医師必見！免疫関連有害事象（irAE）逆引きマニュアル ver5.0

テキスト全文

• #1.

  irAE逆引きマニュアル ver5.0 市立長浜病院呼吸器内科 野口哲男 2024.9.18

• #2.

  はじめに 免疫チェックポイント阻害薬（ICI)は患者さんの免疫力を上げてがん細胞を攻撃する、今までの抗がん剤とは全く作用機序が異なる薬です。 さまざまながんに適応が追加されています。 一方、免疫力が上がりすぎることで体のさまざまなところに免疫関連の副作用(irAE)が起こります。 irAEは早期発見・早期治療が重要です。 そこで、症状から病名を推定する「iｒAE逆引きマニュアル」を作成しました。 内容の改変をしなければ、個人の使用は自由です。転載の際には下記出典を明示してください。 ver 5.0では、各irAE疾患に対する具体的な対処法を追加しました。 （irAE逆引きマニュアル ver5.0　 ©市立長浜病院呼吸器内科　野口哲男）

• #3.

  免疫チェックポイント阻害薬の副作用として予測される症状 まとめ 頭痛（下垂体機能障害、脳炎・髄膜炎、心筋炎、点滴時の過敏症反応） 意識障害（1型糖尿病、脳炎・髄膜炎） 口の中や喉が渇きやすい・多飲（1型糖尿病、下垂体機能障害） 歯ぐきや口内の出血（免疫性血小板減少性紫斑病） くしゃみ（点滴時の過敏症反応） 声のかすれ（甲状腺機能障害） くちびるのただれ（重度の皮膚障害） 咳（間質性肺疾患、心筋炎） 呼吸困難（間質性肺疾患、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、点滴時の過敏症反応、心筋炎、溶血性貧血、赤芽球癆など） 胸の痛み（心筋炎） 吐き気やおう吐（大腸炎、肝機能障害、肝炎、副腎機能障害、点滴時の過敏症反応、膵炎、脳炎・髄膜炎、1型糖尿病、心筋炎） 食欲低下（大腸炎、肝機能障害、肝炎、副腎機能障害） 手足の筋力低下（ギラン・バレー症候群、重症筋無力症） 手指のふるえ（甲状腺機能障害など） 眼の動きが悪い（ギラン・バレー症候群、重症筋無力症） まぶたのむくみ（甲状腺機能障害） 見え方の異常（下垂体機能障害、ぶどう膜炎） まぶたが重い・顔の筋肉が動きにくくなる（重症筋無力症） 全 身 発熱（間質性肺疾患、腎機能障害、1型糖尿病、重度の皮膚障害、心筋炎など） 疲れやすい・だるい（肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、副腎機能障害、溶血性貧血、赤芽球癆など） 黄疸（肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、膵炎、溶血性貧血） 発疹などの皮膚症状（点滴時の過敏症反応、重度の皮膚障害、腎機能障害、免疫性血小板減少性紫斑病、硬化性胆管炎など） 体重の減少（副腎機能障害、１型糖尿病など） 体重の増加（甲状腺機能障害） むくみ（腎機能障害） しびれ（ギラン・バレー症候群） けいれん（脳炎・髄膜炎） 月経がない・乳汁分泌（下垂体機能障害） 下痢（大腸炎、副腎機能障害など） ネバネバした便・血便（大腸炎） 便秘（甲状腺機能障害、副腎機能障害） 腹痛（大腸炎、膵炎、1型糖尿病、副腎機能障害、硬化性胆管炎） トイレが近い（下垂体機能障害、1型糖尿病） 尿量の減少（腎機能障害）

• #4.

  患者は症状があって時間外受診する！ 医師が患者に問診し、病名を疑う必要があります。 患者から診断に結びつく症状を申告するとは限りません。 夜間・救急外来に受診した場合には、必ずしもＩＣＩに精通した医師が対応するとは限りません。 実際には、研修医が初診で対応することもあるため、 「実臨床に即したマニュアル作成」が重要です。 そこで 「症状から病態を推定する逆引きマニュアル」を作成しました。

• #5.

