COVID-19の予防薬・ワクチンまとめ

テキスト全文

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  COVID-19の予防薬・ワクチンまとめ 2020年6月4日作成 熊川友子/山田悠史

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  症例提示　40歳男性　発熱、咳嗽 ・5日前からの発熱、咳嗽、呼吸困難。 ・血液検査結果や画像所見もふまえ、COVID-19が疑われ　PCR検査で陽性となった。 ・COVID-19の中等症に相当すると考えられ、入院のうえ　加療を行うことが決定した。

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  症例の続き 患者の入院準備のオーダーを行っているときに 後輩Drより質問を受けた。 「僕たちって感染のハイリスクですね。　何かCOVID-19の発症を未然に　防ぐ方法はあるのでしょうか・・・」

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  クリニカルクエスチョン ・COVID-19暴露後の予防はあるか？ ・BCGワクチンの有用性はどうか？ ・2020年5月時点でのワクチン開発の状況は？

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  COVID-19暴露後の予防はある？

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  暴露後の予防について

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  暴露後の予防について ・感染源となる微生物に暴露したあと、薬剤を内服する　　　ことで2次感染拡大予防となることがある。　例）侵襲性髄膜炎菌のリファンピシンの内服、インフルエンザハイリス　　　ク患者のオセルタミビル内服など。 ・COVID-19は家庭内感染が15％、近距離での濃厚接触　による感染が10％と報告あり。　暴露後の予防法の確立が待たれる。 Use of Antiviral Drugs to Reduce COVID-19 Transmission https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(20)30114-5/fulltext

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  暴露後の予防について ・COVID-19の暴露後の予防に対して　有効とわかっている薬剤はない。（2020年5月現在） ・一方で、抗ウイルス薬を内服すれば、気道分泌液に含まれる　ウイルス量が減少し、周囲への感染性も低くなるのでは、と　示唆するレポートもある。 ・アメリカをはじめ世界中で、予防法をめぐり　安全性と有効性を確認するRCTが進行中。 Use of Antiviral Drugs to Reduce COVID-19 Transmission https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(20)30114-5/fulltext

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  A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638 暴露後のヒドロキシクロロキン予防内服

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  暴露後のヒドロキシクロロキン予防内服 アメリカとカナダの一部で行われた821人の「濃厚接触者」を対象とした二重盲検RCT。 家庭内や仕事で6フィート（≒約1.8m）以内で10分以上、 COVID-19陽性者とマスクもアイシールドもせず接触した人（高リスク）、マスクだけしてアイシールドはせず接触した人（中リスク）を対象とした。 暴露されて4日以内にヒドロキシクロロキン800 mgを1回内服した後、6〜8時間後に600 mgを内服し、その後、600 mgを1日1回連続4日間内服する群とプラセボ群にわけた。 一次アウトカムはCOVID-19のPCR陽性と症状の出現率。 A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

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  ヒドロキシクロロキン内服とプラセボ群の結果に有意差なし 不整脈や死亡例はフォローアップ期間中にはみられなかった。 A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638 暴露後のヒドロキシクロロキン予防内服

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  暴露後のヒドロキシクロロキン予防内服 「発症」した大半の患者が自己申告によるものであり、実際のCOVID-19がどのぐらい含まれたかは定かではない。 特に介入群で、アドヒアランス不良が申告されている。 比較的「低リスク」の人が参加者の大半を占めている。 この研究を持って結論づけることは難しいが、現在進行中の60もの「予防内服」の研究へ様々な側面で課題や疑問を投げかける内容となった。 A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

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  現在進行中の臨床試験 ・アメリカとカナダで、18歳以上の3000人を対象にRCTを施行中。 ・ヒドロキシクロロキン800 mgを1回内服した後　6〜8時間後に600 mgを内服し、その後、600 mgを　1日1回連続4日間内服する群とプラセボ群にわけて　暴露後の予防内服の臨床試験を行なっている。 ・患者、コメディカル、治験責任医師、分析者の4重盲検。 Post-exposure Prophylaxis / Preemptive Therapy for SARS-Coronavirus-2 (COVID-19 PEP) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04308668

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  対象は以下にあてはまる人 Post-exposure Prophylaxis / Preemptive Therapy for SARS-Coronavirus-2 (COVID-19 PEP) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04308668

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  現在進行中の臨床試験 ・一次アウトカムは、14日間でCOVID-19の無症候だった人が　症候性になる確率と、症候性患者の重症度の変化。 ・ヒドロキシクロロキンの有害事象として出現しうる網膜疾患の　 　ある人やQT延長に関連する薬剤を内服している人は 　除外されている。 Post-exposure Prophylaxis / Preemptive Therapy for SARS-Coronavirus-2 (COVID-19 PEP) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04308668

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  ここまでのまとめ ・現在暴露後の予防は推奨されていない。 ・現在RCTが行われており、結果待ち。

