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irAE肝障害 ～免疫チェックポイント阻害薬使用中の肝障害を見たら…！～
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概要
免疫チェックポイント阻害薬によるirAE肝障害は、消化器内科医や免疫療法を行う医師が注意すべき副作用の一つです。多くの場合、無症状であるため定期的な肝機能のスクリーニングが重要となります。
本スライドではirAE肝障害の総論、特徴、症状・診断法、肝生検の要否、病型・重症度分類、Grade別の対応策について解説します。
本スライドの対象者
医学生／研修医／専攻医／専門医
参考文献
Peeraphatdit TB, et al. Hepatology. 2020;72(1):315-329
Zen Y, et al. Mod Pathol. 2018;31(6):965-973.
De Martin E, et al. J Hepatol. 2018;68(6):1181-1190.
Dig Dis Csi. 2012 Mar:57(3): 777-85
Jennings JJ, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2019; 15: 231―244
Mizuno K, . J Gastroenterol 2020; 55: 653―661
Remash D, World J Gastroenterol. 2021 Aug 28;27(32):5376-5391.
Peeraphatdit TB, et al. Hepatology. 2020;72(1):315-329
Michael Li, et al. JAMA Oncol. 2021;7(11):1711-1714.
がん免疫療法ガイドライン第3版 金原出版
Nature Reviews Clinical Oncology, 16, 563-, 2019
Ramos-Casals M, et al. Nat Rev Dis Primers 2020; 6: 38
DiMaggio D, et al. Br J Haematol 2009; 146: 104―112
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テキスト全文
irAE肝障害の概要と重要性
#1.
irAE肝障害 免疫チェックポイント阻害薬使用中の 肝障害を見たら…！ KS@消化器内科医
#2.
本スライドの対象者 n免疫チェックポイント阻害薬を使⽤する先⽣ n肝障害を診察する機会のある先⽣
#3.
Take home message ①多くは無症状のため、肝機能の定期的なスクリーニングが重要 ②肝⽣検はケースバイケースで判断する ③⾼Bil⾎症、⻩疸、凝固能異常などの肝不全の兆候があれば 急いで専⾨医へ相談を︕
irAE肝障害の特徴とメカニズム
症状・診断と肝障害のリスク因子
肝生検の要否と診断フローチャート
irAE肝障害の重症度と発現時期
重症度別の対応と治療法
ステロイド抵抗性と肝不全の兆候
Take Home Messageの重要ポイント
#4.
Contents nirAE肝障害総論 nirAE肝障害の特徴 n症状・診断 n肝⽣検の要否 n病型分類 n重症度分類 nGrade別の対応 nステロイド抵抗性の場合 n肝不全の兆候 nTake Home Message
#5.
irAEとは nirAE＝immune-related Adverse Event 主に免疫チェックポイント 阻害薬（ICI︓immune checkpoint inhibitor）の 投与により引き起こされる 副作⽤ 全⾝の臓器に多様な症状を呈する
#6.
irAE総論 ICI投与により⾃⼰抗原特異的な T 細胞が活性化されることで、⾃⼰の細胞 や組織を破壊してしまうことが発⽣メカニズムの⼀つであると考えられて いる。 ⽪膚、消化管、肝、内分泌など多臓器に及ぶ炎症性の有害事象が含まれる。 免疫亢進から⽣じると考えられており、免疫抑制剤が有効な治療法となる。 重症化したり致死的な転帰を辿ることがある。
#7.
irAE肝障害のメカニズム 活性化した CD8 陽性 T 細胞や炎症性マクロファージの肝内浸潤に加え、 遺伝的要因も関与すると考えられている。 Peeraphatdit TB, et al. Hepatology. 2020;72(1):315-329 組織学的にはリンパ球浸潤やマクロファージの集簇、⾁芽腫形成、⾎管 内⽪障害が報告されている。更に免疫染⾊で浸潤炎症細胞が CD3 / CD8 陽性であることが診断の⼀助となる。 Zen Y, et al. Mod Pathol. 2018;31(6):965-973. De Martin E, et al. J Hepatol. 2018;68(6):1181-1190.
#8.
症状・診断 稀に発熱を伴うが、多くは症状を伴わないため、肝機能のモニタリングが必要 irAE以外の肝障害を来す疾患を除外し、重症度評価を⾏う 肝炎ウイルス、CMV・EBVなどのほかウイルス、アルコール、他の薬剤性肝障害、 脂肪肝、⾃⼰免疫性肝疾患（抗核抗体、抗ミトコンドリア抗体等）、転移性肝腫 瘍、ショック肝などの除外 胆管閉塞などの器質的疾患の除外（CT検査や腹部エコー） 肝⽣検の役割については議論の余地があり、実際には個別的判断で施⾏される
#9.
