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概要
本スライドのテーマであるミトコンドリア糖尿病はミトコンドリア病の一病型であり、糖尿病全体における頻度は1%と、遺伝子異常が同定されている糖尿病の中では最多です。疾患の理解や、レポート・スライドの作成、指導の参考としてお役立てください。
◎目次
・ スライドの対象者
・ミトコンドリア糖尿病とは
・症例提示
・主な入院時現症
・検査所見
・ミトコンドリア糖尿病の診断基準
・治療経過
・ミトコンドリア病について
・ミトコンドリア糖尿病について
・遺伝カウンセリングの注意点
・本症例のポイント
・Take home message
本スライドの対象者
医学生／研修医／専攻医／専門医
参考文献
日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア糖尿病診療マニュアル2023, 診断と治療社.
日本遺伝カウンセリング学会, 臨床遺伝学小児領域. 診断と治療社.
日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア病診療マニュアル2023. 診断と治療社.
鈴木 進. ミトコンドリアDNA異常による糖尿病治療報告 2004
Schwasinger-Schmidt T. Pharmacol Res 2013.
Guillausseau PJ. Diabetes Metab 2004
Ogata M. Biochem Biophys Res Commun 2014
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テキスト全文
ミトコンドリア糖尿病の概要と対象者
#1.
症例から学ぼう！ ミトコンドリア糖尿病 izumip＠糖尿病内分泌
#2.
導⼊ ⽬次 導入 スライドの対象者 ミトコンドリア糖尿病とは 症例提示 主な入院時現症 症例 検査所見 ミトコンドリア糖尿病の診断基準 治療経過 ミトコンドリア病について ミトコンドリア糖尿病について まとめ 遺伝カウンセリングの注意点 本症例のポイント Take home message 症例 まとめ
#3.
導⼊ このスライドの対象者 医学生 研修医･専攻医 指導医 レポート作成の参考に 基本的な疾患の勉強に レポート･スライド 作成の参考に レポート･スライド 指導の参考に 仮想症例を通じて一緒に勉強していきましょう 症例 まとめ
ミトコンドリア糖尿病の定義と症例
入院時の現症と検査所見
ミトコンドリア糖尿病の診断基準と治療経過
ミトコンドリア病の原因遺伝子と臓器別症状
ミトコンドリア糖尿病の特徴と診断基準
ミトコンドリア糖尿病の検査と治療法
ミトコンドリア病の遺伝子診断と心理的支援
本症例のポイントとTake Home Message
#4.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア糖尿病について ミトコンドリア糖尿病(MIDD) ● ミトコンドリア糖尿病 (maternally inherited diabetes with deafness: MIDDまたは mitochondrial diabetes mellitus: MDM) は、ミトコンドリア遺伝子の変異を原因とし、 母系遺伝、感音性難聴、β細胞機能障害を三徴とする糖尿病である。 ● 様々な原因遺伝子が特定されており、特にミトコンドリアDNA (mtDNA) m.3243A>G 変異は頻度が高く、糖尿病患者の約1%を占めると言われる（単一遺伝子異常による 糖尿病の中では最多）。 ● 上記の感音性難聴以外にも、ミトコンドリア遺伝子異常に関連して心筋症や中枢神 経症状など様々な合併症が起こる。 日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア糖尿病診療マニュアル2023, 診断と治療社.p226
#5.
導⼊ 症例 症例：20歳 ⼥性 確定診断名 (主な病名および副病名) 1. ミトコンドリア糖尿病 (MIDD) 2. ミトコンドリア脳筋症 (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes; MELAS) 【主訴】 意識障害、口渇、多飲、多尿 【現病歴】 X-4年6月より片頭痛があった。同年9月に学校の運動後に四肢の痙攣が出現し、精査 加療目的に当院神経内科に入院した。遺伝子検査でmtDNAのm.3243A＞G変異を認 め、MRI所見や採血所見を総合してミトコンドリア脳筋症の診断となり、L-アルギニン内 服治療を開始された。 X年10月中旬より、口渇、多飲、多尿を自覚するようになり、11月 19日夜間に意識障害、発熱のために神経内科へ緊急入院した。 入院時、HbA1c 12.9%、 血糖値 499mg/dL、PH 7.089、血中ケトン体 2320µmol/Lであり、糖尿病性ケトアシドーシ スと診断された。補液およびインスリン治療によりケトアシドーシスの治療が行われたの ちに、血糖コントロールおよび糖尿病教育目的に11月26日に糖尿病内科へ転棟転科と なった。 【既往歴】 なし 【家族歴】 母方の祖母が原因不明の痙攣発作 まとめ
#6.