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  症例の続き さらに後輩Drより質問を受けた。 「日本人は子供のころ　BCGワクチンを接種しているので、　COVID-19の死亡者が少ない、という話もありますね。　実際のところどうなんでしょうか？ 」

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  BCGワクチンは予防効果はある？

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  なぜBCGワクチンが脚光をあびたのか 2020年3月末にプレプリントで「BCGワクチン接種政策とCOVID-19の罹患率・死亡率の減少は相関する」という論文が掲載された。

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  なぜBCGワクチンが脚光をあびたのか ・BCGワクチン接種を全国民に行っていない国（イタリア、オラ　ンダ、アメリカ、レバノン、ベルギー）の死亡率と罹患率は、　BCG接種を全国民に推奨している国（日本や中国など）より　高いようにみえた。 ・BCGワクチンには、非特異的な免疫反応を誘導し、　種々のウイルスや細菌感染への保護的な効果が、以前から　期待されていた。 Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042937

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  一方で以下の指摘もあった ・個人のデータではなく人口に基づいて解析しており、　交絡因子が多い。 ・何十年も前の小児期に接種したBCGが、COVID-19を　改善するとは考えにくい。 ・BCGワクチンのオフターゲット効果（結核以外の感染症に効果　をもたらすこと）が他のワクチンによって　変更されている可能性があるのではないか。 Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042937

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  観察研究＠イスラエル

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  観察研究＠イスラエル ・イスラエルでは、1955年から1982年にかけてすべての新生児　を対象にBCGワクチンを接種していた。 ・1982年、全国民のカバー率90％を達成したことから制度を　変更。以降、結核の有病率が高い国からの移民のみ 　BCGワクチンを接種してきた。 SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults http://jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.2020.8189

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  観察研究＠イスラエル ・イスラエルで、BCGワクチン接種がルーチンに行われていた　1979年-1981年生まれ（現39歳-41歳）と、制度変更後の　BCGワクチン接種をルーチンにしていない群1983年-1985年　（現35-37歳）での観察研究。 SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults http://jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.2020.8189

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  観察研究＠イスラエル 両群の差は1.3%（95% 信頼区間は−0.3% から 2.9%） BCG接種 vs 非接種では統計学的な有意差なし！ SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults http://jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.2020.8189

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  観察研究＠イスラエル ・BCGは結核感染予防だけでなく、非特異的に免疫システムを　強化していることが示唆されているものの、　今回の研究からBCG接種の有効性は示唆されなかった。 ・この研究のlimitationにはイスラエル生まれでない　ワクチン接種歴も不明な人が全人口に含まれていること等が　ある。今後もデータの蓄積が期待される。 SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults http://jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.2020.8189

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  国際的なスタンス ・WHOは2020年5月末現在、COVID-19予防目的の　BCGワクチン接種は推奨していない。 ・世界各国で医療従事者に対してBCG投与を行い、　死亡率や重症率を減らすかどうか評価するためのRCTが進行中。 WHO ホームページ https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-gu%C3%A9rin-(bcg)-vaccination-and-covid-19 Considering BCG vaccination to reduce the impact of COVID-19 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31025-4

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  進行中の前向きな研究＠オランダ ・1500人が対象のRCT、四重盲検試験。 ・0.1mlのBCGワクチン vs 0.1mlの生理食塩水（プラセボ）で比較。 ・一次アウトカムは最大180日間でCOVID-19患者と　直接接触した医療従事者の欠勤を減らせるかどうか。 ・2020年10月末に終了予定。 Reducing Health Care Workers Absenteeism in Covid-19 Pandemic Through BCG Vaccine (BCG-CORONA) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04328441

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  進行中の前向きな研究＠南アフリカ ・500人が対象のRCT、二重盲検試験。 ・0.1mlのBCGワクチンvs0.1mlの生理食塩水（プラセボ） で比較。 ・一次アウトカムは最大52週間での医療従事者の　COVID-19による入院率。 ・2021年4月末に終了予定。 BCG Vaccination for Healthcare Workers in COVID-19 Pandemic https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04379336

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  進行中の前向きな研究＠エジプト ・100人を対象にしたケースコントロールスタディ。 ・ツベルクリンテスト陽性のCOVID-19患者とツベルクリンテスト　陰性のCOVID-19患者に対し、一次アウトカムを　肺炎の重症度、ICU入室の必要性で設定。 ・2020年の6月末に終了予定。 Outcome of COVID-19 Cases Based on Tuberculin Test: Can Previous BCG Alter the Prognosis ? https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04347876

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  進行中の前向きな研究＠オーストラリア ・10078人を対象にしたRCT、四重盲検試験。 ・0.1mlのBCGワクチン vs 0.1mlの生理食塩水（プラセボ）で比較。 ・参加者はスマートフォンのアプリによるフォロー、採血を受ける。 ・一次アウトカムはCOVID-19の罹患率と重症になる割合。 ・2022年の3月末終了予定。 BCG Vaccination to Protect Healthcare Workers Against COVID-19 (BRACE)https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04327206