  一貫して対応できるのが優秀なマニュアル よくあるマニュアル 診断（病名） 検査 治療 irAE逆引きマニュアル ver5.0では治療までを含んでいます ここがわからないことが多い

• #6.

  irAE逆引きマニュアルの特徴 発熱、吐き気、意識レベル低下、倦怠感（だるさ）、呼吸困難、腹痛、頭痛、手足の脱力の８つの症状を、　内臓関連の重要な症状としました。 いずれかの症状を主訴として受診された場合、他の症状を追加問診することで、疑われるirAE病名を推定できるようにしました。 ver5.0では疑われる病名に対して行う検査、その後の対応についても追記しています。

• #7.

  　irAE逆引きマニュアルのバージョンアップ履歴 2018.9.12　初版(ver1.0)。 2019.1.1 「セカンドキーワード」を青色示し、さらに時短を図りました（ver2.0)。 2019.1.1 重症筋無力症の症状に「複視」を追加しました（ver2.1)。 2019.12.15　irAE病名の順番を見直しました（ver2.2）。 2020.3.4　硬化性胆管炎、結核、血球貪食症候群、無顆粒球症を追加しました（ver2.3）。 2020.7.26　COVID-19を鑑別に入れました（ver3.0）。 2020.12.13　患者向けのわかりやすい用語を採用。レイアウトも見直しました（ver4.0)。 2023.7.7 COVID-19が5類になったことを受け、鑑別から外しました。また、つたわる君を追加しました（ver4.1）。 2024.1.10 CRS（サイトカイン放出症候群）を追加しました（ver4.2）。 2024.9.18 発熱の項に大腸炎、腹痛・吐き気の項に重度の胃炎を追加しました。検査セット例、さらに各irAE疾患に対する対処を追加しました（ver5.0）。

• #8.

  使い方 免疫関連の重要な副作用として、発熱、吐き気、意識レベル低下、だるさ、息苦しさ、腹痛、頭痛、手足の脱力の８つを取り上げました。 (参照：MSD．キイトルーダ適正使用ガイド第 7 版．2017.） これらの症状があれば、その他の症状がないか、表をチェックしてみてください。青字（下線）の症状は特に注意してチェックしてください。 あてはまる項目が多ければ、その病名である確率が高くなります。 いつもと違う症状があると感じたら、免疫関連の副作用かもしれません。治療をうけている病院を早めに受診してください。その際、このマニュアルを印刷して持っていくと医療者に伝わりやすいと思います。

• #9.

  免責事項 免疫関連の副作用の出方には個人差があり、表に記載がなくても副作用がでている可能性があります。 免疫関連の副作用は、後に上げる病名がすべてではありません。 記載の症状がすべて出てくるとは限りません。 免疫チェックポイント阻害薬を使用している人は、「いつもと違う症状」を感じた場合、このマニュアルに関係なく早めに受診してください。

• #10.

  irAE逆引きマニュアルの限界 すべての症状を羅列してありますが、症状が 　少ない症例を早期に発見することは困難です。 　(ex：発熱、咳、息苦しさがILDの症状ですが、咳だけの症状ではILD 　なのか風邪なのか咳喘息なのか、鑑別困難です） 逆にすべての症状がないとそのirAE病名でないわけではありません。(ex：副腎障害の症状として、意識レベル低下、吐き気、無気力感、不安、性格変化、脱力感、おう吐、腹痛、だるさ、食欲不振、血圧低下、色素沈着が挙げられていますが、だるさだけ訴えるかもしれません） あくまでirAE対策の１つの参考ツールであり、検査データ、診察、画像データなども含めて総合的に診断をしてください。

• #11.

  発熱 以下の症状がないかをチェックしてください。 ©市立長浜病院呼吸器内科　野口哲男

• #12.

  吐き気 ©市立長浜病院呼吸器内科　野口哲男 以下の症状がないかをチェックしてください。

• #13.

  意識レベル低下 ©市立長浜病院呼吸器内科　野口哲男 以下の症状がないかをチェックしてください。

• #14.

  だるさ ©市立長浜病院呼吸器内科　野口哲男 以下の症状がないかをチェックしてください。

• #15.

