リウマチ・膠原病内科 臨床研究医 磯谷 俊太郎
本日の論文1) Ann Rheum Dis Impact Factor: 27.4 (2025/02)
プログラム §1 Introduction §2 Methods § §3 Results §4 Discussion
RTX・BEL逐次療法の機序的背景
RTX・BEL逐次療法のパイロットスタディ結果
BLISS-BELIEVE試験デザインと適格基準
BLISS-BELIEVEの主要評価項目と副次評価項目
DORIS基準と探索的バイオマーカーの評価
BLISS研究の主要な臨床的証拠
患者フローダイアグラムと特性の分析
主要EPの達成状況と副次EPの詳細
探索EPの結果とB細胞の推移
メモリーB細胞とSLEの関連性
安全性EPの結果と評価
研究結果のまとめと今後の展望
研究の限界と次回予告
プログラム §1 Introduction §2 Methods § §3 Results §4 Discussion
RTX・BEL逐次療法の根拠: 機序的な背景(1) • B細胞枯渇治療では枯渇後にBLySの上昇を認め, 自己反応性B細胞の成熟を促す2). • 逆にBLySの上昇が制御できた場合は自己反応性の弱いB細胞が成熟し, 臨床 反応効果の増強につながる可能性がある B細胞枯渇療法 (BDCT)後, 再燃患者はBAFFとDNA抗体価が上昇している. • B細胞のCD19標的CART療法による枯渇は治療抵抗性のSLEの活動性を改善させ る可能性がある (Müller F et al. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):687-700. 2024/07/18 抄読会)
RTX・BEL逐次療法の根拠: 機序的な背景(2) • RTXは末梢B細胞を急速に枯渇させるが, 組織常在性B細胞への影響は少ない3). • ※RA, Sjogren症候群での報告 • BELはリンパ球の移動を妨害し, B細胞が血液から組織へ移行するのを阻止す る, もしくはB細胞が組織レベルで保持されるのを阻止することによって循 環B細胞を増加させる. • このためRTX投与前にBELを投与するとより大規模なB細胞減少が起こる可 能性がある (BEAT-LUPUS考察). BLyS上昇 BLyS阻害 BEAT-LUPUS (実際) 組織 血液 正常B細胞分布 末梢B細胞の枯渇 組織B細胞の残存 治療前 RTX投与後 自己反応性B細胞 の活性化抑制 BEL投与後 演者作成
RTX・BEL逐次療法: Pilot Study Synbiose4) P: 重症(SELENA-SLEDAI12点以上)SLE n=15 (12例がLN) I : 寛解導入:RTX+BEL C: なし (Single Arm) O: LLDAS達成 Ph2-Open-label, 単施設. 10/15(67%)でLLDAS達成 BEAT-LUPUS5) GCの減量は緩徐 P: 標準治療抵抗性SLE n=52 I : RTX+BEL C: RTX+PBO O:52週時点での抗dsDNA抗体 Ph2-DB-RCT 多施設. PBOと比較して抗dsDNA抗体価の低下を認めた. CALIBRATE6) P: 再発性/難治性ループス腎炎 n=43 I : RTX+CY+BEL C: RTX+CY O:48週時点でのGrade3以上の感染症発生率 腎反応率 Ph2-DB-RCT 多施設. 腎反応性に差はなかった.
RTX・BEL逐次療法: Pilot Study Synbiose4) P: 重症(SELENA-SLEDAI12点以上)SLE n=15 (12例がLN) I : 寛解導入:RTX+BEL C: なし (Single Arm) O: LLDAS達成 Ph2-Open-label, 単施設. 10/15(67%)でLLDAS達成 BEL/RTX逐次療法はBEL/RTX単独療法よりもB細胞の減少が大きく, P: 標準治療抵抗性SLE 5) n=52 ISTやGCの使用量を減らしつつ, その結果, BEAT-LUPUS I : RTX+BEL C: RTX+PBO 疾患活動性をより良好に制御できる可能性がある. O:52週時点での抗dsDNA抗体 Ph2-DB-RCT 多施設. PBOと比較して抗dsDNA抗体価の低下を認めた. CALIBRATE6) P: 再発性/難治性ループス腎炎 n=43 I : RTX+CY+BEL C: RTX+CY O:48週時点でのGrade3以上の感染症発生率 腎反応率 Ph2-DB-RCT 多施設. 腎反応性に差はなかった.
