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トライアングルモデルで考える EGFR遺伝子変異陽性肺癌治療
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概要
EGFR遺伝子変異陽性肺癌の初回治療は長らくオシメルチニブ単独療法が第一選択でしたが、FLAURA2試験やMARIPOSA試験の結果を受け、治療戦略が今後大きく複雑化していくことが予想され、特定の一つの因子のみで治療選択が決まることは少なくなります。
ここでは①腫瘍の広がり（マクロの視点）、②腫瘍の変異や微小環境（ミクロの視点）、③患者さんの背景の3要素からなるトライアングルモデルをもとに、特にEGFR遺伝子変異陽性肺癌の初回治療を整理し深掘りします。
【3要素でフォーカスの内容】
①脳転移などの転移部位や転移個数を踏まえた治療選択
②EGFR変異サブタイプや共変異、腫瘍免疫微小環境を踏まえた治療選択
③年齢や社会背景を踏まえた治療選択
これらに関連する最近の研究や学会発表を解説しつつ、具体的な症例を出します。
【このスライドで学べること】
・EGFR遺伝子変異陽性肺癌の治療 国際学会を含めたアップデート
・複雑化するEGFR遺伝子変異陽性肺癌の初回治療の考え方
・今夏に新規承認されたレジメンの最新臨床試験結果
・実際のレジメン使用経験に基づく有害事象管理のポイント
※Zoomウェビナーで解説したスライドになります。
本スライドの対象者
医学生／研修医／専攻医／専門医
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トライアングルモデルによるEGFR肺癌治療の概要
#1.
トライアングルモデルで考える EGFR遺伝子変異陽性肺癌治療 2024年9月25日 Antaa webセミナー @M_Torasawa Masahiro Torasawa 1
#2.
2 このセミナーで学べること EGFR変異陽性肺がんの新規レジメン（FLAURA2, MARIPOSA）の 直近の国際学会データも含めた最新情報 複雑化するEGFR変異陽性肺がんの初回治療の考え方 オシメルチニブ単剤、FLAURA2 (オシメルチニブ + プラチナ)、MARIPOSA (アミバンタマブ + ラゼルチニブ) の使い分けは？ 脳転移なしのL858R変異の場合、RELAYが良いのか？FLAURA2やMARIPOSAの方がいいのか？ FLAURA2, MARIPOSAレジメンの有害事象管理のポイント アミバンタマブを使用する際に注意すべき有害事象は？ 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#3.
3 本スライドは講演内容から一部修正を行っています 一部図表は配信時に使用し 本スライド内では 投稿時に修正しています 公開できないものも多く申し訳ありませ ん 2024年9月25日 Antaa webセミナー
EGFR変異陽性肺癌の初回治療戦略の変遷
FLAURA2およびMARIPOSA試験のデザインと結果
アミバンタマブの作用機序と有害事象管理
FLAURA2とMARIPOSAのPFSおよびOS解析
EGFR変異陽性肺癌における脳転移の影響
EGFR-TKIと化学療法の併用に関する試験
初回治療における症例提示と治療選択
EGFR変異の種類による治療戦略の違い
患者背景に基づく治療選択の重要性
治療のマクロとミクロの視点
EGFR肺癌における治療の新たな選択肢
治療における有害事象とその管理
高齢者におけるEGFR肺癌治療の課題
治療戦略のリスクとベネフィットの評価
EGFR変異陽性肺癌における新規治療の展望
患者の意向を考慮した治療戦略の重要性
EGFR変異のサブタイプ別治療成績の比較
TP53変異の影響と治療成績の関連
治療選択におけるctDNAの役割
EGFR低発現肺癌に対する治療戦略
今後の研究と治療の方向性
患者背景からの視点と治療選択の重要性
EGFR肺癌診療におけるトライアングルモデルのまとめ
患者の意向と治療戦略の調整
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アミバンタマブの皮下投与に関する研究
治療における有害事象の管理と対策
患者の視点からの治療選択の重要性
EGFR肺癌診療における今後の展望
質疑応答と連絡先情報
#4.
Part 01 EGFRm NSCLC 初回治療の全体像 Agenda Part 02 あなたならどうしますか EGFRm NSCLC初回治療 Part 03 トライアングルモデルで考える EGFRm NSCLC初回治療
#5.
Part 01 EGFRm NSCLC 初回治療の全体像 ・EGFR肺がん初回治療の変遷 ・FLAURA2試験, MARIPOSA試験の概要 〜最近のupdateも踏まえて〜 Agenda
#6.
6 EGFR陽性NSCLC (Common mutation) の一次治療戦略の10年間での変遷 2020 2015 ゲフィチニブ グレードA エルロチニブ グレードA アファチニブ グレードB 肺癌診療ガイドライン 国内未承認 オシメルチニブ オシメルチニブ 2018年8月承認 2020年11月承認 推奨度2A ゲフィチニブ + プラチナ + PEM 推奨度2A エルロチニブ + 血管新生阻害 推奨度2A (2023) NEW オシメルチニブ + プラチナ + PEM 2024年6月承認 NEW ラゼルチニブ+ アミバンタマブ ダコミチニブ 2019年1月承認 推奨度1B (2023) 推奨度1B エルロチニブ + 血管新生阻害 グレードA プラチナ併用療法 2024 推奨度2B 2024年4月 承認申請中 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#7.
7 複雑化するEGFR陽性NSCLC (Common mutation) の治療シークエンス 一次治療 二次治療 オシメルチニブ プラチナ併用療法 エルロチニブ + ラムシルマブ プラチナ併用療法 + ICI ± ベバシズマブ ダコミチニブ アミバンタマブ + プラチナ併用療法 オシメルチニブ + プラチナ併用療法 オシメルチニブ) 三次治療以降 ドセタキセル ± ラムシルマブ アミバンタマブ + ラゼルチニブ ICI単剤 肺癌診療ガイドライン2023年版に準じて作成 (プラチナ+ゲフィチニブ療法は割愛) 国内未承認 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#8.
8 一次治療で新たな治療戦略が追加 FLAURA2 MARIPOSA オシメルチニブ + プラチナ + PEM ラゼルチニブ + アミバンタマブ 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#9.
9 FLAURA2 trial 試験デザイン Key Eligibility 局所進行・転移性 EGFR+ NSCLC ・PS 0–1 ・L858R, Ex19 del ・未治療 ・無症状の脳転移は許容 ・ベースラインの 頭蓋内評価 (MRI / CT) 主要評価項目 ・PFS R 層別化因子 PS (0 /1) EGFRサブタイプ （Ex19del / L858R） 人種 （アジア人 /非アジア人） 副次評価項目 ・OS ・DoR ・ORR ・DCR ・安全性 など CDDP / CBDCA + PEM + オシメルチニブ (Q3W 4サイクル ) N = 279 維持療法 PEM (Q3W) + オシメルチニブ 1:1 オシメルチニブ N = 278 ・獲得耐性機序とTP53変異によるサブグループ解析 (MA12.03) ・腫瘍量と治療効果の関連 (MA12.04) 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#10.
10 MARIPOSA trial 試験デザイン Ami + ラゼルチニブ N = 429 (非盲検) Key Eligibility 【AMI】1050mg（1400mg 体重80kg以上） 最初の4週間は週1回→その後は2週毎 【Laz】1日240mg経口投与 局所進行・転移性 EGFR+ NSCLC R ・PS 0–1 ・L858R, Ex19 del ・未治療 ・無症状の脳転移は許容 層別化因子 2:2:1 脳転移の有無 EGFRサブタイプ （Ex19del / L858R） 人種 （アジア人/非アジア人） オシメルチニブ N = 429 (盲検) 【Osi】 1日80mg経口投与 ラゼルチニブ N = 216 (盲検) ・患者関連アウトカム (OA02.03) 主要評価項目 副次評価項目 ・PFS (Ami + Laz vs Osi) ・PFS2 ・OS ・ORR ・安全性 など ・DoR ハイリスクサブグループの解析 ・脳転移、肝転移 ・TP53変異 ・EGFRm ctDNA陽性（ベースライン時） ・EGFRm ctDNAクリアランスなし（C3D1） ・Osi vs Laz (OA02.05) ・獲得耐性機序 (LBA55) 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#11.