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  進行中の前向きな研究＠アメリカ ・1800人が対象のRCT、二重盲検試験。 ・0.1mlのBCGワクチン vs 0.1mlの生理食塩水（プラセ　ボ）で比較。 ・一次アウトカムは最大６ヶ月のCOVID-19発生率。 ・2021年4月末に終了予定。 BCG Vaccine for Health Care Workers as Defense Against COVID 19 (BADAS) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04348370

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  ここまでのまとめ ・BCG接種によるCOVID-19予防のエビデンスは　2020年5月末時点では確認されていない。 ・各国でBCGに対するRCTが進行中。

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  症例の続き 再び、後輩Drより質問を受けた。 「ワクチンの開発状況っていまどうなんでしょうか？　第2波は必ず来るなんていう人もいますし、　早く世の中に広まってほしいです・・・ 」

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  2020年5月時点でのワクチン開発の状況は？

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  2020年5月末でのワクチン開発の状況 ・現在、mRNAワクチン、DNAワクチン、不活化ワクチン、　タンパク質組み換えワクチンなど様々なワクチン候補の　開発・評価が行われている。 ・ワクチンの種類によって安全性や免疫原性、生産スピードや　生産費用など世界的な需要を満たすために必要な特徴が異なる。 Up to date https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-epidemiology-virology-clinical-features-diagnosis-and-prevention

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  2020年5月30日時点の臨床試験 10種類のワクチンで臨床試験が行われている。 これに加えて約120種類のワクチンが臨床試験の候補としてあがっている。

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  基礎知識：ワクチンの種類と違い

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  アデノウイルスベクターワクチン＠中国

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  臨床試験①アデノウイルスベクターワクチン＠中国 ・中国・武漢で健康な成人（18歳から60歳）計195名に対し、　アデノウイルスベクターのワクチンを低用量、中等量、高用量　の3つのグループに分けて投与。 ・単一施設、オープンラベル、非ランダム化比較試験の　第1相試験。 ・一次アウトカムはワクチン接種後の7日目までの有害事象。 Safety, Tolerability, and Immunogenicity of a Recombinant Adenovirus type-5 Vectored COVID-19 Vaccine: A Dose-Escalation, Open-Label, Non-Randomised, First-In-Human Trial https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3

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  注射部位の有害事象 Safety, Tolerability, and Immunogenicity of a Recombinant Adenovirus type-5 Vectored COVID-19 Vaccine: A Dose-Escalation, Open-Label, Non-Randomised, First-In-Human Trial https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3

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  全身の有害事象 発熱、頭痛、疲労感は用量に関係なく30％以上の症例で確認 Safety, Tolerability, and Immunogenicity of a Recombinant Adenovirus type-5 Vectored COVID-19 Vaccine: A Dose-Escalation, Open-Label, Non-Randomised, First-In-Human Trial https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3

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  臨床試験①アデノウイルスベクターワクチン＠中国 SARS-CoV-2に対する中和抗体をday14とday28に測定したところ、day14に上昇し始め、day28にピークとなった。 抗体価は高用量を注射したグループで高く、day28までに高用量グループの75％、中用量と低用量のグループの50％で4倍の増加を認めた。 Safety, Tolerability, and Immunogenicity of a Recombinant Adenovirus type-5 Vectored COVID-19 Vaccine: A Dose-Escalation, Open-Label, Non-Randomised, First-In-Human Trial https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3

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  臨床試験②mRNAワクチン＠アメリカ ・mRNAワクチンを開発しているモデルナは第1相試験の　中間報告を公表。 ・開発中のmRNAワクチンを少量から高用量接種した　参加者8人全員で結合抗体と中和抗体の産生を認めた。 ・Grade 3以上の有害事象は、高用量接種した1名に　紅斑を認めただけだった。 ・フェーズ3を2020年6月に開始する予定。 https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-positive-interim-phase-1-data-its-mrna-vaccine

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  JAMA viewpointから

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  JAMA viewpointから ・革新的な治療法が見いだされるまで数ヶ月かかり、　ワクチンを生産するのには1年かかる。 ・2020年5月末現在、12カ国以上で10のワクチンの候補の　臨床試験と100以上の前臨床試験が行われている。 ・コロナウイルスの脅威は世界共通であり、ワクチンや　治療の開発には国際的な協力が必要である。 The Equitable Distribution of COVID-19 Therapeutics and Vaccines http://jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.2020.6641

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  まとめ ・アデノウイルスベクターワクチン、mRNAワクチンの　第1相試験結果が報告されている。 ・ウイルスベクターワクチン・核酸ワクチンに今のところ重篤な　　副作用は報告されておらず、抗体の産生が確認されている。 ・通常ワクチンの開発には年単位を要し、　世界各国の協力が不可欠である。