プログラム §1 Introduction §2 Methods § §3 Results §4 Discussion
BLISS-BELIEVE: 試験デザイン概略7) • 試験概要: • 試験名称: BLISS-BELIEVE (NCT 03312907) 正式名称: A Phase 3, Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 104-Week Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Belimumab Administered in Combination With Rituximab to Adult Subjects With Systemic Lupus Erythematosus (SLE) • スポンサー/情報提供元: グラクソ・スミソクライン (GSK) • デザイン: • 第3相 多施設共同 無作為化 二重盲検 プラセボ対照試験 • 試験期間: 104週, 実施施設: 71施設 (グローバル) • 2018/03～2021/07 • 主要目的: 治療効果 • 割付: ランダム化 • 介入モデル: 並行割付 • 盲検化: トリプル(参加者, 研究者, 結果評価者) • PICO • P: 活動性SLE患者 (18歳以上かつSLEDAI-2K 6点以上) • I : BEL sc q1w+RTX Div (4, 6週目) • C: BEL+PBO, BEL+ST(標準治療※参考) • O:52週時点の疾患コントロール達成 (SLEDAI-2K<2, ISTなし, PSL≦5mg/日)
BLISS-BELIEVE: P(適格基準) 項目 細則 年齢 18歳以上 分類基準 ACR1997 (4/11でSLEと分類) 自己抗体プロファイル ANA80倍以上 and/or 抗dsDNA抗体 (ELISA) 30IU/mL※以上 ※本邦の基準値12IU/mL. SLICCの「基準上限値の2倍以上」に準拠したと思われる. 疾患活動性 SLEDAI-2K≧6点† 除外病変 重症SLEまたは活動性NP-SLEは除外 †mild~moderateの再燃のカットオフは3点
BLISS-BELIEVE: I/C(無作為化と盲検化) 無作為化 BEL/PBO群 BEL/RTX群 BEL/ST群 1 2 1 200mg/週 皮下(52週間) 200mg/週 皮下(52週間) 200mg/週 皮下(104週間) 追加投与 プラセボ静注 (4・6週目) リツキシマブ 1000mg/週 静注 (4・6週目) 標準治療(104週間) 特記事項 - - 探索的参照群 割付比 BEL 本邦 • RTX: 1回量375mg/m2を1週間間隔で4回点滴静注とする. 層別化 因子 区分 SLEDAI-2K ・9以下 vs・10以上 免疫抑制剤 ・使用 vs・未使用 プレドニゾン換算 ・10mg/日以下 vs・10mg/日超
BLISS-BELIEVE: I/C(無作為化と盲検化) 無作為化 BEL/PBO群 BEL/RTX群 BEL/ST群 1 2 1 200mg/週 皮下(52週間) 200mg/週 皮下(52週間) 200mg/週 皮下(104週間) 追加投与 プラセボ静注 (4・6週目) リツキシマブ 1000mg/週 静注 (4・6週目) 標準治療(104週間) 特記事項 - - 探索的参照群 割付比 BEL 本邦 • RTX: 1回量375mg/m2を1週間間隔で4回点滴静注とする.
BLISS-BELIEVE: 試験デザイン(FigureS1) BLISS-BELIEVE: BEL→RTX BEAT-LUPUS: RTX→BEL PSL<5mg/日達成 IST中止 非盲検 治療期間 観察期間 医師判断でGC(PSL5mg/日以上), IST, BELの投与を受けた場合は治療失敗. HCQ, NSAIDs, PSL<5mg/日はok. 標準的なIST治療の急速な減量・中止を組み込んだ 新しい治療法を前向きに調査したSLEに関する初の無作為化試験
BLISS-BELIEVE: O (1) • 主要EP: • 52週時点でのSLEDAI-2K≦2 + IST free + PSL≦5mg/日の割合. • →”疾患コントロール状態”と定義. • 副次EP: • ①64週時点での臨床的SLEDAI-2Kスコア0点の割合 (臨床的寛解状態.血清学的活動成分は考慮しない) • ②104週目における”疾患コントロール状態”の割合. • ③ベースライン特性による主要EPの解析. • 年齢, 人種, 性別, SLEDAI-2K, ISTの使用, GCの用量, 血清学的所見, BLyS, 地域. • ④52週, 104週時点での疾患コントロール状態の割合 • ⑤臨床的寛解までの期間. • ⑥SLEDAI-2Kスコアのベースラインからの変化. • ⑦52, 64, 104週目にLLDASを達成した患者の割合. ※BEL/ST群は非盲検試験であるためEPは独立盲検評価者 (IBA)によって実施. • ⑧再燃頻度. • 再燃の定義: • 重度: SLEDAI-2K≧12, 26週以降にPSL5mg/日以上の使用, 2年目以降に BEL再開
【参考】DORIS: Definition of Remissionの寛解 臨床的寛解 Complete Remission 治療下における 臨床的寛解 Complete Remission on treatment cSLEDAI =0 レ レ レ レ PGA<1.5 レ レ レ レ Predonisone 0 0 ≦ 5mg/日 ≦ 5mg/日 None None Allowed Allowed × 〇 × 〇 Immunosuppress ives Serology Negative cSLEDAI: 臨床的SLEDAI. SLEDAIから補体と抗DNA抗体の結果を除いたもの