11 アミバンタマブのMode of Action 配信時使用 配信時使用 アミバンタマブは一価の抗EGFR抗体と抗MET抗体の 併用よりも、リガンドによる受容体のリン酸化をよ り強力に阻害 EGFRの発現が正常な健常細胞への結合を低下させる ため、EGFRよりもMETに対する親和性が高い （KDが1.4ナノモル/LのEGFR細胞外ドメインと 40ピコモル/LのMET細胞外ドメインに結合） [1] BC Cho, et al. Lung Cancer 2023 1) リガンド阻害 2) 受容体分解 3) 免疫細胞指向性活性 により抗腫瘍効果を発揮 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#12.
12 患者背景の違い（FLAURA2 / MARIPOSA） FLAURA2[1] MARIPOSA[2] N 279 429 層別化因子 PS, EGFRサブタイプ, 人種 脳転移, EGFRサブタイプ, 人種 アジア人 64 58 女性 62 64 PS 1 62 67 喫煙者 不明 30 L858R 38 40 Del 19 61 60 脳転移 42 41 肝転移 15 15 57 (解析対象72例 [組織NGS]) 56 (解析対象 266例 [ctDNA]) 試験治療群の内訳（%） ベースラインTP53変異 [1] Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023. [2] Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#13.
13 PFS FLAURA2[1] Median follow-up 19.5 mo 2年PFS割合 Chemo + Osi 配信時使用 HR 0.62 (95%CI 0.49–0.79) FLAURA2 Osi MARIPOSA[2] Median follow-up 22.0 mo 41% 16.7 mo Ami + Laz 36% 18.5 mo Osi Amivantamab-Lazertinib 50% 23.7 mo Laz MARIPOSA 配信時使用 57% 25.5 mo 16.6 mo HR 0.70 (95%CI 0.58–0.85) 36% Osimertinib Lazertinib [1] Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023. [2] Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024 0 6 12 18 24 30 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#14.
14 FLAURA2 ：PFSサブグループ解析 PFS (ヶ月) 患者内訳 16% 肝転移あり HR 0.66 肝転移なし HR 0.63 脳転移あり HR 0.47 脳転移なし HR 0.74 42% TP53mt NC TP53wt HR 0.57 57% 0 5 10 15 20 プラチナ + Osi [1] Valdiviezo et al. WCLC2024 MA12.03, [2] Yang et al. WCLC2024 MA12.04 25 30 35 40 Osi 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#15.
15 MARIPOSA ：PFSサブグループ解析 PFS (ヶ月) 患者内訳 16% 41% 54% 70% 15% 肝転移あり HR 0.69, p = 0.010 肝転移なし HR 0.69, p = 0.005 脳転移あり HR 0.58, p = 0.017 脳転移なし HR 0.74, p = 0.004 TP53mt HR 0.65, p = 0.003 TP53wt HR 0.75, p = 0.114 ctDNA+ HR 0.68, p = 0.002 ctDNA- HR 0.72, p = 0.132 クリアランスなし HR 0.49, p = 0.015 クリアランスあり HR 0.64, p = 0.004 0 5 10 Ami+Laz ASCO2024 #8504 15 20 25 ★ ★ 30 Osi 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#16.
16 OS (Updated data) FLAURA2 [1] Median follow-up 31.7 mo 配信時使用 3年OS割合 Chemo + Osi NR FLAURA2 Osi MARIPOSA [2] 64% Median follow-up 31.1 mo 36.7 mo Ami + Laz 50% NR 61% 37.3 mo 53% MARIPOSA Osi 配信時使用 0 [1] Valdiviezo et al. ELCC 2024 4MO [2] Gadgeel et al. WCLC 2024 OA02.03 6 12 18 24 30 36 42 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#17.
17 新規治療はOSを延ばすのか？❶ (FLAURA2の場合) NEJ009 (Median f/u 45 mo)[4] 各試験のPFS中央値の積み上げグラフ 18.9 mo FLAURA[1] 4.2 mo 以降DTXなど Cb + PEM オシメルチニブ 配信時使用 25.5 mo FLAURA2[2] Osi + Chemo群 プラチナ + PEM + オシメルチニブ 16.7 mo FLAURA2[3] Osi群 オシメルチニブ 後治療 (8割がプラチナ) 以降DTXなど プラチナまで 入っていれば FLAURA2の PFSと同等以上？ NEJ009 (Median f/u 84 mo)[5] PFS2：27.8 mo PFS (ヶ月) 配信時使用 P = 0.127 プラチナは一次治療で投与する必要があるのか？ [1] Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018. [2] Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023.[3] ELCC2024 4MO [4] Hosomi Y, et al. J Clin Oncol. 2020. [5] Miyauchi E, et al. J Clin Oncol. 2022. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#18.
19 新規治療はOSを延ばすのか？❷ (MARIPOSAの場合) 各試験のPFS中央値の積み上げグラフ 18.9mo MARIPOSA2 6.3mo Cb + PEM + Ami Osi 23.7mo MARIPOSA MARIPOSA-2 (OS)[1] Ami + Laz 以降DTXなど Cb + PEM PFS (ヶ月) アミバンタマブは一次治療で投与する 必要があるのか？ [1] Popat et al. ESMO 2024 LBA54 配信時使用 4.2mo 以降DTXなど MARIPOSA-2 (PFS2)[1] 配信時使用 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#19.
MARIPOSA-2 trial (オシメルチニブ耐性後治療におけるアミバンタマブ + Chemo) 試験デザイン Ami + ラゼルチニブ + Chemo N = 263 Key Eligibility 【AMI】1400 mg（1750 mg 体重80kg以上） ※ami-laz-chemo群で血液学的毒性が みられたため、カルボプラチン 終了後にlazを開始するデザインに 変更 → 1750 mg（2100 mg 体重80kg以上） 【Laz】1日240 mg経口投与 局所進行・転移性 EGFR+ NSCLC ・PS 0–1 ・L858R, Ex19 del ・直近の治療でオシメ ルチニブを投与し増悪 ・無症状の脳転移は許容 20 R 層別化因子 2:2:1 Osiの治療Line 脳転移の有無 人種 （アジア人/非アジア人） Ami + Chemo N = 131 Chemo N = 263 ★FDA承認はAmi + Chemo 日本も申請は同様 主要評価項目 ・PFS Ami + LAZ+ Chemo vs chemo Ami + Chemo vs chemo 副次評価項目 ・第2回OS中間解析 (LBA54) ・PFS2 ・OS ・ORR ・安全性 など ・DoR 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#20.
21 FLAURA2, MARIPOSAの後治療 FLAURA2 [1] 後治療実施割合 配信時使用 46% Osi + Ctx MARIPOSA Osi群の後治療の8割がプラチナなので 60% Osi Osi後に二次治療で プラチナ投与された患者は 48%のみ [2] MARIPOSAの方がFLAURA2よりも耐性後の 治療選択肢が多いことが起因？ 72% 74% Ami + Laz Osi 配信時使用 [1] Valdiviezo et al. ELCC 2024 4MO, [2] Gadgeel et al. WCLC 2024 OA02.03 本来プラチナベースが望ましいはずだが… 両群とも、 3–4割は後治療でTKIベースの 治療が選択 = オリゴ増悪 (脳転移など)で 局所治療後にTKI再開した患者がいる？ 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#21.
22 後治療と参加国の影響は？ 配信時使用 [1] Valdiviezo et al. ELCC 2024 4MO, [2] Gadgeel et al. WCLC 2024 OA02.03 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#22.
23 FLAURA2, MARIPOSAの “Strength” と “Weakness” FLAURA2 Strength MARIPOSA ・良好な病勢制御 ・良好な病勢制御 ・確実にオシメルチニブ、プラチナ ・プラチナを温存できる を届けられる （二次治療でChemo + ICI 投与を見据える場合には よい？） Weakness ・PD後の手札が少ない ・より頻回な通院が必要 ・アミバンタマブの投与機会を ・有害事象に注意 逸する (基本的にMARIPOSA-2が使用できない) ・AEによるオシメルチニブ中止の ▶︎PS低下による後治療が入らない リスク リスク (後述) 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#23.
FLAURA2後の後治療としてのHER3-ADC 24 HERTHENA-Lung02試験 EGFR-TKI耐性後の プラチナ vs HER3-ADC 配信時使用 https://www.merck.com/news/patritumab-deruxtecan-demonstrated-statistically-significantimprovement-in-progression-free-survival-versus-doublet-chemotherapy-in-patients-with-locallyadvanced-or-metastatic-egfr-mutated-non-small/ Mok T, et al. Future Oncol. 2024. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#24.