循環不全に伴う肝障害 肝障害を⾒た際には、AST・ALTだけでなくCK・LDHも確認する 循環不全に伴う肝障害は、急性肝不全の原因の4.4%を占める Dig Dis Csi. 2012 Mar:57(3): 777-85 CK正常〜軽度上昇、LDH＜ASTであれば肝細胞障害単独 CK正常〜軽度上昇、LDH＞AST、LDH＞CKであれば循環不全に伴う肝障害 低酸素、低⾎圧などバイタルサインの不安定な患者、急激な循環不全・呼吸不全 のある患者、基礎に慢性⼼不全のある患者で疑う
#10.
irAE肝障害のリスク因⼦ 慢性肝疾患の合併、抗CTLA-4抗体の使⽤、遺伝的素因、多臓器irAEの合併、 肝転移・肝細胞癌、⾃⼰免疫疾患の合併、ICI初回投与後24時間での発熱な どがある場合は、irAE肝障害に特に注意してモニタリングを⾏う。 Jennings JJ, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2019; 15: 231―244 Mizuno K, . J Gastroenterol 2020; 55: 653―661
#11.
肝⽣検の要否 肝⽣検の役割については議論の余地があり、実際には個別的判断で施⾏される →がん免疫療法ガイドライン第3版では「肝障害の急激な悪化や、重篤な場合は 肝⽣検も考慮する」と記載されている（ESMOのガイドラインも同様） 肝⽣検は診断において必須とはされていないが､ 他疾患の除外､ irAE肝炎の確定診 断､ 組織学的重症度の評価に有⽤という報告もある｡ Remash D, World J Gastroenterol. 2021 Aug 28;27(32):5376-5391. Peeraphatdit TB, et al. Hepatology. 2020;72(1):315-329 Grade3以上の肝障害に対する肝⽣検は、ステロイド導⼊を遅らせ、 肝障害の治癒を早めることには寄与しなかった。 Michael Li, et al. JAMA Oncol. 2021;7(11):1711-1714.
#12.
肝障害型の分類（Advanced︕） 肝細胞障害型、混合型、胆汁鬱滞型に分類される 𝐀𝐋𝐓/𝐔𝐋𝐍 𝐀𝐋𝐏/𝐔𝐋𝐍 R値＝ R≧5︓肝細胞障害型 2<R<5︓混合型 R≦2︓胆汁鬱滞型 （ULN︓施設基準値上限） ステロイドの奏功率が病型によって異なる Ito T, et al. Hepatol Int. 2021 Oct;15(5):1278-1287. R≦2︓胆汁鬱滞型の場合、 ICIに伴う硬化性胆管炎の可能性もあるため、MRCPを考慮する
#13.
診断フローチャート ICI投与 Yes No 肝胆道系酵素異常 ⾎液検査によるモニタリングを継続 他の肝疾患の除外 診断︓ICIによる肝障害 CTCAE ver5.0による重症度判定、R値による病型分類 PSL治療介⼊ No PSL治療抵抗性 Yes PSL治療抵抗性 Yes 再度他肝疾患の精査 肝⽣検未実施の場合は考慮 治療薬際検討（MMF追加等） PSL治療介⼊ No PSL治療継続 免疫チェックポイント阻害薬による 肝障害の診断指針（改変） 肝臓 65巻6号（2024）
#14.
irAE肝障害の重症度 CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）ver 5.0を⽤いて判定 T-Bil AST ALT ALP Grade1 Grade2 Grade3-4 Base line内 ULN-ULN×1.5 ULN×1.5-3.0 ULN×3.0-10.0 Base line外 1.0-1.5×base line 1.5-3.0×base line 3.0-10.0×base line Base line内 ULN-ULN×3.0 ULN×3.0-5.0 ULN×5.0-20.0 Base line外 1.5-3.0×base line 3.0-5.0×base line 5.0-20.0×base line Base line内 ULN-ULN×3.0 ULN×3.0-5.0 ULN×5.0-20.0 Base line外 1.5-3.0×base line 3.0-5.0×base line 5.0-20.0×base line Base line内 ULN-ULN×2.0 ULN×2.5-5.0 ULN×5.0-20.0 Base line外 2.0-2.5×base line 2.5-5.0×base line 5.0-20.0×base line
#15.
irAE肝障害の頻度と発現時期 ICIの種類 全Grade Grade3以上 初回発現までの期間 抗CTLA-4抗体 単剤 1-15% 0-6% 8-9週 抗PD-1/PD-L1抗体 単剤 1-10% 1-3% 8-16週 抗CTLA-4抗体 + 抗PD-1/PD-L1抗体 の併⽤ 8-30% 2-19% 6-9週 ※ICI投与中に認めた肝障害であり、全てがirAEとは限らない がん免疫療法ガイドライン第3版 ⾦原出版
#16.
抗PD-L1抗体治療における主なirAEの 発症時期 Nature Reviews Clinical Oncology, 16, 563-, 2019
#17.