導⼊ 主な⼊院時現症 意識 身長･体重 体温 血圧･脈拍 SpO2･呼吸数 結膜 口腔内 JCS 20 153.0cm、43.3kg 37.5℃ 88/50mmHg、92bpm (整) 98% (室内気)、16回/分 眼瞼結膜蒼白なし、眼球結膜黄染なし 口腔内乾燥あり 頸部 甲状腺腫大なし、頚部リンパ節腫脹・圧痛なし 胸部 呼吸音清、左右差なし。心雑音や過剰心音を認めない 腹部 平坦・軟。心窩部に軽度圧痛あり。腸蠕動音亢進減弱なし。肝脾腫なし 四肢 両側下腿浮腫なし 神経所見 膝蓋腱反射・アキレス腱反射正常 症例 まとめ
#7.
導⼊ 症例 まとめ ⼊院時検査所⾒ 血算 生化学 動脈血ガス分析 WBC: 5,600 /μL BUN: 4.7 mg/dL pH: 7.250 RBC: 338万 /μL Cr: 0.45 mg/dL PaO2: 92 Torr Hb: 10.6 g/dL Na: 143 mEq/L PaCO2: 28 Torr Ht: 41.9 % K: 3.8 mEq/L HCO3-: 12 mEq/L Plt: 28.5万 /μL Cl: 105 mEq/L BE: -19.2 mEq/L CRP: 1.04 mg/dL AG: 26 mEq/L 血糖: 499 mg/dL Lac: 3.0 nmol/L HbA1c: 12.9 U/mL 血中ケトン体: 2320 μmol/L 生化学 TP: 6.7 g/dL Alb: 4.1 g/dL AST: 25 IU/L ALT: 26 IU/L γ-GTP: 25 IU/L LDH: 195 IU/L 内分泌学的検査 FT4: 1.2 ng/dL TSH: 2.3 μU/mL
#8.
導⼊ 転科時検査所⾒ 生化学 尿中Alb: 4.8 免疫血清学的検査 mg/日 内分泌学的検査 尿中CPR: 17.8 μ/日 グルカゴン負荷試験 CPR(前値): 0.7 ng/mL ΔCPR: 0.4 ng/mL 心電図検査 80回/分、洞調律、ST変化なし TRAb: <1.0 IU/L TgAb: 23 IU/mL TPOAb: 14 IU/mL 抗GAD抗体: 0.3 U/mL 甲状腺超音波検査 甲状腺腫大なし 血流増加なし 眼底所見 糖尿病網膜症なし 視神経萎縮、網膜色素変性なし 症例 まとめ
#9.
導⼊ 症例 治療経過 #1. ミトコンドリア糖尿病 #2. ミトコンドリア脳筋症 • mtDNAのm.3243A>Gの変異を指摘されており、入院時の空腹時血糖値 449mg/dL、HbA1c 12.9% であることから、ミトコンドリア糖尿病 (definite) の診断となった。 • インスリン分泌能の低下を認め、インスリン治療により血糖管理を行う方針とした。インスリン量を 調整し、最終的にインスリンデグルデク4単位/日、インスリンアスパルト8単位/日で血糖コントロー ル良好となった。 • 今後もインスリン治療を継続すると同時に、ミトコンドリア病の合併症（聴力障害、循環器疾患、内 分泌疾患、消化器疾患、神経学的疾患、眼科的疾患、腎疾患など）の評価を行う方針とした。 まとめ
#10.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア病〜総論〜 <ミトコンドリア病とは> ミトコンドリア病は、核遺伝子またはmtDNAの異常により生じる先天性代謝疾患である。 ミトコンドリアはあらゆる組織・臓器に存在するため、ミトコンドリア病は多種多様な病型を示す。 病状の進行は、病型や病因遺伝子、病因遺伝子の変異部位によって様々である。 <発症年齢> 新生児から成人まで様々な年齢で発症する。 <頻度> 頻度としては10万人あたり9.2〜16.3人とされ、比較的頻度の高い先天性代謝疾患である。 本スライドのテーマであるミトコンドリア糖尿病は、ミトコンドリア病の一病型であり、 主な発症メカニズムはmtDNAの欠損による蛋白翻訳障害とされている 日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア病診療マニュアル2023. 診断と治療社, p226-227
#11.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア病の原因遺伝⼦ 核遺伝子異常 ミトコンドリア遺伝子の複製・維持にかかわる遺伝子 ミトコンドリア遺伝子異常 ミトコンドリア遺伝子の転写・翻訳にかかわる遺伝子 欠乏状態 欠失/重複 点変異 ミトコンドリアへの物質輸送にかかわる遺伝子 ミトコンドリアの分裂・融合・形態にかかわる遺伝子 mtDNA枯渇症候 群 ヘテロ プラスミー ホモ プラスミー 呼吸鎖複合体の形成にかかわる遺伝子 呼吸鎖以外の ミトコンドリア機能異常 呼吸鎖複合体異常 ミトコンドリア病 日本遺伝カウンセリング学会, 臨床遺伝学小児領域. 診断と治療社, p101より改変
