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腫瘍緊急 (oncologic emergency) 2023年改訂
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概要
腫瘍緊急に関してです。呼吸器内科的な視点で作成しました。
2023年に改訂しました。
参考になれば幸いです。
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テキスト全文
腫瘍緊急の概要と定義
#1.
腫瘍緊急(Oncologic emergency)
#2.
Oncologic emergency 腫瘍による脊髄圧迫 上大静脈症候群 心タンポナーデ 気道狭窄 高Ca血症 腫瘍崩壊症候群 化学療法の副作用
#3.
Oncologic emergency 腫瘍による脊髄圧迫 上大静脈症候群 心タンポナーデ 気道狭窄 高Ca血症 腫瘍崩壊症候群 化学療法の副作用
腫瘍による脊髄圧迫の診断と治療
脊髄圧迫の症状と画像検査
ESCCへの治療法とステロイドの使用
骨修飾薬と放射線治療の効果
上大静脈症候群の診断と原因
SVC症候群の重症度と治療法
心タンポナーデの診断と治療
気道狭窄の分類と治療法
高Ca血症の原因と治療法
腫瘍崩壊症候群のリスク評価と予防
化学療法の副作用と免疫関連有害事象
#4.
腫瘍による脊髄圧迫 Epidural spinal-cord compression (ESCC) ・脊髄圧迫は骨から硬膜外に浸潤した時もしくは、 骨転移による病的骨折の時に生じる。 ・肺癌、乳がん、多発性骨髄腫で多いとされるが、 Non-Hodgkinリンパ腫や前立腺がん、腎細胞がん でも生じる。 N Engl J Med 2017;376:1358-69. 診断、および治療の遅れが予後に 大きく影響されるために早期発見 が重要。 麻痺出現後 48時間がゴールデンタイムとされる 腫瘍
#5.
歩行可能な状態で治療介入を目指す ・歩行不能は予後不良。 （放射線治療時に歩行可能 VS 歩行不可能） 8-10か月 2-4か月 ・原発巣の放射線治療感受性と放射線治療開始時の麻痺の有無が、 麻痺予防と関係していた。 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Jul 15;32(4):959-67 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Dec 1;42(5):1127-32. 放射線感受性良好：乳癌、前立腺癌、悪性リンパ腫、骨髄腫、小細胞肺癌など 放射線感受性不良：腎細胞癌、甲状腺癌、肝細胞癌など
#6.
どの様に疑うか？ ・悪性腫瘍が背景にある。（未診断で、脊髄圧迫が初発症状の場合もある） ・背部痛と叩打痛があるのが典型例であり神経所見の数週間前に先行して出現する。 ・臥位になったときに痛みは強くなり、睡眠を妨げることがある。 ・L2以下の神経障害では、残尿、尿便失禁、肛門周囲の感覚低下などの 症状が 急速に進行する。（馬尾症候群） ・診断時に60～85%の患者に筋力低下の自覚がある。 N Engl J Med 2017;376:1358-69. Lancet Oncol 2005; 6: 15–24
#7.
illness script （疾患の典型例） 肺癌や乳がんなど悪性腫瘍の基礎疾患がある患者の数週間前から先行した背部痛と急速進行する、（多くは下肢の）筋力低下と感覚障害。
#8.
画像検査 ・ MRI検査は、ESCCに対する感度93％、特異度97％と有用な検査である。 ・ 実際には背部痛精査などで行う検査は造影CTが多い。 CTでESCCを疑う所見としては、 脊柱管の溶骨性転移や、double-bag signなどがある。 ・ ただし骨梁間型の骨転移はCTで検出が難しい。 JASTRO NEWSLETTER vol.103.p14. Lancet Oncol 2005; 6: 15–24 Double-bag sign ⇒ ESCCを疑えば、可能ならば造影MRIを撮像する。
#9.