  息苦しさ ©市立長浜病院呼吸器内科　野口哲男 以下の症状がないかをチェックしてください。

• #16.

  腹痛 ©市立長浜病院呼吸器内科　野口哲男 以下の症状がないかをチェックしてください。

• #17.

  頭痛 ©市立長浜病院呼吸器内科　野口哲男 以下の症状がないかをチェックしてください。

• #18.

  手足の脱力 ©市立長浜病院呼吸器内科　野口哲男 以下の症状がないかをチェックしてください。

• #19.

  患者さん自身が irAEを早期に報告するために 「つたわる君」も開発しました。 （医療者向け） アストラゼネカ社のMediChannelから ダウンロードできます。 https://med2.astrazeneca.co.jp/safety/download/IMF46.pdf

• #20.

  -

• #21.

  -

• #22.

  -

• #23.

  irAE逆引きマニュアル ver5.0は 「呼吸器ドクターNのHP」から ダウンロードできます。 https://resdoctorn.jimdofree.com/

• #24.

  irAE疾患別の具体的対処法 Gradeについては、有害事象共通用語規準 v4.0 日本語訳JCOG 版より引用 Grade5は省略　　　JCOGホームページ　http://www.jcog.jp/ CRSについては、日本臨床腫瘍学会編：がん免疫療法ガイドライン（第３版）.金原出版, 2023;P96-8.より引用

• #25.

  ICI投与前／投与中の検査セット例 共通項目：白血球および分画, 赤血球, Hb, Ht, 血小板，T-Bil, AST, ALT, ALP, LDH, CK, γ-GTP, UA, TP, ALB, BUN, Cre, Na, K, Cl, Ca, グルコース, CRP, 尿一般検査, 尿沈渣 投与開始前：共通項目に加えてHBsAg, HBsAb, HBcAb, HCVAb, HbA1c, TSH, FT4, コルチゾール, ACTH, KL-6, RF, 抗核抗体, ECG 投与中：共通項目に加えてTSH, FT4, KL-6, コルチゾール（各月1回）、および開始前に異常値だった項目のフォロー

• #26.

  心筋炎 超緊急 心筋梗塞などの否定のため、心臓MRIや心臓カテーテル検査（心筋生検含む）も検討。 重症筋無力症、筋炎などの併発も疑う。

• #27.

  CRSサイトカイン放出症候群 超緊急

• #28.

  HLH血球貪食症候群 超緊急 血球貪食症候群 本剤投与を中止 血液内科専門医への相談 ステロイド投与（PSL換算1～2mg/kg） 検査値や症状の推移を注意深く観察する 臨床所見の回復が認められた場合、ステロイドの減量を開始し、４週間以上かけて漸減する。日和見感染対策。 重症化するとDIC、臓器不全を引き起こす。 治療抵抗性、再燃を繰り返す場合は予後不良。 頭蓋内出血、肺出血を起こす可能性あり。

• #29.

  MG重症筋無力症 超緊急 心筋炎、筋炎などの併発も疑う。

• #30.

  Infusionreaction 超緊急 #本剤投与前1.5時間（±30分）に以下の薬剤で前投薬を行う。 ・ジフェンヒドラミン50mg　経口投与（又は同等の抗ヒスタミン薬） ・アセトアミノフェン500～1,000mg　経口投与（又は同等の解熱剤）

• #31.

  重度の皮膚障害１ 超緊急

• #32.

  超緊急 重度の皮膚障害２

• #33.

  1型糖尿病 １型糖尿病 本剤休薬 糖尿病専門医へ相談 インスリン補充療法を検討 血糖値の推移や症状の発現を 注意深く観察する ＊血糖値高値：空腹時血糖≧126mg/dL、随時血糖≧200mg/dL。 ＊膵島関連自己抗体： 　　GAD抗体、IA-2抗体、インスリン自己抗体（IAA）、 　　亜鉛輸送担体８（ZnT8）抗体、膵島細胞抗体（ICA）など。 ＊劇症１型糖尿病では、高血糖症状（口渇、多飲、多尿、だるさ） の他、消化器症状（吐き気、おう吐、腹痛）、脱水、意識レベル低下（Kussmaul大呼吸）などが認められる。 ＊インスリン補充療法により臨床的に安定していれば、本剤投与再開が可能。 緊急

• #34.