重症度別の対応 Grade1 Grade1 T-Bil AST ALT ALP Base line内 ULN-ULN×1.5 Base line外 1.0-1.5×base line Base line内 ULN-ULN×3.0 Base line外 1.5-3.0×base line Base line内 ULN-ULN×3.0 Base line外 1.5-3.0×base line Base line内 ULN-ULN×2.0 Base line外 2.0-2.5×base line ICIは中断なく続⾏可能 肝障害をきたす他の薬剤の中⽌の検討 禁酒を指導 肝機能モニタリングの継続
#18.
重症度別の対応 Grade2 Grade2 T-Bil AST ALT ALP Base line内 ULN×1.5-3.0 Base line外 1.5-3.0×base line Base line内 ULN×3.0-5.0 Base line外 3.0-5.0×base line Base line内 ULN×3.0-5.0 Base line外 3.0-5.0×base line Base line内 ULN×2.5-5.0 Base line外 2.5-5.0×base line ICIは中⽌ ベースラインまで改善した場合 →ICI再開可能 1週間を超えて持続または増悪した場合 →0.5~1.0mg/kg/⽇の経⼝プレドニゾロン または等価量のステロイド投与
#19.
重症度別の対応 Grade2 Grade2 T-Bil AST ALT ALP Base line内 ULN×1.5-3.0 Base line外 1.5-3.0×base line Base line内 ULN×3.0-5.0 Base line外 3.0-5.0×base line Base line内 ULN×3.0-5.0 Base line外 3.0-5.0×base line Base line内 ULN×2.5-5.0 Base line外 2.5-5.0×base line 1週間を超えて持続または増悪した場合 →0.5~1.0mg/kg/⽇の経⼝プレドニゾロン または等価量のステロイド投与 Grade1まで改善した場合は4週間以上かけて ステロイドを漸減する メチルプレドニゾロン 10mg/⽇以下まで 減量できれば投与再開を検討
#20.
重症度別の対応 Grade3以上 Grade3-4 T-Bil AST ALT ALP Base line内 ULN×3.0-10.0 Base line外 3.0-10.0×base line Base line内 ULN×5.0-20.0 Base line外 5.0-20.0×base line Base line内 ULN×5.0-20.0 Base line外 5.0-20.0×base line Base line内 ULN×5.0-20.0 Base line外 5.0-20.0×base line ICIは中⽌、原則は投与再開しない 静注メチルプレドニゾロンを1-2mg/kg/⽇ → Grade2に低下すれば、4週以上かけて漸減 症状が3-5⽇を超えて持続または増悪した場合 →ミコフェノール酸モフェチル 1g 1⽇2回投与 （保険適応外）
#21.
ステロイド抵抗性の場合 ステロイド治療に抵抗性の場合には、irAE肝障害の診断を再評価する必要 がある。 免疫抑制によるHBVやCMVの再活性化が重複している可能性もある。 Ramos-Casals M, et al. Nat Rev Dis Primers 2020; 6: 38 特に、肝障害に⾎⼩板減少を併発している場合は、CMV感染を疑う必要が ある。 DiMaggio D, et al. Br J Haematol 2009; 146: 104―112
#22.
肝不全の兆候を⾒逃さない 急性肝不全の診断基準（厚⽣労働省「難治性の肝・胆道疾患に関する研究」班︓2015 年改訂版） 正常肝ないし肝予備能が正常と考えられる肝に肝障害が⽣じ，初発症状出現から 8 週以内に，⾼度の肝機能障害に基づ いてPT時間が 40%以下ないしは INR 値 1.5 以上を⽰すものを「急性肝不全」と診断する。急性肝不全は肝性脳症が 認められない，ないしは昏睡度がⅠ度までの「⾮昏睡型」 と，昏睡Ⅱ度以上の肝性脳症を呈する「昏睡型」に分類する。 また，「昏睡型急性肝不全」は初発症状出現から昏睡Ⅱ度以上の肝性脳症が出現するまでの期間が 10 ⽇以内の「急性 型」と，11 ⽇以降 56 ⽇ 以内の「亜急性型」に分類する。 劇症肝炎の診断基準（厚⽣労働省「難治性の肝疾患に関する調査研究」班︓2003 年） 劇症肝炎とは，肝炎のうち初発症状出現後 8 週以内に⾼度の肝機能異常に基づいて昏睡Ⅱ度以上の肝性脳症をきたし， PT時間が 40%以下を⽰すものとする。そのうちには症状出現後 10⽇以内に脳症が発現する急性型と，11⽇以降に発現 する亜急性型がある。 →AST, ALTの⾼さではなく、脳症や凝固系の異常が重症の判断基準である︕
#23.
Take Home Message ü①多くは無症状のため、肝機能の定期的なスクリーニングが重要 ü②肝⽣検はケースバイケースで判断する ü③⾼Bil⾎症、⻩疸、凝固能異常などの肝不全の兆候があれば 急いで専⾨医へ相談を︕
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