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Ⅳ期 NSCLC ドライバー遺伝子陽性 重要試験 2023年 Update
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概要
本スライドでは、Ⅳ期 NSCLC ドライバー遺伝子陽性に関する主要試験と演題（2023年）をまとめました。
目次
・BRAF V600Eの1st line以降においてencorafenib+binimetinibの有効性と安全性は？
・MET ex14 skippingの1st line以降におけるテポチニブ長期フォローアップの有効性と安全性は？
・Actionableな遺伝子変異有りの2nd line以降における Datopotamab Deruxtecanの有効性は？
・RET融合 1st lineでセルペルカチニブはケモ＋ペムブロリズマブより優れるか？
・ROS1融合の1st line以降においてRepotrectinibの有効性と安全性は？
・トラスツズマブ デルクステカンの投与量は5.4mg/kgと6.4mg/kg どちらも有効か?
・KRAS G12C 2nd line以降におけるAdagrasibの2年フォローアップは？
・EGFR/ALK陽性例でCBDCA+PTX＋Bev＋アテゾリズマブは有効か？
本スライドの対象者
医学生／研修医／専攻医／専門医
参考文献
J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9018)
ESMO2023
WCLC2023
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テキスト全文
Ⅳ期 NSCLC ドライバー遺伝子陽性 重要試験の概要
#1.
Ⅳ期 NSCLC ドライバー遺伝⼦陽性 重要試験 2023Update① PHAROS 主要評価項⽬ Encorafenib＋Binimetinib未承認 Encorafenib＋Binimetinib 前治療有群 未治療群 奏効率 BRAF V600E変異、⾮扁平上⽪癌、 1st Line以降も含む 75% (前治療有) 46% (未治療) ASCO2023 PD/9018 ⇒奏効率は未治療群75%、既治療群46%と臨床的な有⽤な効果を⽰した VISION 51.4% (両コホート全体) テポチニブ 主要コホート群 確認コホート群 奏効率 57.3% (両コホート 1st line) MET ex14 skipping変異、扁平上⽪癌含む、1st Line以降も含む ASCO2023 P/9060 ⇒⻑期フォローアップにおいても有⽤性が確認 LIBRETTO-431 セルペルカチニブ R プラチナ＋PEM ±ペムブロリズマブ PFS 24.8か⽉ HR=0.482 P<0.001 11.2か⽉ RET融合、扁平上⽪癌含む、1st Line、PhaseⅢ ESMO2023 LBA4 ⇒RET融合 1st lineでセルペルカチニブはケモ±ペムブロリズマブより優れる TRIDENT-1 Repotrectinib 未承認 Repotrectinib ROS1-TKI未治療（拡⼤コホート1) ROS1-TKI 1レジメン治療有and ケモ無 （拡⼤コホート4) ROS1融合、 1st Line以降も含む 79％ 奏効率 38% WCLC2023 OA03.06 ⇒奏効率はROS1-TKI未治療群 79%、ROS1-TKI 1レジメン治療ありま たはケモ無群 38%
#2.
Ⅳ期 NSCLC ドライバー遺伝⼦陽性 重要試験 2023Update② DESTINY-Lung01 R トラスツズマブ デルクステカン 5.4mg/kg トラスツズマブ デルクステカン 6.4mg/kg HER2変異、扁平上⽪癌含む、 1st 49％ 奏効率 56% Line以降も含む、無⽐較rPhaseⅡ WCLC2023 MA13.10 ⇒奏効率は両群とも閾値である26.4％を達成した KRYSTAL-1 Adagrashib 未承認 Adagrasib 奏効率 41％ 奏効率 35.8% KRAS G12C変異、扁平上⽪癌含む、2nd line 以降 WCLC2023 MA06.04 ⇒Adagrasibの2年フォローアップで有効性を確認 TROPION-Lung05 Datopotamab Deruxtecan (抗TROP2抗体 トポイソメラーゼI阻害剤複合体) 遺伝⼦変異有(EGFR/ALK/NTRK/BRAF/ROS1/MET/RET) 扁平上⽪癌含む、2nd Line以降、Phase2 ESMO2023 1314MO ⇒Actionableな遺伝⼦変異有りの2nd line以降における Datopotamab Deruxtecanの有効性を確認
#3.
