抗真菌薬まとめ ver.8

テキスト全文

• #1.

  抗真菌薬マニュアル ver.8

• #2.

  皮膚・粘膜バリア障害 疾 患 ・ 病 態 ・カテーテル留置 ・アトピー性皮膚炎 ・熱傷 ・抗癌化学療法 ・放射線 ・イレウス 好中球機能低下 ・量的異常(好中球数減少) ｰ 抗癌化学療法, 抗甲状腺薬 ・質的異常(好中球機能低下) ｰ 高血糖, 骨髄異形成症候群 一般細菌と真菌 【細菌】 黄色ブドウ球菌 表皮ブドウ球菌 連鎖球菌(α溶血) 腸内細菌 微 腸球菌 生 物 【真菌】 カンジダ 一般細菌と真菌 細胞性免疫低下 ・ステロイド ・免疫抑制剤 ・生物学的製剤 ・悪性リンパ腫 ・急性リンパ性白血病 ・腎不全, 肝不全, 糖尿病 ・HIV ・妊娠 液性免疫低下 ・脾臓摘出後 ・多発性骨髄腫 ・慢性リンパ性白血病 ・HIV ・ネフローゼ症候群 細胞内寄生菌 【細菌】 黄色ブドウ球菌 表皮ブドウ球菌 連鎖球菌 大腸菌 クレブシエラ 緑膿菌 【細菌】 Ｌ：リステリア Ｌ：レジオネラ Ｍ：抗酸菌 Ｎ：ノカルジア Ｓ：サルモネラ (Ｓ：黄色ブドウ球菌) 【真菌】 カンジダ アスペルギルス ムコール 【真菌】 ニューモシスチス アスペルギルス クリプトコッカス 莢膜保有菌 【細菌】 肺炎球菌 インフルエンザ菌 髄膜炎菌 【ウイルス】 CMV, HSV, VZV 自然免疫 好中球・マクロファージ 獲得免疫 T細胞 抗体(Ｂ細胞産生)・脾臓

• #3.

  太字: 最頻度の菌 カ ン ジ ダ ク リ プ ト ア ス ペ ル ム コ ー ル FLCZ ITCZ VRCZ MCFG, CPFG L-AMB 赤字は髄液移行あり C. albicans 使用例 C. tropicalis ・アゾール耐性カンジダ C. glabrata →MCFG or CPFG C. krusei ・アゾール感受性カンジダ C. parapsilosis →FLCZ C. lusitaniae ・アスペルギルス C. neoformans →VRCZ C. gattii ・クリプト髄膜炎 A. fumigatus →L-AMB (+アンコチル) A. flavus ・肺クリプト症 A. niger →FLCZ A. terreus ・ムコール症 Mucormycosis →L-AMB (Rhizopus etc)

• #4.

  抗真菌薬まとめ FLCZ ITCZ VRCZ PSCZ ISAV C. auris C. albicans stepdown MCFG・CPFG L-AMB 1st 2nd 1st 2nd C. glabrata stepdown 1st 2nd C. krusei stepdown 1st 2nd 2nd C. parapsilosis stepdown 1st C. lusitaniae stepdown 1st C. neoformans stepdown T. asahii 1st A. fumigatus 1st 1st 1st A. terreus 1st 1st 1st 2nd 2nd Mucormycosis Scedosporium Fusarium 感受性あり 1st 2nd stepdown 2nd 感受性結果次第 備考 再発例: キャンディン+L-AMB FLCZ: 高用量で使用可な 場合もあるが他剤優先 1st 髄膜炎: 初期5FC併用 2nd 再発例: VRCZ+L-AMB 2nd 1st 再発例: VRCZ+キャンディン PSCZとISAVは 髄液移行性に乏しい 1st 感受性なし https://doi.org/10.1177/20499361231224980

• #5.