#12.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア病の臓器別症状‧所⾒ 中枢神経 骨格筋 心臓 眼 けいれん、ミオクローヌス、失調、脳卒中様症状、知能低下など 筋力低下、易疲労、ミオパチー、高クレアチンキナーゼ血症 心筋症（肥大型、拡張型、拘束型、緻密化障害）、伝導障害、WPW症候群など 視神経萎縮、外眼筋麻痺、網膜色素変性 肝臓 肝機能障害、乳児胆汁うっ滞、脂肪肝、肝硬変、肝不全、Reye症候群 腎臓 尿細管機能障害、糸球体病変、ミオグロビン尿 膵臓 糖尿病、外分泌不全 血液 鉄芽球性貧血、好中球減少、汎血球減少症 内耳 感音性難聴（★ミトコンドリア糖尿病で高率に合併） 消化管 新生児から乳児期の哺乳不良、胃腸運動障害（嘔吐、下痢、便秘） 内分泌腺 低身長、低カルシウム血症、副腎/甲状腺/副甲状腺機能異常など ★MIDD (maternally inherited diabetes with deafness) のdeafnessは難聴 日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア病診療マニュアル2023. 診断と治療社, p8より改変
#13.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア糖尿病の総論 <ミトコンドリア糖尿病の特徴> ①母系遺伝、②感音性難聴、③β細胞機能障害を三徴とする糖尿病。 膵β細胞のATP産生低下に伴う進行性のインスリン分泌不全（インスリン感受性の低下を合併している場合 もある）をきたす。典型的には低身長かつ痩せ型であるが、臨床上は多彩である。 病型分類は、 「その他の特定の機序・疾患によるもの」のうち 「遺伝因子として遺伝子異常が同定されたもの」であり、 「膵β細胞機能にかかわる遺伝子異常」が原因。 <発症年齢> 30歳代が多い。 遺伝子異常が同定されている糖尿病の中では最多 <頻度> 糖尿病全体におけるミトコンドリア糖尿病の頻度は1%である。 日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア病診療マニュアル2023. 診断と治療社, p226-227より改変
#14.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア糖尿病の遺伝形式 <基本的には母系遺伝（※）> ミトコンドリア糖尿病の原因としては、mtDNAのm.3243A>Gの一塩基置換が85%を占める。 ➡精子のミトコンドリアは受精後消失するため、卵子由来のmtDNAが子へ伝わる。 膵β細胞には変異mtDNAと正常mtDNAが混在しており（ヘテロプラスミー）、変異DNAのコピー数が多くなると 糖尿病が発症する。 （※）スライド11「ミトコンドリア病の原因遺伝子」に記載した通り、ミトコンドリア病には核遺伝子の変異が原因 となるものも存在し、この場合は母系遺伝とならない。 日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア病診療マニュアル2023. 診断と治療社, p226-227より改変
#15.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア糖尿病の診断基準 主要所見 ① 糖尿病 ② 母系遺伝 ③ 難聴 ④ mtDNAのtRNA遺伝子のm.3243A>G変異 参考所見 (a) 進行性のインスリン分泌低下 (b) 若年発症 (d) 多臓器不全（心電図異常、神経・筋症状など） (c) 肥満の既往を認めない (e) 乳酸、ピルビン酸の上昇 ミトコンドリア糖尿病の診断基準 診断(definite) ①＋④ ①＋②＋参考所見2つ 診断(probable) ①＋④＋参考所見3つ ①＋②＋③ 日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア病診療マニュアル2023. 診断と治療社, p231より改変
#16.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア糖尿病の検査 <診断時に必要な検査> ・血糖、HbA1c、血中・尿中Cペプチド測定など ー 診断基準①・参考所見(a) ・オージオグラム ー 診断基準③ ・遺伝学的検査 ー 診断基準④ 参考：変異の検出と変異率の測定を同時に行える次世代シークエンサーが主流 ➡点変異が見つかった場合は、パイロシークエンス法やSanger法での確認 ➡欠失・重複が見つかった場合は、サザンブロット法を追加 ➡コピー数を測定する場合は、定量PCR法を用いる ・心電図、心エコー、神経学的診察 ー 参考所見(d) ・血中または髄液中の乳酸、ピルビン酸 ー 参考所見(e) 血中or髄液中乳酸：2mmol/L以上、血中or髄液中乳酸/ピルビン酸比の上昇(20以上) 日本遺伝カウンセリング学会, 臨床遺伝学成人領域. 診断と治療者p142-144 日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア病診療マニュアル2023. 診断と治療社, p11-14より改変