BLISS-BELIEVE: O (2) • 探索バイオマーカーEP: • IgG, 抗dsDNA抗体, 補体のベースラインからの変化 (定量). • 抗dsDNA抗体の陰転化, 補体の正常/高値までの変化の有無 (定性). • B細胞 (とそのサブセット) • フローサイトメトリーにて評価. • バイオマーカーは52週目, 64週目, 104週目に測定. • 安全性EP: • AE, SAE, 特別な関心対象のAE (悪性新生物, 注射/注入後のアナフィラキ シー/過敏反応, うつ病/自殺/自傷行為)†, 特別な関心対象の感染症すべて (日 和見感染, 帯状疱疹, 結核, 敗血症), 死亡が含まれた. • 有害事象は52週目, 104週目に集計. †BASE study12) (BEL 安全性試験): 重篤なうつ病（7例[0.35%] vs 1例[ 0·05%]; 0·30%, 0·02 to 0·58), 治療中に発現した自殺傾向（1972例中 28例[1·42%] vs 1986例中23例[1·16%]; 0·26%, -0·44 、およびスポンサー判定による重篤な自殺または自傷（1972人の患者のうち15人 [0.75%] 対 1986人の患者のうち5人[0.25%]；事後差 0.50%、0.06～0.94）
BLISS-BELIEVE:統計解析 • サンプルサイズ設計 • 奏効率: BEL/PBO 10% (BELの効果過小評価?), BEL/RTX 35%. • ただし既報のEPは”SRI-4 at 52 Weeks”が多く, 参考にならない. • 治療効果の差を検出力98%で検出できると判断. • 解析 • ITT集団. • 評価項目 • 事前に規定された検定順序に従ってα値が管理. • すべての先行する検定で統計的優位性が達成された場合に評価項目は 順番に検定された. • 主要評価項目が統計的に有意でなかったため, 副次評価項目のp値 の名義尺度となった. • 多重共線性は評価されなかった.
Belimumab in SLE: Key Clinical Evidence BLISS-528) BLISS-769) BLISS-LN10) デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 対象: 活動性SLE患者 (n=865) 主要EP: SRI at Week 52 結果: BEL 10mg/kg vs PBO: 58% vs 44%. p = 0.0006 デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 対象: 活動性SLE患者 (n=819) 主要EP: SRI at Week 52 結果: BEL 10mg/kg vs PBO: 43.2% vs 33.5%. p = 0.017 デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 対象: ループス腎炎 (n=448) 主要EP: PERR(有効腎反応率) at Week 104 結果: BEL 10mg/kg vs PBO: 43% vs 32%. p = 0.03 BLISS-NEA11) BASE12) BLISS-BELIEVE1) デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 対象: 活動性SLE患者(日中韓) (n=677) 主要EP: SRI at Week 52 結果: BEL 10mg/kg vs PBO: 54% vs 40%. p = 0.0001 デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 (Ph4) 対象: 活動性SLE患者 (n=4018) 主要EP: Death at Week 52 (などの副作用) 結果: BEL 10mg/kg vs PBO: 0.5% vs 0.4%. Pivotal試験 地域特異的試験 安全性評価試験 デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 対象: 活動性SLE患者 (n=263) RTX併用 主要EP: patients achieving disease control at 52 Week 結果: BEL 200mg sc vs PBO: 19.7% vs 16.4%. p = 0.5342 併用療法試験 演者作成
SRI-4: SLE Responder Index-4 SELENA-SLEDAI (全般的な疾患活動性低下) ベースラインと比較して4点 以上減少 ⇒臨床的改善 PGA (医師による全般疾患活動性低下) スコアの増加が0.3点未満 ⇒全身状態の悪化がない SRI-4 BILAG (特定臓器での悪化がない) カテゴリーAなし, かつBが2 つ以上ない ⇒各臓器の著しい悪化がない
プログラム §1 Introduction §2 Methods § §3 Results §4 Discussion
患者フローダイアグラム (Figure1) 追跡率: 77.4% (226/292. ITT). 脱落の最多理由: 患者判断.