Ⅳ期 NSCLCドライバー遺伝⼦陽性 ROS1、KRAS G12Cサマリー ROS1融合 試験概要 /GL推奨 クリゾチニブ(N=53) PROFILE1001(PhaseⅠ) ⾮扁平上⽪癌、1st Line以降も含む、 PS0-2 フォローアップ期間中央値︓62.6か⽉ 奏効率 PFS中央値 /PFS率 OS中央値 /OS率 72% 19.3か⽉ 51.4か⽉ - 4年OS率︓ 51％ 16.8か⽉ 44.1か⽉ - 未報告 9.0か⽉ 25.1か⽉ 12か⽉PFS率 41％ 18か⽉OS率 69％ 6.8か⽉ 12.5か⽉ 9か⽉PFS率︓ 37.5％ 未報告 6.9か⽉ 14.1か⽉ 2年PFS率 13.9％ 2年OS率 31.3％ 1C エヌトレクチニブ(N=172) STARTRK-1, STARTRK-2, ALKA-372-001統合解析 (PhaseI、Ⅱ統合解析) ⾮扁平上⽪癌、1st Line以降も含む、 PS0-2 フォローアップ期間中央値︓37.8か⽉ 67.4% 1C Repotrectinib(N=56) TRIDENT-1(PhaseⅡ) ⾮扁平上⽪癌、ROS1-TKI 1レジメン治療 有 and ケモ無(拡⼤コホート4)、 PS0-2 フォローアップ期間中央値︓21.5か⽉ 79% 未承認 KRAS G12C 変異 ソトラシブ(N=126) CodeBreak100(PhaseⅡ) ⾮扁平上⽪癌、2nd Line以降、 PS0-2 フォローアップ期間中央値︓25.8か⽉ 37.1% 1C Adagrasib(N=132) KRYSTAL-1(PhaseⅡ) ⾮扁平上⽪癌、2nd Line以降、 PS0-1 フォローアップ期間中央値︓26.9か⽉ 未承認 41%
BRAF V600E, MET ex14 Skipping, RETの試験結果
ROS1融合とKRAS G12Cの治療効果と安全性
HER2変異とEGFR/ALK陽性の治療戦略
#4.
Ⅳ期 NSCLCドライバー遺伝⼦陽性 BRAF V600E, MET ex14 Skipping, RETサマリー 試験概要 /GL推奨 BRAF V600E変異 ダブラフェニブ＋トラメチニブ(N=57) 第Ⅱ相試験(PhaseⅡ) ⾮扁平上⽪癌、1st Line以降も含む、 PS0-2（前治療有りコホート） フォローアップ期間中央値︓16.6か⽉ 奏効率 PFS中央値 /PFS率 OS中央値 /OS率 68.4% 10.2か⽉ 18.2か⽉ - 5年OS率︓ 19％ 9.3か⽉ - - - 11.2か⽉ 19.6か⽉ - - 5.4か⽉ 未報告 - 未報告 24.9か⽉ 24.9か⽉ 2年PFS率︓ 51.4％ 3年OS率︓ 58.5% 24.8か⽉ - - - 1C Encorafenib＋Binimetinib(N=39) PHAROS(PhaseⅡ) ⾮扁平上⽪癌、2nd Line以降、 PS0-2（前治療有りコホート） フォローアップ期間中央値︓18.2か⽉ 46% - MET ex 14 Skipping変異 テポチニブ(N=313) VISION (PhaseⅡ) ⾮扁平上⽪癌、1st Line以降も含む、 PS0-2 フォローアップ期間中央値︓32.6か⽉ 51.4% 1C カプマチニブ(N=69) GEOMETRY mono-1 (PhaseⅡ) ⾮扁平上⽪癌、1st Line以降も含む、 PS0-2（前治療有りコホート） フォローアップ期間中央値︓ー 41% 1C RET融合 セルペルカチニブ(N=247) LIBERETTO-001(PhaseⅠ/Ⅱ) ⾮扁平上⽪癌、1st Line以降も含む、PS02(プラチナ治療有りコホート) フォローアップ期間中央値︓26.4か⽉ 61% 1C セルペルカチニブ(N=159) LIBERETTO-431(PhaseⅢ) ⾮扁平上⽪癌、1st Line、 PS0-2 フォローアップ期間中央値︓19.0か⽉ - 83.7%
#5.