  ILD間質性肺疾患 緊急

• #35.

  神経障害 緊急 重症度に応じて、IVIGまたは血漿交換を検討。

• #36.

  脳炎・髄膜炎 緊急

• #37.

  甲状腺中毒症 準緊急

• #38.

  甲状腺機能低下症 準緊急

• #39.

  副腎機能障害 準緊急

• #40.

  下垂体障害 準緊急

• #41.

  大腸炎小腸炎・重度の下痢 準緊急 PSLで効果がない場合、インフリキシマブ、ベドリズマブなどの投与を検討する（保険適応外）。

• #42.

  肝炎硬化性胆管炎 準緊急 PSLで効果がない場合、ミコフェノール酸やアザチオプリンの投与を検討する（保険適応外）。

• #43.

  腎障害 準緊急

• #44.

  膵炎 準緊急

• #45.

  筋炎横紋筋融解症 準緊急 重症筋無力症、心筋炎の併発にも注意。

• #46.

  赤芽球ろう 準緊急

• #47.

  溶血性貧血 準緊急

• #48.

  無顆粒球症 準緊急 発熱している場合、迅速に広域抗菌薬（セフェピムなど）による感染症の治療が必要。

• #49.

  血小板減少 準緊急

• #50.

  ぶどう膜炎 準緊急

• #51.

  結核 準緊急 結核 本剤投与を休薬または中止を検討 呼吸器専門医、感染症専門医に相談 抗結核薬を投与 検査結果や症状の推移を注意深く観察する 結核の薬物療法： 感受性のある抗結核薬を３～４剤併用。 イソニアジド（INH）＋リファンピシン（RFP)に加え、 エサンブトール（EB）＋ピラジナミド（PZA)を２か月、 その後INH＋RFPを４か月治療するのが標準。 外科治療は、薬物療法のみでは治癒が困難な多剤耐性結核などの場合に限定。 結核の病態が安定すれば、本剤投与再開を検討。

• #52.

  重度の胃炎 準緊急

• #53.

  参考文献： 【心筋炎】 日本臨床腫瘍学会. がん免疫療法ガイドライン第2版. 金原出版. 2019. 急性および慢性心筋炎の診断・治療に関するガイドライン（2009年改訂版）（2008年度合同研究班報告） Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 36:1714, 2018. 【CRS】 有害事象共通用語規準 v5.0 日本語訳JCOG 版 日本臨床腫瘍学会編：がん免疫療法ガイドライン第2版. 金原出版. 2023. 【HLH】 Filipovich AH, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 127. 2009. 辻 隆宏、他: 血液内科. 63:690, 2011. Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer. 48:131. 2007. 【MG】 難病情報センター「重症筋無力症」 日本神経学会. 重症筋無力症診療ガイドライン2014, 南江堂（2014）. Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 36:1714, 2018. Psimaras D, et al. J Peripher Nerv Syst. 24:S74, 2019. Safa H, et al. J Immunother Cancer. 7:319, 2019. 鈴木重明. 臨床神経生理学. 46:101, 2018. 【Infusion reaction】 岡元るみ子他編. がん化学療法副作用対策ハンドブック. 羊土社, 2013. 【重度の皮膚障害】 清水宏. あたらしい皮膚科学第3版. 中山書店, 2018. 浅野嘉延他. 看護のための臨床病態学第3版. 南江堂, 2017. 重症多形滲出性紅斑ガイドライン作成委員会. 日皮会誌. 126:1637-1685, 2016. Diepgen TK, et al. Dermatology Online Atlas. 【１型糖尿病】 日本糖尿病学会編. 糖尿病治療ガイド2018-2019. 文光堂. 2018. 日本臨床腫瘍学会. がん免疫療法ガイドライン第2版. 金原出版. 2019. 【ILD】 日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き第2版作成委員会. 薬剤性肺障害の診断・治療の手引き第2版