25 RELAY trial Phase 3 N = 449 Key inclusion criteria Stage IV NSCLC EGFR mutationpositive (Exon 19del or L858R) ECOG PS 0-1 Key exclusion criteria Known EGFR T790M mutation Prior treatment with EGFR TKI or chemotherapy CNS metastases ERL + RAM (ERL 150 mg/day + RAM 10 mg/kg Q2W) Primary endpoint: PFS Treatment until progression or unacceptable toxicity R 2:1 ERL + PBO (ERL 150 mg/day + PBO Q2W) Secondary endpoints: OS, ORR, DCR, DOR, Safety Exploratory endpoints: PFS2, biomarker analyses Stratification factors EGFR mutation-positive (Exon 19del or L858R) Sex Region (East Asia vs. Other) EGFR testing method (therascreen®/cobas® vs. other) OS PFS 配信時使用 [1] Nakagawa et al. JSMO 2024 配信時使用 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#25.
26 EGFR-TKIとVEGF阻害剤の併用を検討した無作為化試験 Study Location Treatment Phase N JO25567 [1] Japan E +/- B II 154 ・L858R/Ex19del ・Sex, Stage, Smoking ALLIANCE [2] USA E +/- B II 88 NEJ026 [3] Japan E +/- B III ARTEMIS [4] China E +/- B RELAY [5][6] Global E +/- BEVERLY [7] Italy E WJOG9717L [8] Japan RAMROSE [9] OSIRAM-1 [10] mPFS (months) Stratification factor 9.8 16.4 0.52* ・L858R/Ex19del ・Sex 13.5 17.9 0.81 228 ・L858R/Ex19del ・Sex, Stage, Smoking 13.3 16.9 0.63* III 311 ・L858R/Ex19del ・Sex, Stage 11.2 R III 449 ・L858R/Ex19del ・Sex, Stage, Region (East Asia/Other) 12.4 +/- R III 160 ・L858R/Ex19del ・PS, institution O +/- B II 122 ・L858R/Ex19del ・Sex, Stage USA O +/- R II 139 ・L858R/Ex19del ・CNS mets Japan O +/- R II 122 ・L858R/Ex19del ・Sex E Erlotinib O Osimertinib B Bevacizumab R Ramucirumab 9.6 20.2 22.1 24.8 20.0 20.4 [1] Yamamoto N, et al. Lung Cancer. 2021. [2] Stinchcombe TE, et al. JAMA Oncol. 2019. [3
#26.
27 EGFR初回治療レジメンのまとめ オシメルチニブ エルロチニブ ラムシルマブ オシメルチニブ プラチナ アミバンタマブ ラゼルチニブ 18.9 19.6 25.5 23.7 Reference 不明 （直接比較なし） ○ ○ 38.6 51.1 NR NR Reference 不明 （直接比較なし） ○？ （未成熟） ○？ （未成熟） 脳転移患者組入れ あり なし あり あり スケジュール 内服 内服 + Q2W IV 内服 + Q3W IV 内服 + Q1w*4→Q2W IV mPFS (months) PFS優越性 (vs オシメルチニブ) mOS (months) OS優越性 (vs オシメルチニブ) 毒性 (私見) One size does NOT fit all !! 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#27.
Part 01 EGFRm NSCLC 初回治療の全体像 Part 02 Agenda あなたならどうしますか EGFRm NSCLC初回治療 3症例シチュエーションを提示しますので、 考えてみてください
#28.
初回治療でどの治療を選びますか？ \10,000,000 65歳女性, PS 0, EGFR ex19del変異陽性, PD-L1 10% cT2bN2M1c stage IVB, 多発骨転移あり ◆Ａ: オシメルチニブ(Osi)単剤 ◆Ｃ: Osi + CBDCA + PEM ◆Ｂ: エルロチニブ + ラムシルマブ ◆Ｄ: ラゼルチニブ + アミバンタマブ ※併存症なく臓器機能は正常、サポーティブな家族あり、治療意欲ありとする
#29.
#30.
提示症例❶に対する私の治療選択 31 65歳女性, PS 0, EGFR ex19del変異陽性, PD-L1 10% cT2bN2M1c stage IVB, 多発骨転移あり 虎澤 オシメルチニブ単剤 >アミバンタマブ + ラゼルチニブ (Ami + Laz) で説明. MARIPOSA-2でもOS延長する可能性は示唆されており、毒性面を考えると、無理して投与するレジメン とまでは考えておらず、アミバンタマブは皮下投与ができるようになるまで待ちたい. 最も長い期間を過ごす1次治療はQOLも予後と同じくらい重視すべき. また、骨転移は放射線照射の同時 併用なども対応可能. 次富 アミバンタマブ＋ラゼルチニブを選択: いわゆる典型的なEGFR症例に思えるため、毒性を回避したい 意向が強ければオシメルチニブ単剤でも十分制御が期待できると思うが、若年でPSも良好なので 治療強度の高いレジメンも選択可能だと思う. 分子標的薬同士の併用(アミバンタマブ＋ラゼルチニブ)と、殺細胞性抗がん剤との併用(FLAURA2)のどち らを選択するかについては、典型的なEGFR症例であれば前者をより選択したい. ※所属施設の方針ではなく個人の見解です. 実際の使用を推奨するものではありません 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#31.
初回治療でどの治療を選びますか？ \10,000,000 65歳女性, PS 1, EGFR L858R変異陽性, PD-L1 95% cT2bN2M1c stage IVB, 多発骨転移, 多発脳転移(無症候)あり ◆Ａ: オシメルチニブ(Osi)単剤 ◆Ｃ: Osi + CBDCA + PEM ◆Ｂ: エルロチニブ + ラムシルマブ ◆Ｄ: ラゼルチニブ + アミバンタマブ ※併存症なく臓器機能は正常、サポーティブな家族あり、治療意欲ありとする
#32.
#33.
34 提示症例❷に対する私の治療選択 65歳女性, PS 1, EGFR L858R変異陽性, PD-L1 95% cT2bN2M1c stage IVB, 多発骨転移, 多発脳転移(無症候)あり 虎澤 FLAURA2を考慮する. L858R、PD-L1超高発現とオシメルチニブ単剤治療の効果が不良であるリスクがあり、脳転移制御も 長くなることを期待. PFSが十分間隔が開けば、2次治療でプラチナ再投与 + ICI併用も考慮する. 次富 FLAURA2を選択: 脳転移があるのでTKIとしては第3世代(オシメルチニブまたはラゼルチニブ)を選択したい. L858RかつPD-L1発現率が高いので、症例1とは異なり典型的なEGFR症例ではない可能性が考慮され、 単剤より併用療法を選択したいと思う. 65歳と若年でPSも維持されてるので殺細胞性抗がん剤との併用も忍容可能と考えてFLAURA2を選択 する. ※所属施設の方針ではなく個人の見解です. 実際の使用を推奨するものではありません 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#34.
初回治療でどの治療を選びますか？ \10,000,000 78歳女性, PS 0, EGFR L858R変異陽性, PD-L1 30% cT2bN2M1c stage IVB, 多発肝転移あり ◆Ａ: オシメルチニブ(Osi)単剤 ◆Ｃ: Osi + CBDCA + PEM ◆Ｂ: エルロチニブ + ラムシルマブ ◆Ｄ: ラゼルチニブ + アミバンタマブ ※併存症なく臓器機能は正常、サポーティブな家族あり、治療意欲ありとする
#35.
#36.
37 提示症例❸に対する私の治療選択 78歳女性, PS 0, EGFR L858R変異陽性, PD-L1 30% cT2bN2M1c stage IVB, 多発肝転移あり 虎澤 オシメルチニブ単剤を選択: L858R変異、肝転移とオシメルチニブ単剤の効果が低い可能性はあるが、併用レジメンの高齢者での 安全性データは不十分である. 次富 オシメルチニブ単剤を選択: 症例1・2がともに「一定の毒性を許容したなかで有効性を追求する」という選択だったのに対し、 症例3では「有効性と毒性の忍容性バランスの落としどころを探る」ような選択になるのかなと思う. 優先事項が毒性の軽さ(管理しやすさ)→有効性の順に並べると、オシメルチニブ＞＞エルロチニブ＋ ラムシルマブ ＞ FLAURA2 ≒ アミバンタマブ＋ラゼルチニブの順になると思う. ※所属施設の方針ではなく個人の見解です. 実際の使用を推奨するものではありません 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#37.