  フルコナゾール (FLCZ) アゾール系 FLCZ 商品名 特徴 C. albicans 内服: ジフルカン ・FLCZ感受性カンジダ症の第一選択薬 C. tropicalis 点滴: プロジフ (ホスフルコナゾール) ・肺クリプトコッカスや肺トリコスポロン C. glabrata C. krusei 症で使用可 適応 ・クリプト髄膜炎の地固め療法として初期 FLCZ耐性を除くカンジダ症治療 治療後に長期間使用。その後減量し維持療 C. lusitaniae 肺クリプトコッカス症 法としてさらに長期間使用（詳細はIDSA C. neoformans クリプトコッカス髄膜炎の ガイドライン参照） C. gattii 地固め・維持療法 ・プロジフは半減期が長く2日間loadingが A. fumigatus 長期好中球減少時の真菌予防 必要 A. flavus （アスペルには無効な点に注意） 副作用 C. parapsilosis A. niger A. terreus Mucormycosis (Rhizopus etc) ・嘔気, 脱毛, 肝障害, 低K血症 薬物相互作用が多く毎回チェック必要

• #6.

  イトラコナゾール (ITCZ) アゾール系 ITCZ C. albicans 商品名 特徴 内服: イトリゾール ・吸収率を高めるため C. tropicalis 内用液とカプセルがある 内用液: 空腹時, カプセル: 食事中に内服 C. glabrata 内容液が吸収より良好 ・FLCZと異なりアスペルギルスに活性が C. krusei 点滴: イトリゾール C. parapsilosis あるが副作用や薬物相互作用が多い ・後療法や他薬剤が使用困難な場合に使用 C. lusitaniae 適応 する C. neoformans アスペルギルス症の後療法 ・腎障害で用量調整不要 C. gattii FLCZ使用困難時のクリプト髄膜炎の A. fumigatus 地固め・維持療法 A. flavus （各量はIDSA等ガイドライン参照） ・嘔気, 頭痛, 肝障害, 低K血症, 副腎不全, A. niger 長期好中球減少時の真菌予防 A. terreus （アスペル予防がFLCZより優れる） Mucormycosis (Rhizopus etc) 副作用 難聴 薬物相互作用が多く毎回チェック必要

• #7.

  ボリコナゾール (VRCZ) アゾール系 VRCZ 商品名 特徴 C. albicans 内服: ブイフェンド ・内服のバイオアベイラビリティが良好で C. tropicalis 点滴: ブイフェンド 内服可能であれば内服でOK C. glabrata ・点滴は添加物が原因で腎障害発症リスク C. krusei 適応 となる C. parapsilosis アスペルギルス症の第一選択 ・初日は内服も点滴もloadingを行う FLCZ耐性カンジダによる眼内炎の ・投与5日目に血中濃度測定しトラフ1-2 内服治療 以上、4-5以下に調整する C. lusitaniae C. neoformans C. gattii ・腎障害で用量調整不要 A. fumigatus 副作用 A. flavus ・視覚障害, 肝障害, 紅斑, 嘔気, 脳症, 光線 A. niger 過敏症, 低K血症 A. terreus Mucormycosis (Rhizopus etc) 薬物相互作用が多く毎回チェック必要

• #8.

  ミカファンギン (MCFG) キャンディン系 MCFG C. albicans 商品名 特徴 点滴: ファンガード ・髄膜炎, 眼内炎, 尿路感染を除くカンジダ C. tropicalis C. glabrata C. krusei C. parapsilosis C. lusitaniae C. neoformans 症の第一選択薬 (empiric therapyとして) 適応 ・髄液, 眼内移行に乏しい FLCZ耐性カンジダ症の第一選択薬 ・腎障害で用量調整不要だがUTIに使用し ＊C. parapsilosisは低感受性 づらい アスペルギルス症の2nd choice ・クリプト, ムコールに感受性なし 造血幹細胞移植後のカンジダ予防 副作用 (他真菌薬と比べ少ない) C. gattii A. fumigatus A. flavus A. niger A. terreus Mucormycosis (Rhizopus etc) ・肝障害, 薬剤熱, 注射部位の疼痛, 低K カンジダ: 100~150mg アスペルギルス: 150 (~300)mg で使用 薬物相互作用が少ない

• #9.