Ⅳ期 NSCLCドライバー遺伝⼦変異陽性 PD/9018 PHAROS BRAF V600Eの1st line以降において encorafenib+binimetinibの有効性と安全性は︖ BRAF V600E変異 NSCLCにおけるencorafenibとbinimetinibの有効性と 安全性:PhaesⅡ PHAROS試験 Key Points ・主要評価項⽬である奏効率は未治療群75%、既治療群46%と臨床的な有⽤性を⽰した ・副次的評価項⽬である無増悪⽣存期間（PFS）はそれぞれ未到達と9.3か⽉、奏効期間中央値（DOR） 未到達と16.7か⽉ ・主なGrade3以上の有害事象は悪⼼3%、下痢4%、疲労2%、ALT上昇5％であった 太字︓主要評価項⽬ レジメン encorafenib（BRAF阻害剤） ＋ binimetinib（MEK阻害剤） 試験名 PHAROS (PhaseⅡ) StageⅣ Non-Sq＋Sq/PS0-1 1st line以降含む BRAF V600E変異 対象 未治療群 N=59 既治療群 N=39 奏効率 75% 46% PFS中央値 未到達 9.3か⽉ 奏効期間中央値 未到達 16.7か⽉ ・フォローアップ期間中央値18.2か⽉（未治療群）、12.8か⽉（既治療群） ・頻度の⾼かった治療関連有害事象は、悪⼼50%、下痢43%、疲労32% ・主なGrade3以上の有害事象は悪⼼3%、下痢4%、疲労2%、ALT上昇5％ J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9018) より作成
#6.
Ⅳ期 NSCLCドライバー遺伝⼦変異陽性 P/9060 VISION MET ex14 skippingの1st line以降におけるテポチニブ⻑期 フォローアップの有効性と安全性は︖ MET ex14 skipping陽性 NSCLCのテポチニブ︓ PhaseⅡ VISON試験の⻑期転帰 Key Points ・主要評価項⽬の奏効率51.4％、副次的評価項⽬のPFS中央値は11.2か⽉、OS中央値は19.6カ⽉と フォローアップ期間中央値32.6カ⽉の⻑期フォローアップにおいても有⽤性が確認された ・Grade3以上の治療関連有害事象︓34.8％、治療中⽌率14.7％ 太字︓主要評価項⽬ レジメン テポチニブ 試験名 VISION (マルチコホートPhaseⅡ) Non-Sq＋Sq/PS0-1 MET ex14 skipping 1st line以降も含む 対象 N=313 （主要コホート +独⽴確認コホート） サブ解析 N=164 （1st line） N=149 （2nd line以降） 奏効率 51.4% 57.3% 45.0% PFS中央値 11.2か⽉ 12.6か⽉ 11.0か⽉ OS中央値 19.6か⽉ 21.3か⽉ 19.3か⽉ ・フォローアップ期間中央値︓32.6か⽉ ・Grade3以上の治療関連有害事象︓34.8％、治療中⽌率14.7％ J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9060) より作成
#7.
Ⅳ期 NSCLCドライバー遺伝⼦変異陽性 ESMO2023 重要演題 Update 1314MO TROPIONLung05 Actionableな遺伝⼦変異有りの2nd line以降における Datopotamab Deruxtecanの有効性は︖ Actionableな遺伝⼦変異を有する2nd line以降NSCLCにおける Datopotamab Deruxtecan︓PhaseⅡ TROPION-Lung05試験 Key Points ・主要評価項⽬である奏効率は35.8％、 EGFR変異群、ALK融合群においても43.6％、23.5％と 有望な結果を⽰した。 ・副次的評価項⽬である無増悪⽣存期間中央値(PFS）は5.4か⽉であった ・有害事象は管理可能で新しい安全性シグナルは確認されなかった 太字︓主要評価項⽬ レジメン Datopotamab Deruxtecan (抗TROP2抗体トポイソメラーゼI阻害剤複合体) 試験名 TROPION-Lung05 (PhaseⅡ) 遺伝⼦変異有り （EGFR、ALK、NTRK、BRAF、ROS1、MET、RET） 2nd line以降StageⅣ Non-Sq＋Sq/PS0-1 対象 サブグループ N=137 EGFR陽性 N=78 ALK陽性 N=34 奏効率 35.8% 43.6% 23.5% PFS中央値 5.4か⽉ 5.8か⽉ 4.3か⽉ 治療奏効期間 中央値 7.0か⽉ 7.0か⽉ 7.3か⽉ ・データカットオフ22年12⽉14⽇、フォローアップ期間中央値不明 ・Grade3以上の治療関連有害事象︓29％ ・All Grade間質性肺炎4%、Grade3以上は1％ ・治療中⽌に⾄った有害事象︓10％ ・Grade5の有害事象︓2％ ESMO2023 1314MO より作成
#8.