Part 01 EGFRm NSCLC 初回治療の全体像 Part 02 Agenda あなたならどうしますか EGFRm NSCLC初回治療 Part 03 トライアングルモデルで考える EGFRm NSCLC初回治療 ❶ マクロの視点 ❷ ミクロの視点 ❸ 患者背景
#38.
39 トライアングルモデル (感染症診療の場合) 01 ・呼吸器/腹腔内/血流 etc… 対象臓器 02 Dormant 微生物 ・GNR, GPC, 真菌 etc… 抗菌薬 Urgency 微生物 対象臓器 患者背景 Legiti 03Ke 患者背景 Discreti y onary ・免疫状態 ・併存症macy ・アレルギー ・Device ・外来/入院 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#39.
40 EGFR肺癌診療におけるトライアングルモデル 01 マクロの視点 マクロの視点 ・転移部位 ・Tumor burden 02 ミクロの視点 ・L858R, Ex19del Domina ・ctDNA (MRD) nt レジメン ・共変異 (TP53) ・PD-L1, TIL Legiti 03Ke 患者背景 Discreti y macy onary ・年齢 ・PS Urgency ミクロの視点 患者背景 ・併存症 ・治療の目標 ・通院負担 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#40.
41 EGFR肺癌診療におけるトライアングルモデル 01 マクロの視点 ・転移部位 ・Tumor burden 02 ミクロの視点 ・L858R, Ex19del ・ctDNA (MRD) レジメン Urgency ミクロの視点 マクロの視点 患者背景 03 ・共変異 (TP53) ・PD-L1, TIL 患者背景 ・年齢 ・併存症 ・治療の目標 ・PS ・通院負担 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#41.
42 マクロの視点 脳転移 肝転移 腫瘍量(Tumor Burden) 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#42.
43 マクロの視点 脳転移 肝転移 腫瘍量(Tumor Burden) 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#43.
44 脳転移の出現は長期予後に影響 ❏ EGFR患者はEGFR-WT患者よりも脳転移のリスクが高い[1] ❏ オシメルチニブ前の時代（〜2015年）のEGFRm NSCLCの長期（≥5年）生存者の解析 [2] Adjusted HR 配信時使用 脳転移なし 治療後脳転移出現 12ヶ月 ベースラインの脳転移の ない患者が治療開始後に 脳転移を発症する確率 Ref ベースライン脳転移+ 3.26 (1.4–5.49) 治療後脳転移+ p 4.99 (2.98–8.35) <0.001 <0.001 60ヶ月 ベースラインおよび治療後の脳転移の出現は 7% 42% [1] Shin DY, et al. J Thorac Oncol. 2014. [2] Tompkins W, et al. JTO Clin Res Rep. 2024. 脳転移なしと比較してOSの悪化と関連 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#44.
45 オシメルチニブと脳転移 FLAURA 頭蓋内ORR割合 （評価可能病変を持つ患者） (PFS)[1] 脳転移あり Median PFS 15.2ヶ月 脳転移なし Median PFS 19.1ヶ月 配信時使用 脳転移の有無によらずHRは良好だが、 脳転移がある患者ではオシメルチニブのPFSは短い [1] Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018. [2] Reungwetwattana T, et al. J Clin Oncol. 2018. 91% 68% Osi 1-2G TKI 配信時使用 2年CNS-PFS割合は60%程度[2] 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#45.
46 オシメルチニブの増悪形式 OS リアルワールドデータ - Reiwa study（国内の多施設観察研究） - N = 538 11% CNSのみ 配信時使用 44% 45% CNSのみ オリゴ増悪 全身増悪 約1割がオシメルチニブ後に 脳転移のみ増悪 [1] Watanabe K, et al. JTO Clin Res Rep. 2024. 脳転移のみの増悪であっても予後不良 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#46.
47 脳転移別のPFS 脳転移あり 脳転移なし PFS (月) （42%の患者に脳転移あり） FLAURA2[1] プラチナ + Osi_脳転移なし ★ プラチナ + Osi_脳転移あり FLAURA2 Osi_脳転移なし Osi_脳転移あり MARIPOSA[2] 配信時使用 Ami + Laz_脳転移なし （41%の患者に脳転移あり） Ami + Laz _脳転移あり MARIPOSA ⇦ Osi_脳転移なし Osi_脳転移あり 0 6 12 18 24 30 脳転移のある患者ではプラチナが入った方がよい？ [1] Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023. [2] Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#47.
48 中枢神経系へのFLAURA2 / MARIPOSAの効果 FLAURA2[1] MARIPOSA[2] 1つ以上の脳転移のある患者(cFAS) Follow-up 20.1 mo 1つ以上の脳転移のある患者(cFAS) 頭蓋内ORR割合 74% 配信時使用 Follow-up 31.1 mo 頭蓋内ORR割合 73% 77% 54% プラチナ + Osi Ami + Laz 配信時使用 69% 77% Osi Osi オシメルチニブ + プラチナでは脳転移制御は良好な傾向 2年CNS PFS割合: 74 vs 54% (FLAURA2 vs MARIPOSA) [1] Jänne PA, et al. J Clin Oncol. 2024. [2] Gadgeel et al. WCLC 2024 OA02.03 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#48.
49 中枢神経系へのアミバンタマブの効果は不十分なのか？ ❏ EGFR発現は膠芽腫 (GBM) の約50％に認める ❏ GBMを対象とした臨床試験では、 EGFRが高発現しているにも関わらず、 セツキシマブの有効性を示さず[1] →血液脳関門 (BBB)の存在が、脳内へ の抗体薬の通過を大幅に制限する可能性 配信時使用 分子量の多い抗体薬はBBBを通過できず →中枢神経系には アミバンタマブも効果が乏しい？ [1] B. Neyns et al. Ann Oncol. 2009 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#49.
50 ラゼルチニブの中枢神経への効果が不十分な可能性はないか？ ラゼルチニブ vs ゲフィチニブ (LASER301試験)[1] 配信時使用 参考：FLAURA試験[2] 94% 配信時使用 Laz (LASER301) 91% Osi (FLAURA) 中枢神経への効果は ラゼルチニブとオシメルチニブは同等 [1] Soo RA, et al. J Thorac Oncol. 2023 [2] Reungwetwattana T, et al. J Clin Oncol. 2018. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#50.
51 オシメルチニブとラゼルチニブの違い（特に有害事象） ORR PFS 配信時使用 有効性は同等 オシメルチニブに多い ：下痢・血小板減少・心機能低下・ QT延長 ラゼルチニブに多い ：皮疹、筋痙攣、痺れ 配信時使用 現在オシメルチニブ + アミバンタマブの試験 (OSTARA: NCT05801029)も進行中 Lee et al. WCLC 2024 OA02.05 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#51.
52 脳転移への放射線治療の意義は？（Upfront SRS） [1] ❏ 多施設共同レトロスペクティブ解析[2] ❏ TKIにupfront SRS (TKI開始後8週間以内に実施)を追加する意義を検 討 ❏ OSは有意差ないが、脳転移≥1cmの患者のサブセットではTKI+SRS 群でCNS病勢進行累積発生率が改善 配信時使用 Upfront SRSは脳転移を抑制し 予後を延長できるか？ [1] Vogelbaum MA, et al. J Clin Oncol. 2022. [2] Pike LRG, et al. J Clin Oncol. 2024. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#52.
53 脳転移への放射線治療の意義は？ (Upfront SRSの第II相試験のPooled Analysis) LUOSICNS オシメルチニブ 局所進行・転移性 EGFR+ NSCLC ・De novo脳転移 あるいはG1/2 TKI耐性時に T790M陽性時の脳転移 ・1つ以上の計測可能な脳転移 ・無症候 or 軽微な症状 ・10個未満, 最大3cm以内 ・脳幹病変許容 R 1:1 Upfront SRS + オシメルチニブ OUTRUN 局所進行・転移性 EGFR+ NSCLC ・De novo脳転移 あるいはG1/2 TKI耐性時に T790M陽性時の脳転移 ・計測可能な脳転移の有無は 問わない ・無症候 or 軽微な症状 ・10個未満, 最大3cm以内 ・脳幹病変は不適格 [1] Ho, et al. WCLC 2024 OA 09.04 CNS-PFS OS 配信時使用 オシメルチニブ R 1:1 Upfront SRS + オシメルチニブ 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#53.