どこのMRIを撮像する？ ・ 腫瘍による脊髄圧迫はおよそ、 胸椎に60％、腰椎に30％、頚椎に10％生じる。 ・ 一般的には造影は不要。 ・ デルマトームで病変の局在を推定して、撮像部位を決定する事が理想的。 ・ ただし可能であれば、全脊椎MRIを撮像する。 （骨転移は複数認める事も多く、同時に治療が必要な病変がわかる事もある） (MRIでは病的意義の乏しい病変も拾い上げてしまう可能性にも留意する） Lancet Neurol.2008;7(5):459.
#10.
脊椎不安定性の評価 ・SINS (Spinal Instability Neoplastic Score) 0 - 6点 ：安定 7 - 12点 ：切迫不安定性 13 – 18点 ：不安定性あり Spine 35(22):p E1221-E1229, October 15, 2010.
#11.
予後予測スコア （新片桐スコア） 合計10点 ※Abnormal: CRP ≥ 0.4 mg/dL, LDH ≥ 250 IU/L, or serum albumin <3.7 g/dL. 3 Critical: platelet <100,000/lL, serum calcium ≥10.3 mg/dL, or total bilirubin ≥1.4. 0-3点 ：1年生存率 >80％ 4-6点 ：1年生存率 30-80% 7-10点：1年生存率 ≦10％ Cancer Medicine, 2014; 3(5): 1359–1367 注意：2014年の論文であり、現在の医療事情とは異なる可能性あり。
#12.
ESCC（腫瘍による脊髄圧迫）への治療
#13.
ステロイド ・グルココルチコイドの投与により神経障害の軽減と疼痛緩和が期待される。 ・しかし、適切な量や減量方法はわかっていない。 ・デキサメタゾンを静注で10mg投与後に、16mgを経口を2～3分割して、漸減する方法が一般的ではある。 Neurology. 1989 Sep;39(9):1255-7. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2006 Feb;18(1):70-6. N Engl J Med 2017;376:1358-69.
#14.
骨修飾薬 ・ゾレドロン酸もしくは抗RANKL阻害薬（デノスマブ）を用いる。 ・骨関連有害事象（SRE）を有意に減少させる。 ・大規模な研究がされているのは、乳癌1)、前立腺癌2)、固形癌もしくは多発性骨髄腫3,4) ・進行乳癌患者を対象とした研究1)においては、デノスマブが有意に初回SREまでの期間を延長させた。(HR:0.82，95％CI:0.71-0.95.) ・骨転移を有する固形癌（肺癌が約半数，乳癌および前立腺癌以外）では初回 SRE 発現までの期間はデノスマブとゾレドロン酸で非劣性。3) ・デノスマブとゾレドロン酸を比較した統合解析によると、 ⇒ デノスマブは有意に初回SREまでの期間を延長させる。 ただし、デノスマブでは顎骨壊死や低Ca血症は増加する。5) 1) J Clin Oncol. 2010;28:5132–9. 2) Lancet . 2011;377:813–22. 3) J Clin Oncol. 2011;29:1125–32. 4) Lancet Oncol. 2018;19:370–81. 5) International Journal of Clinical Pharmacy (2021) 43:2–10 SRE予防にはデノスマブの方が有望かもしれない。 ただ、顎骨壊死予防のための口腔評価は必要
#15.
放射線治療 ・3Gy×10回での姑息照射が一般的。 ・予後が限られている場合などには8Gy×1回も選択肢になる。 単回照射 除痛効果：61％、追加治療が必要：20％ 分割照射 除痛効果：62％、追加治療が必要：8％ ⇒ 単回照射と分割照射では除痛効果には差が無いが、 予後が見込める場合には、分割照射が望ましいかもしれない。 ・4Gy×5回と30Gy×10回では局所制御率に差は無い。 ・肺癌、 乳癌、 前立腺癌では各々65％、47％、42％に画像上奏効あり。 肝細胞癌、甲状腺癌、腎細胞癌では奏効した症例は無かった。 Radiother Oncol. 2018 Mar;126(3):547-557. J Clin Oncol. 2016 Feb 20;34(6):597-602. J. Radiat. Res., 51, 131–136 (2010) 組織学的な放射線感受性の差もある。
#16.