患者特性 (Table1) Baseline characteristics (ITT population, n=292) BEL/PBO (n=72) BEL/RTX (n=144) BEL/ST* (n=76) Total (n=292) Region, USA/Canada, n (%) 33 (45.8) 54 (37.5) 30 (39.5) 117 (40.1) Female, n (%) 66 (91.7) 129 (89.6) 73 (96.1) 268 (91.8) 40.6 (12.58) 40.1 (11.45) 41.0 (12.75) 40.5 (12.04) 39 (54.2) 101 (70.1) 48 (63.2) 188 (64.4) 6.5 (3.0–14.2) 7.7 (3.1–12.7) 7.1 (1.7–12.3) 7.2 (2.9–12.9) 10.2 (3.94) 10.5 (4.06) 9.9 (3.29) 10.3 (3.84) ≤9 35 (48.6) 62 (43.1) 34 (44.7) 131 (44.9) 10–11 18 (25.0) 31 (21.5) 20 (26.3) 69 (23.6) ≥12 19 (26.4) 51 (35.4) 22 (28.9) 92 (31.5) Anti-dsDNA antibody positive (≥30 IU/mL) 44 (61.1) 95 (66.0) 44 (57.9) 183 (62.7) Low C3 (<90 mg/dL) 28 (38.9) 62 (43.1) 26 (34.2) 116 (39.7) Low C4 (<10 mg/dL) 13 (18.1) 41 (28.5) 11 (14.5) 65 (22.3) ≥1 low C3 (<90 mg/dL) or C4 (<10 mg/dL) 31 (43.1) 71 (49.3) 28 (36.8) 130 (44.5) Low C3/C4 levels and-dsDNA antibody positive 27 (37.5) 62 (43.1) 21 (
主要EP: 52週時点での疾患コントロール達成 (Table2) Observed response rate, n (%) Primary endpoint Disease control at Wk52 BEL/RTX vs BEL/PBO Blinded BEL/PBO (n=72) Blinded BEL/RTX (n=144) Open-label BEL/ST reference arm† (n=47) Observed treatment difference (%) 12 (16.7) 28 (19.4) 12 (25.5) 2.78 OR (95% CI) P value 1.27 (0.60 to 2.71) 0.5342 • 52週時点における疾患活動性コントロール状態達成に関してBEL/PBO 16.7%, BEL/RTX 19.4%であり, 有意な差はなかった (p=0.5342). →主要EP は達成できず. • むしろBEL/STは25.5%で達成していた.
主要EP: 52週時点での疾患コントロール達成詳細 (TableS1＆S2) 観察された反応率 (%) 構成要素 BEL/RTX vs BEL/PBO BEL/PBO (n=72) BEL/RTX (n=144) BEL/ST (n=47) 治療差 OR (95% CI) p値 SLEDAI-2K ≤2 20.8 27.8 38.3 6.94 1.52 (0.76, 3.03) 0.2358 試験中止なし 88.9 87.5 91.5 -1.39 0.86 (0.35, 2.09) 0.7360 免疫抑制剤に よる治療失敗 なし 86.1 87.5 89.4 1.39 1.13 (0.48, 2.64) 0.7811 コルチコステ ロイド >5 mg/ 日による治療 失敗なし 72.2 77.8 74.5 5.56 1.42 (0.74, 2.75) 0.2947 禁止薬剤使用 による治療失 敗なし 93.1 86.8 93.6 -6.25 0.48 (0.17, 1.35) 0.1653 •すべての評価項目においてp値>0.05であり、統計学的有意差は認められなかった •ただし、多くの評価項目でBEL/RTX群が数値的にわずかな優位性を示している •BEL/ST群は比較的良好な結果を示しているが、29人が除外されており解釈には注意が必要 BEL/RTXがPBOと比較して僅かな改善傾向を示すが, 統計学的な有意差には至らず.