Upfront SRSの弊害 54 ❏ 前向き観察研究（@イタリア）[1] - 26名, 310個の脳転移に対するSRS - 神経学的合併症：27例（13％） - 重篤な神経学的合併症（RTOGグレード≥3）：5.8％ - 脳放射線壊死：治療病変の24％（10％ 症候性, 14％ 無症候性） 放射線壊死の頻度 ❏ 第II相試験Pooled analysis Grade 3以上のAE頻度 配信時使用 [1] Minniti G, et al. Radiat Oncol. 2011. [2] Ho, et al. WCLC 2024 OA 09.04 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#54.
SNSでは… 55 脳転移のある患者への治療は医師の中でも割れている 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#55.
56 マクロの視点 脳転移 肝転移 腫瘍量(Tumor Burden) 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#56.
57 肝転移のある患者でのオシメルチニブの効果 OSI-FACT研究[1] 肝転移のある患者では オシメルチニブの効果は 不良 国立がん研究センターデータ[2] [1] Sakata Y, et al. Lung Cancer. 2023. [2] Takeyasu Y, et al. JTO CRR 2024. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#57.
58 肝転移別のPFS 肝転移あり 肝転移なし PFS (月) FLAURA2[1] （15%の患者に肝転移あり） プラチナ + Osi_肝転移なし HR 0.63 HR 0.66 プラチナ + Osi_肝転移あり FLAURA2 Osi_肝転移なし Osi_肝転移あり MARIPOSA[2] 配信時使用 Ami + Laz_肝転移なし （15%の患者に肝転移あり） Ami + Laz _肝転移あり MARIPOSA Osi_肝転移なし Osi_肝転移あり HR 0.58 HR 0.74 0 6 12 18 24 30 肝転移のある患者ではFLAURA2, MARIPOSAの成績は同等 [1] Valdiviezo et al. WCLC 2024 MA12.04. [2] Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#58.
59 マクロの視点 脳転移 肝転移 腫瘍量(Tumor Burden) 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#59.
60 各治療戦略と奏効割合 FLAURA[1] FLAURA2[2] MARIPOSA[3] RELAY[4] 100 80 (%) 60 40 20 0 Osi 1/2G TKI FLAURA Osi Ctx Osi FLAURA2 Ami Laz Osi MARIPOSA ERL RAM ERL RELAY TKI間の奏効割合の違いはなし TKIに薬剤を追加しても奏効割合の上乗せはなし [1] Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018. [2] Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 [3] Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024 [4] Nakagawa K, et al. Lancet Oncol. 2019.. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#60.
61 新規治療はDurableな奏効が見込める Duration of Response FLAURA2[1] 配信時使用 MARIPOSA[2] 配信時使用 奏効した患者で効果がより長く続く [1] Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 [2] Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#61.
62 腫瘍量とオシメルチニブの効果 腫瘍の個数 1-4個 配信時使用 転移個数 1-2個 配信時使用 配信時使用 Tumor burdenが少ない場合はオシメルチニブ単剤でも良好なPFS [1] Delasos et al. ASCO 2024 #8611 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#62.
63 腫瘍量と治療選択 FLAURA2[1] 3箇所以上の転移があるかどうかでサブグループ解析 配信時使用 [1] Valdiviezo et al. WCLC 2024 MA12.04 配信時使用 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#63.
64 腫瘍量が少なければ：局所治療の追加の意義 Stage 試験治療 試験治療 ２年PFS (%) 対照群 2年PFS (%) Δ (%) RCT[1] IV TKI 3ヶ月 →SBRT/Ope 30 8 +22 Induced oligo(1-3個)を対象 RCT[2] IV TKI + RT 34 8 +26 Synchronous oligo（5個未満）を対象 Retro[3] IV TKI + RT 25 10 +15 Synchronous oligo（5個未満）を対象 Retro[4] IV TKI + RT 25 0 +25 Synchronous oligo（5個未満）を対象 Retro[5] IV TKI + RT 19 10 +9 Synchronous oligo（5個未満）を対象 Retro[6] IV TKI →原発巣Ope 79 13 +66 ベースライン背景をPSMで調整した集団 年齢、性別、病期、変異サブタイプ、脳転移 Retro[7] IV TKI →原発巣Ope 51 18 +33 ベースライン背景をPSMで調整した集団 年齢、転移部位、PS Retro[8] IV TKI →原発巣Ope 61 38 +23 コメント ベースライン背景をPSMで調整した集団 ※調整した因子不明だがOpe群でむしろ不利な背景 オリゴ転移性IV期EGFRm NSCLCにTKIに局所治療を追加するとPFS, OSが延長 [1] Chan OSH, et al. Lung Cancer. 2020 [2] Wang XS, et al. J Natl Cancer Inst. 2022 [3] Peng P, et al. Radiother Oncol. 2023 [4] Xu Q, et al. J Thorac Oncol. 2018. [5] Hu F, et al. Clin Lung Cancer. 2019 [6]C hen YY, et al. Sci Rep. 2022 [7] Kuo SW, et al. Ann Surg Oncol. 2022 [8] Wu JJ, et al. Ther Adv Med O
#64.
65 EGFR-TKI + SBRT (SINDAS trial) 中国のPhase 3 RCT 診断時オリゴ転移(≤5個)を伴うIV期EGFR変異陽性NSCLCにEGFR-TKIおよびRT (25-45Gy/5Fr) RTはすべての転移巣と原発巣/浸潤部位リンパ節に照射 配信時使用 配信時使用 PFS PFSの独立した予測因子 PS, 転移数, RTの有無 配信時使用 OS 脳転移のある患者は除外 EGFRmオリゴ転移性NSCLCに対して、RTを併用することでPFSとOSが改善 [1] Wang XS, et al. J Natl Cancer Inst. 2022;115(6):742-748. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#65.
66 マクロの視点：My Message 脳転移 肝転移 腫瘍量 ・脳転移の出現は予後不良 ・診断時に脳転移がある場合、MARIPOSAよりもFLAURA2の方が 制御期間は長くなる可能性 ・放射線などの局所治療の使いどころも引き続き検討の余地あり ・ベースラインの肝転移の存在は予後不良 ・FLAURA2, MARIPOSAの成績は同等 (明確な使い分けはなし) ・腫瘍量や転移数が多い場合はFLAURA2のよい適応？ ・腫瘍量が限局的であればオシメルチニブ ± 局所治療も 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#66.
67 EGFR肺癌診療におけるトライアングルモデル 01 マクロの視点 ・転移部位 ・Tumor burden 02 ミクロの視点 ・L858R, Ex19del Domina ・ctDNA (MRD) nt レジメン Urgency ミクロの視点 マクロの視点 患者背景 03 ・共変異 (TP53) ・PD-L1, TIL 患者背景 ・年齢 ・併存症 ・治療の目標 ・PS ・通院負担 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#67.
68 ミクロの視点 EGFRサブタイプ（Ex19 del / L858R） TP53変異 ctDNA 耐性機序 PD-L1 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#68.
69 ミクロの視点 EGFRサブタイプ（Ex19 del / L858R） TP53変異 ctDNA 耐性機序 PD-L1 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#69.
70 L858R変異：自然史は良好だがTKIの効果は… 早期：EGFR患者の術後予後 進行期：EGFR-TKIで治療されたEGFR患者のOS 配信時使用 配信時使用 L858R変異はEx19del変異よりも術後の予後はよい TKI投与が必要な進行期ではむしろ予後不良 [1] Suda K, et al. Ann Thorac Surg. 2021. [2] Gijtenbeek RGP, et al. Lancet Reg Health Eur. 2023. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#70.
71 FLAURA試験のEGFRサブタイプ別の成績 L858R PFS Ex19del Median 21.4 mo Median 14.4 mo OS 配信時使用 Median 42 mo Median 31 mo PFS Ex19 del > L858R Δ 7ヶ月 OS Ex19 del > L858R Δ 9ヶ月 L858R変異は オシメルチニブの PFS / OSが短い [1] Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#71.
72 L858R変異の特徴 L858R 配信時使用 Del19 L858RのEGFR-TKIのIC50はEx19 delよりも高い（感受性が低い）傾向 [1] Carey KD, et al. Cancer Res. 2006. [2] Kobayashi Y, et al. Cancer Sci. 2016 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#72.
73 L858R変異はTMBが高い：PureなEGFR肺がんにはなりにくい？ Del19 L858R 配信時使用 PFS TMB high Offin et al. Clin Cancer Res. 2019 OS 配信時使用 TMB high L858RはEx19 delよりも 有意にTMBが高い TMBが高いEGFR肺がんは EGFR-TKIの効果も不良 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#73.