手術 ・脊髄圧迫を呈する転移性骨腫瘍に対して除圧術＋放射線治療と放射線治療単独のランダム化比較試験では、治療後の歩行可能者割合は除圧＋放射線治療の方が、多かった。 84％ vs 57％（オッズ比6.2，95％CI：2.0-19.8，P＝0.001） ・完全麻痺から48時間以上経過した場合には手術は推奨されない。 Lancet. 2005 Aug;366(9486):643-8. Cancer 2013;100:1135-1139. ⇒ 年齢や現在の歩行状態、放射線感受性、予測される予後などを総合して手術の選択肢を考慮する。 ⇒ 腫瘍内科医、放射線治療医、整形外科医など複数診療科で協議すべき。 ⇒ 近年では骨転移症例に関するキャンサーボード開催の有用性の報告もある。 Palliat Care Res 2023; 18(1): 61–66
#17.
Oncologic emergency 腫瘍による脊髄圧迫 上大静脈症候群 心タンポナーデ 気道狭窄 高Ca血症 腫瘍崩壊症候群 化学療法の副作用
#18.
上大静脈症候群 (SVC症候群) Diagnostics 2021, 11(11), 2058 上大静脈 ・上大静脈症候群は、腫瘍など何らかの原因により、 上大静脈が狭窄/閉塞する事で生じる環流障害。 N Engl J Med 2007; 356:1862-1869
#19.
参考：胸壁静脈怒張 ・１週間頃前からの顔面浮腫で近医を受診した。 ・身体診察では、顔面浮腫、頸静脈怒張、 前胸部の血管拡張（右図）あり。
#20.
SVC症候群の原因 ・ 60～85％に悪性腫瘍が関わる。 ・ 最も多い原因は、非小細胞肺癌で50％程度。 ・ 次に小細胞肺癌が25％、 ・ 非ホジキンリンパ腫が15％、 ・ 転移性腫瘍が10％程度。 ・ 近年ペースメーカーや血管内留置カテーテル による良性のSVC症候群も増加傾向にある。 Journal of Thoracic Oncology ;2023.Vol. 18 No. 10: 1268–1276 N Engl J Med 2007; 356:1862-1869
#21.
illness script （疾患の典型例） 悪性腫瘍が背景にある患者の顔面浮腫や上肢浮腫、頸静脈怒張を伴い、 亜急性～急性に進行する呼吸困難感や咳嗽があり、時に嗄声や頭痛を伴う。
#22.
SVC症候群の重症度 （Grade) J Thorac Oncol. 2008 Aug;3(8):811-4.
#23.
病歴・身体診察 胸部Xp、造影CT SVC症候群の診断 Grade 1-3の症状 Grade 4の症状 SVCへのステント留置 生検・病期診断 組織・病期に応じた治療計画 外科治療を要する腫瘍 （胸腺癌など） 化学療法・放射線 感受性腫瘍 (小細胞肺癌、リンパ腫など） 中間の腫瘍 （非小細胞肺癌など） ・治療反応性不良の腫瘍 (悪性胸膜中皮腫など） ・PS不良 外科治療 （術前ケモ） SVC症候群がない症例と同様の治療 Grade 1-2 ステントもしくは 放射線治療検討 Grade 3 放射線治療 緩和治療 ステント Grade 1-2 Grade 3 ※ 治療抵抗性もしくは再発例で 有症状の場合はステント考慮 J Thorac Oncol. 2008 Aug;3(8):811-4. から改変、引用
#24.