主要EP: 52週時点での疾患コントロール達成詳細 (TableS1＆S2) BEL/PRO (n=75) BEL/RTX (n=146) BEL/ST (n=47) 60 (53.3) 116 (80.6) 35 (74.5) SLEBAL-2K スコア >2 28 (25.9) 50 (24.7) 14 (29.8) 平均プレドニゾン相当用量 >5 mg/日による治療失敗 15 (20.8) 22 (15.3) 10 (21.3) 試験中止§ 7 (9.7) 14 (9.7) 4 (8.5) 免疫抑制剤使用による治療失敗 7 (9.7) 13 (9.0) 3 (6.4) その他の薬剤による治療失敗** 2 (2.8) 13 (9.0) 2 (4.3) SLEBAL-2K スコア欠測 1 (1.4) 4 (2.8) 2 (4.3) 67 (91.1) 128 (88.9) 37 (78.7) 第52週以降のベリムマブ（BEL/PRO または BEL/RTX群）の再投与または継続による治療 失敗 24 (33.3) 31 (21.5) 0 (0.0) 平均プレドニゾン相当用量 >5 mg/日による治療失敗 19 (26.4) 27 (18.8) 12 (25.5) 試験中止§ 7 (9.7) 19 (13.2) 6 (12.8) 免疫抑制剤使用による治療失敗 8 (11.1) 15 (10.4) 5 (10.6) SLEBAL-2K スコア >2 5 (6.9) 15 (10.4) 10 (21.3) その他の薬剤による治療失敗** 3 (4.2) 19 (13.2) 6 (12.8) SLEBAL-2K スコア欠測 1 (1.4) 2 (1.4) 0 (0.0) 第52週での疾患コントロール非応答者, n (%) 第52週での疾患コントロール非応答の主な理由, n (%) 第104週での疾患コントロール非応答者, n (%) 第104週での疾患コントロール非応答の主な理由, n (%) 短期的な治療反応性と長期的な効果維持の間にギャップがある
主要な副次評価項目: (Table2) Observed response rate, n (%) Major secondary endpoints Clinical remission at Wk64 (副次EP①) Disease control at Wk104 (副次EP②) • 有意差なし. BEL/RTX vs BEL/PBO Blinded BEL/PBO (n=72) Blinded BEL/RTX (n=144) Open-label BEL/ST reference arm† (n=47) Observed treatment difference (%) 4 (5.6) 5 (6.9) 9 (6.3) 16 (11.1) 5 (10.6) 10 (21.3) 0.69 4.17 OR (95% CI) P value 1.12 (0.33 to 3.78) 1.64 (0.57 to 4.72) 0.8582 0.3613
副次EP③: ベースライン特性におけるサブグループ解析: Figure2 (Figure2) 年齢 人種 性別 ベースのSLEDAI-2K ISTの使用有無 ベースのGC使用量 ベース補体価 ベースdsDNA抗体価 血清学的活動性 BLyS 国 すべて1を跨いでいる. 有意差なし.ベースライン時のC3/C4値が低く, 抗dsDNA抗体が30 IU/mL以上, またはSLEDAI-2Kスコアが10以上の 患者における疾患コントロールの達成については, BEL/RTX群の方がBEL/PBO群よりもORが数値的に高かった.
副次EP④: 疾患コントロール状態の持続(Table2) BEL/RTX vs BEL/PBO Duration of disease control through 52 weeks Number of patients with disease control Mean (SE) number of days in disease control Duration of disease control through 104 weeks Number of patients with disease control Mean (SE) number of days in disease control • • BEL/PBO (n=72) BEL/RTX (n=144) BEL/ST‡ (n=47) 34 60.1 (13.46) 72 105.4 (11.53) 30 86.9 (14.51) 34 112.4 (24.93) 77 167.7 (19.90) 31 185.4 (33.67) Adjusted treatment difference (95% CI) P value§ 47.0 (8.0 to 86.0) 0.0188 54.5 (−15.0 to 124.1) 0.1231 52週間を通じての疾患コントロール状態の持続はBEL/RTXの方が有意に長かった (倍以上). しかし結局104週間にわたる疾患制御期間は治療法間で有意な差は認めない.
副次EP⑥: SLEDAI-2Kの変化(SFigure2A) 変化 • SLEDAI-2Kという指標ではいずれの群もベースラインよりもスコアが低下. • BEL/RTXはBEL/PBOと比較して大きく減少した (-1.6(-2.4～-0.7, p=0.0003))
【参考】副次EP⑥: SLEDAI-2Kの変化(SFigure2A) 参考: AURORA214)
【参考】副次EP⑥: SLEDAI-2Kの変化(サブグループ)(STable3) ベースライン時に低C3/C4および抗dsDNA抗体≥30 IU/mlの患者 症例数 反応例, n (%) BEL/PBO (n=72) BEL/RTX (n=144) BEL/ST† (n=47) BEL/RTX vs BEL/PBO 27 62 16 治療差: 15.23% 5 (31.3) OR: 2.0 (95% CI: 0.76-5.23) p=0.1585 12 (44.4) 37 (59.7) ベースライン時に上記基準を満たさない患者 症例数 反応例, n (%) BEL/PBO (n=72) BEL/RTX (n=144) BEL/ST† (n=47) BEL/RTX vs BEL/PBO 45 80 31 治療差: -3.75% 16 (51.6) OR: 0.83 (95% CI: 0.39-1.78) p=0.6308 18 (40.0) 29 (36.3)
副次EP⑦: LLDAS達成率 (SFigure2B) • LLDASの達成率は52週, 104週双方において有意 差を認めなかった. 参考: PAISLEY (Deu @48w)13)
副次EP⑧: 再燃頻度 (SFigure2C) 各群で再燃頻度に差はなかった.
探索EP①: IgG/抗dsDNA抗体の推移 (SFigure3BC) 各群で再燃頻度に差はなかった. • • 52週目からBELの投与中止でIgGは上昇するがベースラインを下回ったまま. 抗dsDNA抗体の減少は52週目と64週目で有意に大きいが104週目では差なし.