74 RELAY試験のEGFRサブタイプ別の成績 Ex19del (OS) シミュレーション解析 配信時使用 L858R (OS) 配信時使用 エルロチニブと抗VEGF薬の併用は T790M陽性割合が10%であっても オシメルチニブよりも良いPFS [1] Nakagawa et al. JSMO 2024 [2] Haratake N, et al. JTO Clin Res Rep. 2020. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#74.
75 Ex19 del, L858Rのサブグループ解析 mOS mPFS Osi TKI + A† TKI Ex19del L858R FLAURA Ex19del O L858R O Ex19del J025567 L858R Ex19del NEJ026 L858R Ex19del ARTEMIS L858R Ex19del BEVERLY L858R RELAY Ex19del L858R * p-value < 0.05 21.4 Ex19del O L858R O 14.4 E + B HR 0.41* 18.0 10.3 E E + B 13.9 HR 0.67 7.1 E E + B E 12.4 E + B 17.4 13.7 E E +R 17.7 E 12.5 E + R 19.5 E 9.7 E +R 14.8 E 10.1 E + R 13.4 E +R 19.6 E 12.5 19.4 E + R 9.7 E 0 6 12 Months Ex19del HR 0.57* L858R HR 0.62* Ex19del HR 0.50* L858R HR 0.69 Ex19del HR 0.71 8.4 E L858R HR 0.69 16.6 18 Ex19del L858R HR 0.65* HR 0.62* 24 Ex19del L858R 42 53.2 E + B HR 0.79 50.3 E HR 0.83 43.6 E + B E 42.1 E + B 41.9 Not reached E E + B 38.2 E +R 37.4 E 43.7 E +R HR 1.13 49 E +R E 51.4 E + R 51.6 HR 0.87 45.8 E 0 12 24 TKI Not provided 15.7 E 29.2 57.1** 26.1 E + R TKI 36 Months 48 44.6 TKI+A 17.2 TKI+A Not provided 25.1 E 4
#75.
76 REVOL858R試験 (第III相: WJOG14420L) 試験デザイン Key Eligibility 局所進行・転移性 EGFR+ NSCLC ・PS 0–1 ・L858R ・未治療 ・無症状の脳転移は許容 A群 オシメルチニブ R 陽性 1:1 B群 エルロチニブ ラムシルマブ T790M 陰性 主要評価項目 ・治療戦略成功期間 ＝ オシメルチニブPDまで B群でT790M陰性の場合はエルロチニブ + ラムシルマブ PDまで オシメルチニブ CBDCA + PEM (推奨) 副次評価項目 ・OS ・PFS1 ・ORR ・PFS2 ・安全性 など 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#76.
77 L858Rに対してはFLAURA2やMARIPOSAでも？ Ex19 del L858R PFS (月) FLAURA2[1] Osi + Ctx: L858R Osi + Ctx: Del19 FLAURA2 HR 0.60 Osi: L858R HR 0.63 Osi: Del19 MARIPOSA[2] 配信時使用 Ami + Laz: L858R Ami + Laz: Del19 MARIPOSA HR 0.65 Osi: L858R Osi: Del19 HR 0.78 0 6 12 18 24 30 参考：RELAY (PFS) Ex19del 19.6; L858R 19.4mo [1] Janne et al. WCLC 2023 PL03.13 [2] Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#77.
78 ミクロの視点 EGFRサブタイプ（Ex19 del / L858R） TP53変異 ctDNA 耐性機序 PD-L1 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#78.
79 TP53の共変異EGFRm NSCLCの特徴 TP53+ 配信時使用 配信時使用 TP53変異陽性例はオシメルチニブのPFSが短縮 Mixed responseや新出病変での増悪が多い TP53変異陽性例ではオシメルチニブ治療後に METをはじめとした複数の遺伝子増幅が多い Hobor S, et al. Nat Commun. 2024. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#79.
80 TP53のステータスごとの治療成績 TP53 mutant TP53 wild type PFS (月) FLAURA2[1] Osi + Ctx: TP53WT Osi + Ctx: TP53m FLAURA2 Osi: TP53WT Osi: TP53m 配信時使用 Ami + Laz: TP53WT MARIPOSA[2] Ami + Laz: TP53mt [1] Yang et al. WCLC 2024 MA12.04 [2] Felip et al. ASCO 2024 #8504 MARIPOSA Osi: TP53WT Osi: TP53mt 0 6 12 18 24 30 36 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#80.
81 TP53のステータスごとの治療成績：RELAY TP53mt ごとのPFS 配信時使用 Nishio M, et al. Clin Lung Cancer. 2023 TP53mt + EGFRサブタイプ 配信時使用 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#81.
82 ミクロの視点 EGFRサブタイプ（Ex19 del / L858R） TP53変異 ctDNA 耐性機序 PD-L1 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#82.
83 MARIPOSA： ctDNAとPFS 配信時使用 配信時使用 8割以上でctDNAは陰性化 ctDNA陽性のハイリスク例で アミバンタマブ上乗せのBenefit あり Felip et al. ASCO 2024 #8504 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#83.
84 Ongoingの試験 〜より適切な対象を絞るために〜 Trial (Phase) Treatment Key Eligibility Primary Endpoint Trial Number ACROSS1 (III) Almonertinib ± chemo EGFR変異+EGFR以外のがん遺伝子 PFS NCT04500704 ACROSS2 (III) Almonertinib ± chemo EGFR変異+がん抑制遺伝子 PFS NCT04500717 TOP (III) Osimertinib ± CBDCA + PEM EGFR変異+TP53変異 PFS NCT04695925 MSKCC (II) Osimertinib ± CBDCA + PEM C2D1時点でEGFRのctDNA陽性例 PFS NCT04410796 CHAMELEON (II) Lazertinib ± CBDCA + PEM C2D1時点でEGFRのctDNA陽性例 PFS NCT06020989 TP53共変異や C2D1 時点でのctDNA 陽性例に対するプラチナ上乗せなど、 高リスク患者に対する化学療法の併用戦略が検討中 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#84.
85 ミクロの視点 EGFRサブタイプ（Ex19 del / L858R） TP53変異 ctDNA 耐性機序 PD-L1 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#85.
86 本セクションは配信時のみ公開 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#86.
90 ミクロの視点 EGFRサブタイプ（Ex19 del / L858R） TP53変異 ctDNA 耐性機序 PD-L1 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#87.
EGFRm NSCLCにおけるPD-L1発現 PD-L1発現割合の内訳 ≥50% 16% ≥50% 23% <1% 45% NSCLC N = 10,441 1–49% 32% 炎症 <1% 47% EGFRm NSCLC N = 1,232 配信時使用 1–49% 37% EGFRm NSCLCのおよそ15%程度がPD-L1高発現 (≥50%) ❏ 炎症だけでなく、EGFRシグナル自体がPD-L1発現に影響を及ぼす（up-regulateもdown-regulateもする） ❏ EGFRm NSCLCは一般的に非炎症性腫瘍微小環境を形成する[1] ①TMBの低値 ②ケモカインやMHC発現の抑制 ③TMEへのTregのリクルート など EGFRm NSCLCにおけるPD-L1高発現は必ずしも免疫療法の効果予測因子にならない可能性 [1] Kumagai S, et al. Nat Rev Cancer. 2021. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#88.
92 PD-L1陽性EGFR肺がんとTKIの効果 初期耐性割合 PD-L1 high CD8+ TIL high 20 PD-L1 low CD8+ TIL low PD-L1 high CD8+ TIL low PD-L1 low CD8+ TIL high PD-L1 PD-L1高発現EGFRm NSCLCに 対するEGFR-TKIの効果は不良[1–9] 15 CD8+ TIL 10 5 Type 1 配信時使用 Type 2 Type 3 Type 4 0 PD-L1 <1% PD-L1 1–49% PD-L1 ≥50% オシメルチニブの PFS 国立がん研究センター中央病院 PD-L1高発現でもCD8+ TILを伴っていない [1] Yang CY, et al. Eur J Cancer. 2020 [2] Tang Y, et al. Oncotarget 2015 [3] Lin C, et al. Clin Lung Cancer 2015 [4] Soo RA, et al. Lung Cancer 2017 [5] Su S, et al. J Thorac Oncol 2018 [6] Yoneshima Y, et al. Lung Cancer 2018 [7] Hsu KH, et al. Lung Cancer 2019 [8] Matsumoto Yet al. Cancer Sci. 2019. [9] Sakata Y, et al. Eur J Cancer. 2021 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#89.