#17.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア糖尿病の治療1 <食事療法> 栄養代謝効率を考慮し、骨格筋だけでなく内臓に対する低栄養の影響を踏まえると短絡的な 食事制限は望ましくない。 腎障害出現時には、蛋白制限や塩分制限などを考慮する必要がある。 低炭水化物食は筋肉の赤色ぼろ繊維の融解が起こり、ミトコンドリアミオパチーの悪化を起こす おそれがあるため、注意が必要。 <運動療法> 有酸素運動が有効とされる。 ➡ 最大酸素摂取量増加・筋力増強・血糖改善・インスリン抵抗性改善が期待される ただし、過度な運動は、過剰なエネルギー産生がミトコンドリアに負荷をかけるため避ける 日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア病診療マニュアル2023. 診断と治療社, p234-235より改変
#18.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア糖尿病の治療2 <薬物療法> インスリン： 進行性のインスリン分泌能低下症例には第一選択。 わが国の調査ではMIDDの86.1%がインスリン治療1)。 ミトコンドリア糖尿病は、膵β細胞の障害によるインスリン分泌能の 進行性低下により、2〜10年でインスリン導入に至ると言われている2) SGLT2阻害薬： インスリン分泌能が低下した症例に使う際は、1型糖尿病と同様に正常血 糖ケトアシドーシスのリスクがあるため注意が必要。 ビグアナイド薬： 乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があるため避ける！！ DPP-4阻害薬： 膵β細胞保護機能が期待されるが、効果は不明である。 1) 鈴木 進. ミトコンドリアDNA異常による糖尿病治療報告 2004、2) Guillausseau PJ.Diabetes Metab 2004 日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア病診療マニュアル2023. 診断と治療社,p234-235より改変
#19.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア糖尿病の治療3 <薬物療法> イミグリメン塩酸塩： ミトコンドリア複合体 I および Ⅲの機能を介して作用発現するが m.3243A>G変異を有する細胞ではミトコンドリア複合体 I 及びⅣの 機能低下がみられるため、ミトコンドリア糖尿病における効果は不明 GLP-1受容体作動薬： 膵β細胞のミトコンドリア機能保持が動物や細胞実験で報告されている1)2)。 ただし、腸管蠕動運動障害を認める症例への使用には注意が必要。 タウリン： タウリン大量投与はMELASの脳卒中様発作抑制に効果的とされている(保険 適応)。近年、MIDDにおけるタウリンの血糖改善効果をみる臨床試験が実施 された("A3243Gミトコンドリア耐糖能異常に対するタウリン療法の実用化") 2023年12月現在、その結果は公表されていないが、もしも有用性が確認 されればMIDD治療における選択肢の一つとなりうる。 1)Schwasinger-Schmidt T. Pharmacol Res 2013. 2)Ogata M. Biochem Biophys Res Commun 2014 日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア病診療マニュアル2023. 診断と治療社,p234-235より改変
#20.
導⼊ 症例 まとめ ミトコンドリア病の遺伝⼦診断について • ミトコンドリア病は母系遺伝で発症することが多いため、ミトコンドリア病の児の母親はしばしば自責の念 に駆られる。十分な心理社会的支援を通して、本人・家族をサポートすることが必要である。 • ミトコンドリア病の遺伝学的診断率は疾患遺伝子パネルで14%、全エクソーム解析で47%であり、網羅的 な解析を行っても明らかな原因を特定できない場合がある。 • ヘテロプラスミー率が細胞や組織ごとに異なるため、検査対象の血液細胞や組織での結果が全身の臓 器症状を的確に反映することはできない。したがって、今後出現する症状の種類や重症度を予測するこ とは困難である。 日本ミトコンドリア学会, ミトコンドリア病診療マニュアル2023. 診断と治療社,p44より改変
#21.
導⼊ 症例 まとめ 本症例のポイント • 本症例は、糖尿病性ケトアシドーシスを契機に発見されたミトコンドリア糖尿病の症例である。 • 入院時の血糖値は499mg/dLと高く、インスリン分泌能が低下していることから、インスリン治療を要した。 ミトコンドリア糖尿病は進行性のインスリン分泌不全を来すことが知られており、今後もインスリン治療を継 続していく方針である。 • 他のミトコンドリア病の合併症が出ないか、注意深く評価を継続する。 • 必要に応じて心理的、社会的サポートを行っていく。
#22.
導⼊ Take Home Message ミトコンドリア糖尿病の三徴は母系遺伝、感音難聴、膵β細胞機能不全 進行性のインスリン分泌不全をきたす ミトコンドリア病に伴う多彩な合併症をきたすため、 他科と連携を行いながら定期的なフォローを行うことが重要 症例 まとめ
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