探索EP②: 補体の推移 (SFigure3DE) 各群で再燃頻度に差はなかった. • ベースラインを超えて維持された.
探索EP③: B細胞の推移(SFigure3DE) ※代表図: Memory CD20+CD27+B細胞 • • • • CD19+B細胞, naïve CD20+CD27-B細胞, activated CD95+B細胞, memoryCD20+CD27+B細胞のいずれも 減少を確認. 104週にはBEL/RTXとBEL/PBO群の治療差が有意であったのはメモリーCD20+CD27+B細胞のみであった. • SLEにおいてメモリーB細胞は探索的に疾患活動性と相関する. 本研究ではMemoryB細胞に関してpreswitched, switchedの区別はつけていない. B細胞の再増殖は臨床的再発のリスクを高める. • B細胞またはそのサブセットの再増殖は活動性SLE患者にB細胞を標的とした治療を行う場合, 個別化 治療の決定に重要なバイオマーカーとして機能する可能性がある.
【参考】B細胞枯渇療法とB細胞 MemoryB細胞が増加すると自己抗体 を産生し, 原病の再燃に寄与する. 今回評価した表現型.
【参考】CART療法後のB細胞表現型解析 SLE • • • • • EaR: 治療後約4か月の早期再構成, EsR: 治療後1年での再構成が確立した時期 治療後の再構成されたB細胞はNaïve B細胞の表現型を示した(左から1番目). • Naïve B細胞: 抗原曝露されていないB細胞. IgDなどのBCRを発現する. CD19+CD27+memory B cell (Bmem)は激減した (左から2番目). • 4か月時点で12か月時点で限定的に増加したが, 主にIgD+CD27+B細胞 (Pre-Switched Bmem)に見られた (左から3番目). CD27+CD38+形質芽細胞(左5番目)やSLEに関連した活性化CD11c+Bmem(7番目)はB細胞再構成後に認められなかった. • →病的自己免疫のリセットを誘導した可能性がある. ざっくり考え方: Bmem(自己反応性を含む)が増加すると自己抗体を産生し, 原病の再燃に寄与する. またサイトカインなどの 産生増加に伴い慢性炎症の状態を誘発する. Preswitched BmemとSwitched Bmem: • Preswitched: 初期段階に早期に働きかける未分化な細胞 • Switched: 分化した細胞で特異的な免疫反応をきたす.
【参考】メモリーB細胞とSLE 16) • SLEにおいて健常人 (HC)との末梢血のB細胞の比較 (FLOW studyの一部). • これらの細胞はSLEの疾患活動性と相関している.
安全性EP: AE+AEI (1年, 1年+2年) Year 1 (on-treatment) Year 1 + 2 (on-study) BEL/PBO (n=72) BEL/RTX (n=144) BEL/ST† (n=76) BEL/PBO (n=72) BEL/RTX (n=144) BEL/ST† (n=76) AEs, any event, n (%) 63 (87.5) 127 (88.2) 62 (81.6) 63 (87.5) 132 (91.7) 64 (84.2) AE related to BEL 24 (33.3) 47 (32.6) 23 (30.3) 25 (34.7) 52 (36.1) 29 (38.2) AE related to RTX 12 (16.7) 46 (31.9) 0 (0.0) 12 (16.7) 46 (31.9) 0 (0.0) AE resulting in BEL discontinuation 5 (6.9) 13 (9.0) 3 (3.9) 7 (9.7) 14 (9.7) 4 (5.3) AE resulting in RTX discontinuation 0 (0.0) 7 (4.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (4.9) 0 (0.0) AE resulting in study withdrawal 2 (2.8) 4 (2.8) 1 (1.3) 3 (4.2) 6 (4.2) 1 (1.3) Serious AEs 8 (11.1) 25 (17.4) 10 (13.2) 10 (13.9) 32 (22.2) 15 (19.7) Severe AEs 9 (12.5) 20 (13.9) 10 (13.2) 10 (13.9) 28 (19.4) 12 (15.8) Deaths 0 (0.0) 1 (0.7) 0 (0.0) 1 (1.4) 2 (1.4) 0 (0.0) • • • • 両群に安全性においては大きな差はなかった. 最多は”感染症”であった. 自殺行動は各群で1例報告 (ただし自殺の完遂は報告されず). 死亡は3例 (B
EP結果まとめ (1) EP概要 達成の可否 (レ: 有意差あり) 主要EP 疾患コントロール状態@52w 副次EP 臨床的寛解 @64w 疾患コントロール状態 @104w ベースライン特性における主要EP @52w 疾患コントロール達成の持続 臨床的寛解達成までの期間 SLEDAI-2Kスコアの変化 LLDAS達成率 再燃頻度 レ(52w), (104w) 記載なし. レ
EP結果まとめ (2) EP概要 達成の可否 (レ: 有意差あり) 探索EP IgG 抗dsDNA抗体 補体 CH50 C3 レ C4 B細胞 CD19+Total B細胞 naïve CD20+CD27-B細胞 acitivated CD95+B細胞 memory CD20+CD27+B細胞 安全性EP レ
プログラム §1 Introduction §2 Methods § §3 Results §4 Discussion
Discussion①: 研究結果のまとめ・展望 • 本研究がもたらすもの: • 本試験はBELとRTXの逐次投与に関する強固なPh3試験となり, 主要EPお よび主要な副次EPを達成できなかったが, BEL/RTXの逐次投与を受けた患 者ではBEL monotherapyと比較して疾患を制御できた期間の平均値が名 目上, 有意に長くなった. • 抗dsDNA価, CD19+B細胞, B細胞サブセットの大幅な減少が両群で認めら れた. • 本研究が将来の研究, 診療, 政策に与える影響: • 標準的なISTの急速な減量と中止を組み込んだ新しい治療法を前向きに調 査したSLEに関する初の無作為化試験であり, SLEに関する今後の臨床試験 で厳格で臨床的に意義のある寛解後漸減中止療法というEPを目指すための 基礎を築くものである.