EGFRm NSCLCに対するICIの効果 ICI単剤（ニボルマブ or ペムブロリズマブ） PD-L1だけでなく CD8陽性TILの存在も 伴うことがICIの効果には重要 Shimoda Y, et al. Clin Lung Cancer. 2022 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#90.
94 Immuno-hotなTMEを持つEGFR肺がんの特徴は…？ EGFRの発現に注目した腫瘍微小環境のクラスタリング解析 EGFR高発現 EGFR低発現 炎症性免疫細胞浸潤のあるEGFR肺がんは、 EGFR変異はあってもEGFR発現が高くない Torasawa et al. ASCO 2024 #8028 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#91.
95 EGFR低発現のEGFR変異陽性肺がんはオシメルチニブの効果が不良 初期耐性が多い EGFR低発現の EGFR肺腺癌 EGFR低発現のEGFR変異陽性肺がんはEGFRシグナルのみに腫瘍形成が 依存していないため、TKIの効果が不良なのでは？ Torasawa et al. ASCO 2024 #8028 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#92.
96 EGFR低発現のEGFR変異陽性肺がんはICIの効果がある可能性 RNAseqによるEGFR発現 EGFR低発現例はオシメルチニブに初期耐性 EGFR低発現のEGFR変異陽性肺がんはPD-L1超高発現例も散見 そのような症例は腫瘍免疫微小環境はHotであり、ICIの効果が期待 Torasawa et al. ASCO 2024 #8028 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#93.
97 PD-L1陽性EGFR変異陽性肺がんへの新たな選択肢となるか？ アミバンタマブとICIの併用治療を検討する治験が進行中 (EGFRコホートあり) https://globaltrialfinder.janssen.com/ja-jp/trial/cr109323 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#94.
98 ミクロの視点：My Message EGFRサブタイプ TP53変異 ctDNA 耐性機序 PD-L1 ・L858RはTKIの感受性が低く、TMBが高い傾向 ・サブタイプにより治療戦略を分ける場合でもRELAYである必要性は必ずしもなく なったかも（新規レジメンはオシメルチニブと比較データも存在） ・TP53変異があると、TKI暴露後にコピーナンバー変異が増える ・今後実臨床でもしTP53変異が測定可能になるなら治療選択に影響しうる ・治療によらずctDNAのクリアランスはする ・クリアランスをしなかった場合に治療強化するのでもよいかも？ ・オシメルチニブで治療してMET増幅が増えた時点でアミバンタマブを 使用する (MARIPOSA-2: アミバンタマブ + Chemo)という戦略もあり？ ・PD-L1高発現は初期耐性リスクあり：併用レジメンが有益か？ ・ICIが奏効するEGFR患者もいるためバイオマーカー探索は引き続き重要 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#95.
99 EGFR肺癌診療におけるトライアングルモデル 01 マクロの視点 マクロの視点 ・転移部位 ・Tumor burden 02 ミクロの視点 ・L858R, Ex19del Domina ・ctDNA (MRD) nt レジメン ・共変異 (TP53) ・PD-L1, TIL Legiti 03Ke 患者背景 Discreti y macy onary ・年齢 ・PS Urgency ミクロの視点 患者背景 ・併存症 ・治療の目標 ・通院負担 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#96.
患者背景からの視点 100 年齢 PS不良 有害事象 患者の意向 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#97.
患者背景からの視点 101 年齢 PS不良 有害事象 患者の意向 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#98.
102 高齢者（75歳以上）におけるオシメルチニブ初回治療 日本のリアルワールドデータ EGFR患者の約40%（37.7%）が 75歳以上の高齢者 ※PS不良 高齢者約20%, 非高齢者約14%含む 有害事象による治療中止率 高齢者 28.6％ 非高齢者 14.9％ Sakata Y, et al. Lung Cancer. 2023. 二次治療への移行率 高齢者 39.6％ 非高齢者 72.8％ 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#99.
臨床試験における高齢者 (75歳以上) の参加割合 103 FLAURA FLAURA2 MARIPOSA Unknown Unknown 12% Osi群の 最高齢は85歳 ケモ併用群の 最高齢は83歳 (51/429例) オシメルチニブ単剤であれば減量投与などの選択肢もあるが、 併用治療ではどのような減量をするか悩ましい 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#100.
患者背景からの視点 104 年齢 PS不良 有害事象 患者の意向 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#101.
105 リアルワールドでは治験不適格患者はどれくらいいるか？ カナダのブリティッシュ・コロンビア州で治療を 受けた患者を対象にオシメルチニブの初回治療の 有効性を評価 り、 ・ECOG-PS ≥2 ・症候性脳転移またはステロイド投与中 ・Hb ＜ 9 g/dL ・血小板 ＜ 10万/μL ・CCr ＜ 50mL/min L858R変異 配信時使用 配信時使用 137/311例 うち120例がPS不良が原因 J. Connor Wells et al. Lung Cancer 2024 不適格 患者 (術後再発でない) 病変の広がり 適格患者 44% de novo病期IV 病期IVB OS FLAURAの適格を 満たさなかった患者の割合 不適格患者は適格患者よ が多く、 それがPS不良に起因 している可能性 結局、リアルワールドで FLAURA2やMARIPOSAを考えたくなるような患者さん では、PS不良で使いづらいのではないか？ 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#102.
106 臨床試験とリアルワールド 臨床試験 (PS良好, 若年者) リアルワールド (高齢者, PS不良, 併存疾患…) 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#103.
患者背景からの視点 107 年齢 PS不良 有害事象 患者の意向 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#104.
108 FLAURA2の有害事象 配信時使用 オシメルチニブ + 化学療法で4サイクル完遂 76% 高齢者やPS不良患者では選択しにくい [1] Janne et al. WCLC 2023 PL03.13 治療中止 (%) 何らかの 治療 Osi プラチナ PEM Osi + Chemo 48 11 17 43 Osi 6 6 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#105.
109 MARIPOSAの有害事象 アファチニブ並みの皮膚AE 皮疹管理も習熟が必要! 配信時使用 配信時使用 AMI + Laz Osi EGFR, MET関連有害事象に加え IRR, VTEにも注意が必要 高齢者でも安全に使えるのか？ [1] BC Cho et al. ESMO 2023 LBA14 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#106.
皮膚障害のマネジメント ジオトリフの副作用マネジメント（皮膚障害編） 110 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#107.
111 Infusion Reactionの対応 (MARIPOSAのプロトコル) Toxicity Grade Grade 1： 軽度で一過性の反応 Treatment ・症状が回復するまで監視 ・初回投与（すなわち、1サイクル目の1日目または2日目）で発現した場合は、 症状の重篤化を防ぐために早期の点滴中断を検討 ❶輸液を中断し以下の投与を検討 ・ジフェンヒドラミン(ポララミンなど) 50mg（または同等量） ・アセトアミノフェン 650～1000mgを静脈内投与 ・コルチコステロイドおよび気管支拡張薬 ・症状が回復するまで参加者を注意深く観察 Grade 2： 治療の中断が必要 ❷最初の中断 ・中断時の50％の速度で輸液を再開 →30分後にIRRのさらなる証拠がなければ、中断時の100％の速度まで速度up可能 ❸2回目の中断 ・ジフェンヒドラミン 50mgを静注するか、または同等のものを投与し、症状が消失するまで観察 ・2回目の中断後も投与を継続する場合は、2回目の中断時の50％の速度で点滴を再開 ・30分後にIRRが確認されなければ、中断時の注入速度の100％まで注入速度up可能 [1] Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#108.
112 Infusion Reactionの対応 (MARIPOSAのプロトコル) Toxicity Grade Treatment ・点滴を中止 ・生理食塩水の点滴投与開始 ・気管支拡張薬、酸素投与 Grade 3： ・エピネフリン 0.2～1mg（1:1000の溶液）を皮下投与または0.1～0.25mg 症状が対処によっても改善しない、 （1:10000の溶液）を静脈内投与する場合は緩徐に注射 あるいは再発する、 ・またはジフェンヒドラミン 50mgを静脈内投与し、必要に応じてメチルプレドニゾロン 入院を要する Grade 4： 生命を脅かす 100mg（または同等）を静脈内投与（その他の薬剤は適宜） ・症状が再発しないと確信するまで観察 ・遅発性の過敏症状（例えば、治療後1週間以内に限局性または全身性のそう痒が出現） の場合は、必要に応じて対症療法 （例えば、経口抗ヒスタミン薬、またはコルチコステロイド）を行うことが可能 [1] Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#109.