Ⅳ期 NSCLCドライバー遺伝⼦変異陽性 ESMO2023 重要演題 Update LBA4 LIBRETTO-431 RET融合 1st lineでセルペルカチニブはケモ＋ ペムブロリズマブより優れるか︖ RET融合 1st line NSCLCにおけるセルペルカチニブ vs ケモ＋ ペムブロリズマブ︓PhaseⅢ LIBRETTO-431試験 Key Points ・主要評価項⽬であるITT集団の無増悪⽣存期間(PFS)は24.8か⽉ vs 11.2か⽉、 HR=0.465,P<0.001と有意に改善した ・主要評価項⽬であるペムブロ併⽤集団の無増悪⽣存期間(PFS)は24.8か⽉ vs 11.2か⽉、 HR=0.482,P<0.001と有意に改善した ・Grade3以上の有害事象は70.3％ vs 57.1％であった 太字︓主要評価項⽬ レジメン プラチナ＋PEM ±ペムブロリズマブ セルペルカチニブ LIBRETTO-431 (PhaseⅢ) 試験名 RET融合 1st line StageⅣ Non-Sq＋Sq/PS0-1 対象 N=159 N=102 PFS中央値 / HR 24.8か⽉ 11.2か⽉ PFS中央値 / HR ITT 24.8か⽉ 奏効率 83.7% HR=0.465 (0.309-0.699) P<0.001 ペムブロ有り群 11.2か⽉ HR=0.482 (0.331-0.700) P<0.001 65.1% ・フォローアップ期間中央値︓19.0か⽉ ・Grade3以上の有害事象︓セルペルカチニブ群︓70.3％、ケモ群︓57.1％ ESMO2023 LBA4 より作成
#9.
Ⅳ期 NSCLCドライバー遺伝⼦変異陽性 OA03.06 TRIDENT-1 ROS1融合の1st line以降においてRepotrectinibの有効性と安全性は︖ StageⅣ ROS1融合のNSCLCにおけるrepotrectinb(ROS1-TKI)の 有効性︓PhaseI/Ⅱ TRIDENT-1試験Update Key Points ・主要評価項⽬である奏効率はROS1-TKI未治療群で79％、ROS1-TKI 1レジメン治療有かつ ケモ無群で38％と有効性を⽰した ・副次的評価である無増悪⽣存期間中央値は35.7か⽉、9.0か⽉であった ・Grade3以上の治療関連有害事象は27％、治療中⽌に⾄った有害事象は3％と管理可能であった 太字︓主要評価項⽬ レジメン Repotrectinib (ROS1-TKI) 試験名 TRIDENT-1 (マルチコホートPhaseI/Ⅱ) StageⅣ Non-Sq＋Sq/PS0-1 1st line以降含む ROS1融合 中枢神経転移含む 対象 ROS1-TKI未治療 N=71 (拡⼤コホート1) ROS1-TKI 1レジメン治療有 and ケモ無 N=56 (拡⼤コホート4) 79% 38% 奏効率 PFS中央値/ 12か⽉PFS率 35.7か⽉ / 77% 9.0か⽉ / 41% OS中央値/ 18か⽉OS率 未到達 / 81% 25.1か⽉ / 69% ・フォローアップ期間中央値 拡⼤コホート1: 24.0か⽉、拡⼤コホート4: 21.5か⽉ ・ベースライン脳転移無し例における頭蓋内12か⽉PFS率︓91％、82％ ・Grade3以上の治療関連有害事象︓27％ ・治療中⽌に⾄った有害事象︓3％ WCLC2023 OA03.06 より作成
#10.
Ⅳ期 NSCLCドライバー遺伝⼦変異陽性 MA13.10 DESTINYLung02 トラスツズマブ デルクステカンの投与量は5.4mg/kgと6.4mg/kg どちらも有効か? HER2変異陽性の2nd line以降NSCLCにおけるトラスツズマブ デルクステカン(T-DXd)︓無⽐較rPhaseⅡ DESTINY-Lung02試験 Key Points ・主要評価項⽬である奏効率は5.4mg/kg群で49％、6.4mg/kg群で56％と、両群とも 95％CI下限値が閾値である26.4％を達成した ・Grade3以上の治療関連有害事象は38.6% vs 58.0%と5.4mg/kg群で低かった ・治療関連間質性肺炎の頻度はは12.9% vs 28.0%と5.4 mg/kg群で低かった 太字︓主要評価項⽬ レジメン トラスツズマブ デルクステカン(T-DXd) 5.4mg/kg トラスツズマブ デルクステカン(T-DXd) 6.4mg/kg DESTINY Lung02 (無⽐較rPhaseⅡ) 試験名 StageⅣ Non-Sq+Sq/PS0-1 2nd Line以降 HER2変異 対象 奏効率 N＝102 N＝50 49％ (39-59.1) 56% (41.3-70.0) PFS中央値 1年PFS率 9.9か⽉ / 85% 15.4か⽉ / 90% OS中央値 1年OS率 19.5か⽉ / 67% 未到達 / 73% ・事前の統計的仮説設定︓奏効率の95％CI下限値が26.4％以上 ・フォローアップ期間中央値︓5.4mg/kg群11.5か⽉、6.4mg/kg群11.4か⽉ ・Grade3以上の治療関連有害事象︓38.6% vs 58.0% ・治療中⽌︓13.9% vs 20.0% ・全Gradeの間質性肺炎︓12.9% vs 28.0% ・Grade5の有害事象︓1% vs 2% WCLC2023 MA13.10 より作成
#11.