Discussion①: 研究結果のまとめ・展望 • 本研究が将来の研究, 診療, 政策に与える影響: • 標準的なISTの急速な減量と中止を組み込んだ新しい治療法を前向きに調 査したSLEに関する初の無作為化試験であり, SLEに関する今後の臨床試験 で厳格で臨床的に意義のある寛解後漸減中止療法というEPを目指すための 基礎を築くものである. • →本試験の16.7-19.4%においてISTと低用量GCを使用せずに疾患コント ロールを達成できることが判明した.
Discussion②:Limitation(1) 厳格な治療失敗定義 • • 2年間の試験期間中に重度のSFI再燃が比較的多く発生した. 本研究では独自の厳格な治療失敗定義を用いたためと考えられる. • PSL7.5mg/日→5mg/日以上, 2年目にBELを再開. 実臨床と解離した群設定 (外的妥当性の低下) • 本研究はB細胞を標的とした併用療法が他のSocなしでも有効であるという仮説の検証を目的. • しかし実臨床ではBELはSoC抵抗性の追加療法として投与される. • ISTの段階的減量を強制し, RTX, BELを継続することは, アウトカムとしてDrug freeを前提とした臨床的寛 解を設定するにはデザインが不適切であった可能性がある. アウトカムの設定 • • • ISTの段階的減量を強制し, RTX, BELを継続することは, アウトカムとしてDrug freeを前提とした臨床的寛解を設 定するにはデザインが不適切であった可能性がある. SLEDAI-2Kは二値評価のため症状の部分的改善(もしくは非改善)を評価できない. 過去の臨床試験はSRI-4やBICRAが使用されており, 比較・統合解析が困難である.
Discussion②:Limitation(2) フォローアップ期間 • 104週という期間は長期的な効果や安全性を評価するには不十分な可能性がある. • 参考: AURORA2: 3年, ORAL-Surveillance17): 5年 サンプルサイズ 主要EPには充足しているが, サブグループ解析にはサイズが小さく, 統計的検出力が限定される. • 実臨床と解離した投与設定 • RTXの投与方法の最適化が望まれる. • 4週目と6週目に1000mgの投与. • 本邦は1回量375mg/m2を1週間間隔で4回点滴静注とする.
Discussion③: RCTの質(1) Question Answer Question Answer Sponsor 財源 GSK (スポンサー主導) Patient 6 ランダム化 の維持 ITT解析 Time 追跡期間 104w Patient 7 追跡率 77.4% →ランダム化の質は若干 低い Patients8 打ち切り 主要EPでは打ち切りは非達成群 に割り振り (比較群の過大評価は ない) Patient1 サンプル サイズ 主要EPに対してI: 35%, C: 10% 1:2で設定: 292名 Patient2 組入基準 ACR1997を見たし, かつ SLEDAI6点以上かつ自己抗体 陽性. Intervention 1 割付手法の隠 蔽化 中央ランダム化システム Intervention 2 盲検化 盲検 Control 1 対照群はプラ セボか既存治 療か 既存治療の 場合，適切な 質で標準治療 ISTを急速に漸減中 止している (SoCと はかけ離れる). Control 2 介入以外の治 療は全て公平 になっている か 規定以上の治療は再燃と判 断. Patient 3 除外基準 重篤臓器障害 Patient 4 外的妥当性 実臨床とかけ離れている治療設定 Patient 5 群間不均衡 未知の予後関連因子があり， Table 1 に記載されていない可 能性もあるが，ランダム化が 適切であれば，そうした未知 の因子も均等に割り振られて いると考える.