  カスポファンギン (CPFG) キャンディン系 CPFG C. albicans 商品名 特徴 点滴: カンサイダス ・髄膜炎, 眼内炎, 尿路感染を除くカンジダ C. tropicalis C. glabrata C. krusei C. parapsilosis C. lusitaniae 症の第一選択薬 (empiric therapyとして) 適応 ・髄液, 眼内移行に乏しい FLCZ耐性カンジダ症の第一選択薬 ・クリプト, ムコールに感受性なし ＊C. parapsilosisは低感受性 ・腎障害で用量調整不要だがUTIに使用し アスペルギルス症の2nd choice づらい C. neoformans ・初日70mgでloading→以後50mgで投与 C. gattii ・カンジダとアスペルギルスで投与量を変 A. fumigatus える必要がない (アスペルでは70mgで継 A. flavus 続も考慮) A. niger ・MCFGと比べデータが豊富 A. terreus Mucormycosis (Rhizopus etc) 副作用 (他真菌薬と比べ少ない) ・肝障害, 薬剤熱, 注射部位の疼痛, 低K 薬物相互作用が多く毎回チェックが必要

• #10.

  アムビゾーム (L-AMB) ポーリン系 L-AMB 商品名 特徴 C. albicans 点滴: アムビゾーム ・ムコール含めた多くの真菌に有用だが一 C. tropicalis カンジダ: 3-5mg/kg/day 部無効な真菌がいることに注意 C. glabrata アスペル: 5mg/kg/day ・尿路への移行不良のためUTIに推奨され C. krusei クリプト: 6mg/kg/day ない（アムホテリシンBは使用可） C. parapsilosis ムコール: 6mg/kg/day以上を考慮 ・治療対象真菌で投与量が変わる C. lusitaniae 適応 ・腎障害で用量調整不要だが副作用に注意 C. neoformans ムコール症 C. gattii クリプトコッカス髄膜炎 副作用 A. fumigatus （初期2週間はフルシトシン併用） ・発熱, 悪寒戦慄, 血圧低下, 腎障害, 肝障害, A. flavus FLCZ耐性カンジダによる 発赤（アムホテリシンBより低頻度） A. niger 髄膜炎, 眼内炎 A. terreus *C. lusitaniaeは低感受性 Mucormycosis アスペルギルス症の2nd choice (Rhizopus etc) *A. terreusは耐性 薬物相互作用が多く毎回チェックが必要

• #11.

  ポサコナゾール (PSCZ) アゾール系 PSCZ 商品名 特徴 C. albicans 内服: ノクサフィル ・ Non-albicansを含むカンジダ, クリプトコッカ C. tropicalis 点滴: ノクサフィル ス, アスペルギルス, ムコールなど幅広く感受性 C. glabrata C. krusei C. parapsilosis C. lusitaniae を有する。FDAでは侵襲性カンジダ症, 侵襲性ア 投与量: 初回 300mg×2 スペルギルスの予防で認可されている → 2日目以降 300mg×1 ・ 治療薬として臨床経験の蓄積が乏しい (腎機能障害でも用量調整不要) ・ 髄液移行性は不透明 C. neoformans ・ 侵襲性アスペルギルス症に対してVRCZと比べ C. gattii 適応 非劣性が示され臨床応用が期待される (Lancet A. fumigatus 侵襲性カンジダ症予防 A. flavus 2021; 397: 499–509) 侵襲性アスペルギルス症予防 ・ 腎障害でも用量調整不要だが点滴静注は腎障 A. niger 本邦ではムーコル症治療も適応 害時避ける (添加物で腎障害が起こる) A. terreus Mucormycosis (Rhizopus etc) 副作用 嘔気･嘔吐, 肝機能障害 薬物相互作用が多く毎回チェックが必要

• #12.