Ⅳ期 NSCLCドライバー遺伝⼦変異陽性 MA06.04 KRYSTAL-1 KRAS G12C 2nd line以降におけるAdagrasibの2年フォローアップは︖ KRAS G12C陽性のNSCLCにおけるAdagrasibの有効性と安全性︓ マルチコホートPhaseⅡ KRYSTAL-1試験 Key Points ・主要評価項⽬である奏効率は43％であった ・副次的評価である無増悪⽣存期間(PFS)中央値は6.9か⽉、2年PFS率は13.9％、全⽣存期間(OS) 中央値は14.1か⽉、2年OS率は31.3％であった ・Grade3以上の治療関連有害事象は46.2％、治療中⽌に⾄った有害事象は9.1％、1年以上投与の 安全性も確認された 太字︓主要評価項⽬ レジメン Adagrasib 試験名 KRYSTAL-1 （マルチコホートPhaseⅡ） Non-Sq/PS0-1 対象 KRAS G12C 2nd line以降 N=132 奏効率 43% PFS中央値 6.9か⽉ 2年PFS率13.9％ OS中央値 14.1か⽉ 2年OS率31.3％ ・フォロアップ期間中央値︓26.9か⽉ ・治療奏効期間中央値︓12.4か⽉ ・ベースライン時にCNS転移有群のOS中央値︓14.7か⽉ ・Grade3以上の治療関連有害事象︓46.2％ ・治療中⽌に⾄った有害事象︓9.1％ ・1年以上投与された群(43例)のうち、67％に1年以降の有害事象が発⽣ （Grade1/2の消化器毒性や肝機能障害等） WCLC2023 MA06.04 より作成
#12.
Ⅳ期 NSCLCドライバー遺伝⼦変異陽性 ESMO2023 重要演題 Update EGFR/ALK陽性例でCBDCA+PTX＋Bev＋ アテゾリズマブは有効か︖ LBA67 ATTLAS EGFR/ALK陽性のStageⅣ Non-Sq NSCLCにおけるCBDCA+PTX＋Bev＋ アテゾリズマブ vs プラチナ+ PEM︓PhaseⅢ ATTLAS(KCSG-LU19-04)試験 Key Points ・主要評価項⽬であるPFS中央値はアテゾ併⽤群8.48か⽉ vs ⾮併⽤群5.62か⽉、 HR=0.62,P=0.004と有意差を認めた ・副次的評価であるOS中央値は20.63か⽉ vs 20.27か⽉,HR=1.01であった ・Grade3以上の治療関連有害事象は67.1% vs 14.9%であった 太字︓主要評価項⽬ レジメン CBDCA+PTX ＋Bev＋アテゾリズマブ プラチナ+PEM ATTLAS (KCSG-LU19-04) (PhaseⅢ) 試験名 Non-Sq PS0-1 EGFR/ALK 陽性 (陽性例はTKI治療歴あり) 化学療法未治療 対象 奏効率 PFS中央値 / HR OS中央値 / HR N=154 N=74 69.5％ 41.9％ 8.48か⽉ 5.62か⽉ HR=0.62 P=0.004 20.63か⽉ 20.27か⽉ HR=1.01 P=0.975 ・フォローアップ期間中央値26.1か⽉ ・EGFR陽性 215例、ALK陽性 13例 ・PD-L1発現別のABCP群のPFS中央値 PD-L1≧ 1％ ︓8.34か⽉、HR=0.47,P=0.0014 PD-L1≧10％ ︓8.41か⽉、HR=0.41,P=0.045 PD-L1≧50％ ︓15.18か⽉、HR=0.24,P=0.018 ・Grade3以上の治療関連有害事象︓67.1% vs 14.9% ・Grade5の治療関連有害事象 ︓2.0% vs 2.0% ESMO2023 LBA67 より作成
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