Discussion③: RCTの質(2) Question Answer Outcome 1 主要エンドポイン トは，代用エンド ポイントか，真の エンドポイントか 真のエンドポイント Outcome 2 主要エンドポイ ントは，ソフト か？ハードか？ ハードエンドポイント 主要エンドポ イントは単体 か？複合か？ 複合 複合エンドポイント の場合，そのパッ ケージは許容できる か？ 許容できる. Outcome 5 試験途中でエンド ポイントが変更さ れていないか？ NCTデータ ベース/プロトコ ル論文をチェック なし Outcome 6 二次評価項目で P ＜ 0.05 を全て 「有意」と主張 していないか （多重検定） 多重検定は行わず Outcome 7 粉飾的記載 (spin) をして いないか？ なし. Outcome 3 Outcome 4 https://evineko.com/med/dark-endpoints/ https://evineko.com/med/what-endpoint-is/ https://evineko.com/med/rct-checklist/ Question Answer Outcome 8 Effect size （NNT/NNH ）は十分か？ そもそも有意差なし Outcome 9 安全性の懸念 は？ 両群で同等. 既報と大差なし. Analysis 1 試験は早期終 了されていな いか？ OK Economy お値段は？† 1,318,184円/年 (10割) †2025/02現在 ベンリスタ皮下注200mgオートインジェクター: 24998円／キット リツキシマブBS点滴静注500mg「KHK」: 59140円/瓶
Disucussion④: Conclusion • BEL/RTX治療はBEL/PBOよりも優れていなかった. • 主要評価項目および副次評価項目を達成できなかった. • BEL/RTXの逐次療法では、BEL/PBO療法と比較して抗dsDNA抗体レベル, CD19+ B細胞, B細胞サブセットの有意な減少が観察された. • この結果はRTXとの併用療法が患者の疾患管理に有効であるかどうかを判断す るためのさらなる調査が必要であることを示唆している. 現在重症SLEを対象としたSynBioSe-218)が進行中である(多施設無作為化非盲検). CNS-SLE, (NPSLEを含む), 血管炎, 腎炎, 心膜炎および/または心筋炎, 筋炎, 血小板減少症 <60, 溶血性貧血<4.4mmol/L（=7.0g/dL）
参考文献 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Aranow C, Allaart CF, Amoura Z, Bruce IN, Cagnoli PC, Chatham WW,et al. Efficacy and safety of sequential therapy with subcutaneous belimumab and one cycle of rituximab in patients with systemic lupus erythematosus: the phase 3, randomised, placebo-controlled BLISS-BELIEVE study. Ann Rheum Dis. 2024 Oct 21;83(11):1502-1512. PMID: 39159997. Carter LM, Isenberg DA, Ehrenstein MR. Elevated serum BAFF levels are associated with rising anti-double-stranded DNA antibody levels and disease flare following B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2013 Oct;65(10):2672-9.PMID: 23839909. Ramwadhdoebe TH, van Baarsen LGM, Boumans MJH, Bruijnen STG, Safy M, Berger FH, et al. Effect of rituximab treatment on T and B cell subsets in lymph node biopsies of patients with rheumatoid arthritis . Rheumatology (Oxford). 2019 Jun 1;58(6):1075-1085. PMID: 30649469. Kraaij T, Arends EJ, van Dam LS, Kamerling SWA, van Daele
参考文献 15. 16. 17. 18. Müller F, Taubmann J, Bucci L, Wilhelm A, Bergmann C, Völkl S, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):687-700. PMID: 38381673. Kubo S, Nakayamada S, Yoshikawa M, et al. Peripheral Immunophenotyping Identifies Three Subgroups Based on T Cell Heterogeneity in Lupus Patients. Arthritis Rheumatol. 2017 Oct;69(10):2029-2037. PMID: 28605137 Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, Koch GG, Fleischmann R, Rivas JL et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):316-326. PMID: 35081280. van Schaik M, Arends EJ, Soonawala D, van Ommen E, de Leeuw K, Limper M, et al. Efficacy of belimumab combined with rituximab in severe systemic lupus erythematosus: study protocol for the phase 3, multicenter, randomized, open-label Synbiose 2 trial. Trials. 2022 Nov 12;23(1):939. PMID: 36371234.
次回予告 ループス腎炎におけるVoCとBELの費 用効果比較. テーマ: SLE/治療・薬価 目的:医療経済 科内論文抄読会:2025 名古屋市立大学病院 リウマチ・膠原病内科 臨床研究医 磯谷 俊太郎
会員登録・ログインで「スライド内のテキスト」を参照いただけます。