  イソブコナゾール (ISAV) アゾール系 ISAV 商品名 特徴 C. albicans 内服: クレセンバ ・ Non-albicansを含むカンジダ, クリプトコッカ C. tropicalis 点滴: クレセンバ ス, アスペルギルス, ムコールなど幅広く感受性 C. glabrata C. krusei C. parapsilosis C. lusitaniae C. neoformans C. gattii を有するがカンジダ症への適応はない 投与量: 200mgを8時間毎に6回 ・ cyclodextrinが含まれず腎障害があっても点滴 → 6回目投与の12~24時間後 静注可能 200mg×1を24時間毎 ・ 内服は食事の影響を受けない (腎機能障害でも用量調整不要) ・ 移行性良好だが髄液移行は不透明 (重篤な肝機能障害では避ける) ・ 侵襲性アスペルギルス症に対してVRCZと比べ A. fumigatus 臨床効果は非劣性で副作用は少なかった A. flavus 適応 ・ ムコール症に対してAMPH-Bと非劣性 A. niger アスペルギルス症 副作用 A. terreus ムコール症 嘔気･嘔吐, 肝機能障害 Mucormycosis クリプトコッカス症 QTc短縮 (Rhizopus etc) 薬物相互作用が多く毎回チェックが必要

• #13.

  カンジダ血症まとめ リスク因子 • 広域抗菌薬に曝露 • 高血糖 • 中心静脈栄養 • 腹部手術後 カ ン ジ ダ 菌 血 症 初期治療薬 確定治療薬 C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis C. lusitaniae FLCZ静注/内服 MCFG/CPFG点滴 VRCZ内服 MCFG/CPFG点滴 眼内炎 (-) カンジダが血液培養から検出されたら • 原因菌 C. glabrata C. krusei 眼内炎を除外 /侵入門戸のカテ抜去 • 治療開始後血液培養の陰性化を確認 • 治療期間: 血液培養陰性化から2週間 (合併症があれば合併症に準じて長期間治療) 眼内炎 (+) L-AMB点滴 VRCZ内服

• #14.

  クリプトコッカス症まとめ 確定治療薬 痰 か ら 分 離 【導入】 髄膜炎 (+) 髄膜炎を除外 血 液 か ら 分 離 血 清 抗 原 陽 性 • 髄液検査/墨汁染色/髄液培養 • 髄液クリプトコッカス抗原 播種性 合併症 (+) • L-AMB+5-FC • 2~4週間 (無熱かつ培養陰性まで) 【地固め】 • FLCZ 400mg 8週間 【維持】 • FLCZ 200mg 6~12ヶ月 • FLCZ 400mg 6~12ヶ月 播種性合併症を除外 • 肺/中枢神経 • 前立腺/皮膚/骨 肺炎のみ 1臓器のみ クリプトコッカスが分離 or 血清抗原が陽性 • 肺が最多 • 髄膜炎/播種性合併症/重症例は髄膜炎に準じて治療 • 髄液への親和性が高く髄膜炎の除外を要す • 血清抗原はトリコスポロンで偽陽性となりうる

• #15.