Manageable NOT Acceptable
#110.
115 MARIPOSAの有害事象は最初の4ヶ月間で特に多い 4ヶ月以内の1回以上の中断の有無と有効性 配信時使用 配信時使用 4ヶ月以内に約50%が中断を経験 4ヶ月後以降のPFSは中断しても変わらない(多変量解析) Campelo et al. ELCC 2024 5MO 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#111.
デカドロンによるInfusion-Related Reaction予防 116 このうちDEX 8mg armで エクスパンジョンコホートに進んだ 配信時使用 Lopes et al. WCLC 2024 MA12.08 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#112.
117 アミバンタマブの皮下投与：PALOMA-3 試験デザイン Ami (皮下) + ラゼルチニブ N = 206 局所進行・転移性 EGFR+ NSCLC R ・PS 0–1 ・L858R, Ex19 del ・オシメルチニブと プラチナ化学療法で病勢進行 1:1 Ami (静注) + ラゼルチニブ N = 212 層別化因子 脳転移の有無 EGFRサブタイプ（Ex19del / L858R） 人種（アジア人/非アジア人） 最終治療（Osi / ケモ） 患者背景 4ヶ月抗凝固療法が推奨 【AMI】 皮下：最初の4週間はAmiを1600mg （2240mg 体重80kg以上）週1回→その後は2週毎 静注：1050mg（1400mg 体重80kg以上） 【Laz】1日240mg経口投与 薬物動態 主要評価項目（薬物動態） ・トラフ濃度（非劣性） ・2サイクルのAUC（非劣性） 副次評価項目 ・ORR（非劣性） ・PFS (優越性) ・DoR ・患者満足度 ・安全性 探索的エンドポイント ・OS データカットオフ時のフォローアップ期間中央値：7.0ヶ月 GMR：薬物動態を評価する際に使用される平均値の比率 ・アジア人が6割 ・女性7割 C trough C2D1 C trough C4D1 C2 AUCD1-D15 ・脳転移が35% 1.15 (90％CI 1.04–1.26) 1.03 (90％CI 0.98–1.09) 1.43 (90％CI 1.27–1.61) ・前治療の中央値は2ライン 両基準エンドポイントを達成 ASCO 2024, abst #LBA8505, Leighl NB, et al. J Clin Oncol. 2024 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#113.
118 アミバンタマブの皮下投与：PALOMA-3 IRR発生率 VTE発生率 66% 70 50 40 G1–2 30 ≥G3 13% 26% 12% 9% G1 7% 10 G2 5 0 SC ≥G3 IV 0 SC サイクル毎のIRR発生率 70 65% SC IV IV IV SC その他有害事象 60 50 G1 40 ≥G2 30 20 予防的抗凝固薬 なし内服患者 (42/39) 17% 14% 15 10 予防的抗凝固薬 内服患者 (164/171) 全集団 (206/210) 20 60 20 本試験では約8割が何らかの予防的抗凝固薬を内服 12.5% 爪囲炎(全Grade) 皮疹(全Grade) 54% 51% 46% 43% SC IV SC IV Grade≥3: 4% Grade≥3: 1% 10 0 C1 C2 C3 C4 ASCO 2024, abst #LBA8505, Leighl NB, et al. J Clin Oncol. 2024 Grade≥3: 4% Grade≥3: 4% 全てのAEが 皮下投与によって 軽減されるわけ ではない点は注意 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#114.
119 アミバンタマブの皮下投与：PALOMA-3 PFS 奏効割合 30 32 45 38 18 20 配信時使用 OS ORR SC IV Confirmed 27% (21–33) 27% (21–33) 配信時使用 投与経路により奏効割合は有意差なし PFS, OSはSC投与の方が良好 ASCO 2024, abst #LBA8505, Leighl NB, et al. J Clin Oncol. 2024 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#115.
120 アミバンタマブの皮下投与：PALOMA-3 アミバンタマブIVの場合 配信時使用 配信時使用 治療に要する時間は短く、 患者満足度は皮下投与で高い 私見 Alexander et al. WCLC 2024 OA09.05 皮下投与が日本で使用できるようになるにはまだ時間がかかりそう MARIPOSAでアミバンタマブIVで使用せず、SCが承認された頃に 二次治療でMARIPOSA-2として使用するのでもあり？ 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#116.
121 アミバンタマブの有害事象対策のポイント EGFR関連 (皮疹, 爪囲炎)、MET関連 (低アルブミン血症, 浮腫)、 Infusion-Related Reaction、VTEに注意が必要 01 02 03 皮膚有害事象 ・Grade 3以上の有害事象がオシメルチニブの10倍以上で起こる. ・アファチニブの管理マニュアルが参考になる Infusion-Related Reaction ・IVでは6-7割で特に初回投与で起こる ・皮下投与でリスク低減可能, IVで行う場合はデカドロン 8mgの予防内服が有効な可能性 VTE ・MARIPOSA試験では約4割でVTEを発症 ・予防的抗凝固薬を考慮する (それでも1割で発症). 皮下投与でリスクが低いかもしれない 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#117.
患者背景からの視点 122 年齢 PS不良 有害事象 患者の意向 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#118.
123 患者は毒性が増えるがPFSのみを伸ばす治療を希望するか？ カナダ4施設の難治性固形がんに対して3ヵ月以上 の全身療法を受けている患者（100人）に対する記 述的な研究 毒性が追加される追加治療でOSの利点がない場合、 配信時使用 ❶ PFSの利点がない場合でも治療する：17％ ❷ PFSの利点(3–9ヶ月)がある場合なら治療する：26％ ❸ PFSの利点に関係なく拒否する： 51％ これらは毒性の強さ(mild or moderate)によらない Brundage MD, et al. J Natl Cancer Inst. 2023 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#119.
124 患者の視点 患者支援団体「EGFR Resisters」の共同設立者の記事 https://www.ilcn.org/patient-perspective-patients-with-egfr-nsclcmay-still-opt-for-quality-over-quantity-after-flaura2/ EGFR 変異があると分かったときの私の反応についてもう少しお話ししましょう。結婚して 2 人の幼い息子を持つ母親である 私には、骨と脳に転移した肺がんと診断されたとき、いくつかの疑問が頭をよぎりました。 ・子供たちが成長する姿を見ることができるでしょうか？ ・夫が私の世話をしなければならない場合、どうやって仕事を続けるのでしょうか? ・治療中の生活の質はどうなるのでしょうか? ・私は今後も家族の生活に積極的に参加できるでしょうか? ・これは経済的にどのような影響を与えるでしょうか? もちろん、できるだけ長く生きたいと思っていましたが、その生活がどのようなものになるのかという不安もありました。 これが、化学療法とオシメルチニブを事前に併用することに関する問題の真の核心だと思います。 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#120.
125 Time Toxicityという観点 配信時使用 RELAY FLAURA2 MARIPOSA オシメルチニブ Gupta A, et al. J Clin Oncol. 2022. 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#121.
126 患者背景からの視点：My Message 年齢 ・高齢者は治療中止割合、次治療への以降割合が低い ・新規レジメンが高齢者でも安全に使用できるかはさらなる検討が必要 PS不良 ・新規レジメンを検討したくなるようなハイリスク症例はリアルワールドでは 治験不適格となる可能性が高い：まだまだオシメルチニブ単剤は需要あり （治験はセレクションされた集団であることを再認識する必要性） 有害事象 ・FLAURA2ではオシメルチニブの中止割合も増える点に注意 ・アミバンタマブは静注ではリスクが大きい：皮下投与の登場まで待っても良い？ 患者の意向 ・PFSの向上が必ずしも患者のメリットにはならない可能性を認識する ・Time Toxicityも含めたRisk & Benefitを踏まえて治療戦略を患者と話し合って決定 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#122.
127 EGFR肺癌診療におけるトライアングルモデル 01 マクロの視点 マクロの視点 ・転移部位 ・Tumor burden 02 ミクロの視点 ・L858R, Ex19del Domina ・ctDNA (MRD) nt レジメン ・共変異 (TP53) ・PD-L1, TIL Legiti 03Ke 患者背景 Discreti y macy onary ・年齢 ・PS Urgency ミクロの視点 患者背景 ・併存症 ・治療の目標 ・通院負担 2024年9月25日 Antaa webセミナー
#123.
Thank you for your attention ご質問やスライド共有などのお問い合わせは 下記までメール下さい m-torasawa@juntendo.ac.jp
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