  病型 アスペルギルス症まとめ • • • • • • • • リスク因子 造血幹細胞移植 好中球減少 抗癌化学療法 免疫調整薬/免疫抑制薬使用 ICU入室 COPD/気管支拡張/ARDS インフルエンザ/RSV感染後 SARS-CoV2感染 Non Invasive Invasive 診断ツール • • • • 組織 培養 血清 or BALのGM抗原 βDグルカン (非特異的) Infect Dis Clin N Am 35 (2021) 415–434 Extra Pulmonary 特徴 治療 アスペルギローマ 肺空洞病変に菌塊を形成 多くは無症状だが喀血など症状があれば治療 外科的切除 喀血時は塞栓術や 抗真菌薬 ABPA 喘息症状 IgEと好酸球上昇/アスペルギルスIgG抗体陽性 慢性化すると気管支拡張を呈する ITCZ±ステロイド CPPA 慢性に進行するアスペルギルス症 咳嗽や喀血を呈し結核類似の症状を呈する IPA 幹細胞移植後や好中球減少者に好発 halo sign/air crescent signが特徴的 非特異的な浸潤影なども呈する 気管気管支 アスペルギルス症 肺移植後に好発 胸痛や喀血を呈し気管支鏡所見で診断 痰培養では定着と感染の鑑別困難 副鼻腔炎 分生子の直接定着や肺から波及し発症 要耳鼻科コンサルト ムコール症と要鑑別 眼病変 副鼻腔や肺から波及し発症 虹彩炎/眼周囲炎/眼内炎など呈する 要眼科コンサルト 骨髄炎 肺や副鼻腔から波及し発症 脊椎/頭蓋骨/副鼻腔周囲/顎に好発 中枢神経病変 肺や副鼻腔から波及し発症 髄液検査では診断困難 頭蓋内に腫瘤性病変を呈する 1st: VRCZ 2nd: L-AMB サルベージ: ITCZ CPFG etc 外科的切除 1st: VRCZ 2nd: L-AMB サルベージ: ITCZ CPFG etc

• #16.

  アゾール系 CPA治療薬 ITCZ エキノキャンディン系 VRCZ PSCZ MCFG ポリエン系 CPFG L-AMB 一般名 イトラコナゾール ボリコナゾール ポサコナゾール ミカファンギン カスポファンギン リポソーマル アムホテリシンB 商品名 イトリゾール ブイフェンド ノクサフィル ファンガード カンサイダス アムビゾーム 点滴･内服 点滴･内服 点滴･内服 点滴 点滴 点滴 肝臓 肝臓 肝臓 肝臓 肝臓 肝臓 剤形 代謝経路 CCPA治療 1st 2nd - - - - SAIA治療 - 1st - - - 2nd 他剤使用不可時に 単剤で使用 IA/SAIAの併用薬 副作用が少ない IA/SAIAの 第二選択薬 静菌的作用で 侵襲病態への単剤 使用は非推奨 発熱、腎障害 etc 副作用が多い 特長 副反応/注意点 CCPAの 第一選択薬 IA/SAIAの 第一選択薬 予防投与で使用 他剤使用不可時に 単剤で使用 IA/SAIAの併用薬 副作用が少ない カプセルは空腹時 内服 腎障害時の点滴は 避ける 要TDM 腎障害時の点滴は 避ける 点滴は要CVC 腎障害時の点滴は 避ける 静菌的作用で 侵襲病態への単剤 使用は非推奨

• #17.

  βDグルカンによる侵襲性真菌症の評価 https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1943 βGグルカン陰性で βGグルカン陽性で 除外可能 診断的治療可能 侵襲性カンジダ 罹患リスクが高く 他の臨床所見と合わせ判断 侵襲性アスペルギルス 陰性でも除外しない 2回陽性であれば治療考慮 侵襲性カンジダ 検査前確率が低ければ 血液腫瘍 固形臓器移植 陽性的中率低く推奨しない 侵襲性アスペルギルス βDグルカン陰性で除外可 侵襲性カンジダ 検査前確率が低ければ 免疫抑制剤使用 陽性的中率低く推奨しない 侵襲性アスペルギルス 侵襲性カンジダ ICU 侵襲性アスペルギルス βDグルカン陰性で除外可 検査前確率が低ければ 高リスク者に限定し βDグルカン陰性で除外可 2回陽性であれば治療考慮 陰性でも除外不可 陽性的中率低く推奨しない

• #18.

  抗真菌薬の各臓器/組織内濃度 (血漿比) 目 硝子体 皮膚 腟 心臓 肝臓 DOI: 10.1128/CMR.00046-13 膵臓 腎臓 骨 前立腺 脳 髄液 肺 脾臓 FLCZ ITCZ VRCZ PSCZ L-AMB 5-FC CPFG MCFG 5倍以上 (血漿濃度比) 5 ≧~ >0.5 倍 (血漿濃度比) 0.5倍以下 (血漿濃度比) No date 筋肉