臨床的にSVC症候群疑い 造影CTもしくはMRI 重篤もしくは致死的症状 ABCの安定化 血管造影、SVCへのステント留置 Yes 新規の悪性腫瘍が疑われる No 生検、組織診断 従来の治療もしくは手術で、抗腫瘍効果が期待出来る。 Yes がん治療が可能か ガイドラインに沿ったがん治療を行う Yes 抗腫瘍効果が期待出来る次治療がある。 Yes No Yes No No Journal of Thoracic Oncology ;2023 .Vol. 18 No. 10: 1268–1276 から引用。 ※ 重篤な症状が無い限り、通常通りに生検して、 組織診断した後に、ガイドラインに沿った治療を行う。
#25.
SVC症候群への血管内ステント留置 ・ SVC症候群へのステント治療は有意に症状を軽減させた。 （症状スコア：10.5点→3点） ・ 全生存期間には差は無かった。 67.0 日 vs. 93.0日 (ステント,コントロール群） ・ ステント留置は技術的には83～100％で成功し、 症状は多くの場合48～72時間で改善した。 ・ 合併症は0％から12.8％で発生し、感染、肺塞栓、ステントの脱落、血腫、出血、 穿孔、まれに死亡(0-2%)があった。 Supportive Care in Cancer (2019) 27:1081–1088 Journal of Thoracic Oncology ;2023.Vol. 18 No. 10: 1268–1276
#26.
SVC症候群 まとめ ・重篤な症状が無い限り通常通りに生検して、組織診断を優先する。 ・ 化学療法や放射線治療への感受性によって治療方針が異なる場合がある。 ・ 症状緩和に放射線治療が行われる事も多かったが、近年ではSVCへのステント 留置の有効性を示すエビデンスも増えてきている。 （一般的には治療抵抗性もしくは再発例で有症状の場合はステント考慮する）
#27.
Oncologic emergency 腫瘍による脊髄圧迫 上大静脈症候群 心タンポナーデ 気道狭窄 高Ca血症 腫瘍崩壊症候群 化学療法の副作用
#28.
癌性心嚢液貯留 ・ がん患者の10～20％に心嚢液が貯留する。 ・ がん患者の剖検例では11.6％に心膜浸潤を認めた。 ・ 心嚢液貯留の頻度が高いのは肺癌 (48.8%)、次いで乳癌 (9.3%)、食道癌 (7.9%)、 胃癌 (7.9%)、肝癌 (5.1%)、リンパ腫 (2.8%) など。 ・がんによる心嚢液貯留の多くは、胸痛を伴わず心タンポナーデになってはじめて 気づかれることもある。 ・ 放射線治療後に心嚢液が貯留する場合もあり、症候性心嚢液貯留は一般的 に40Gyを超える線量で起こる。 Prog Cardiovasc Dis. 2010 Sep-Oct;53(2):157-63. Korean J Hematol. 2012 Sep; 47(3): 237–238. 新潟がんセンター病院医誌, 第55巻 第1号（2016年3月） Expert Rev Cardiovasc Ther. 2018 Dec;16(12):931-950. JAMA. 1987;257(8):1088-1092.
#29.
心嚢液貯留/心タンポナーデは予後不良因子 新潟がんセンター病院医誌, 第55巻 第1号（2016年3月） Korean J Hematol. 2012 Sep; 47(3): 237–238.
#30.
心嚢液貯留の画像所見( 心タンポナーデを来していた症例） 右下葉肺癌、心嚢液と両側胸水の貯留あり。 （一見レントゲンで心拡大が無い様に見えるのは、 COPDを併存していて、滴状心も伴っていたから）
#31.
心嚢液貯留に関わる心電図変化 ① 低電圧 ② PR成分の低下 ③ 電気的交互脈 心嚢液貯留により、心拍動毎に 心臓が動き、QRS軸が変化する。 Chest. 1996 Aug;110(2):318-24. ※ 心電図、エコー所見は自験例
#32.
心嚢液貯留 ≠ 心タンポナーデ 悪性腫瘍 心膜転移/浸潤 心嚢液貯留 心臓への圧迫 ポンプ機能の障害 右室への環流障害 ・頻脈 ・低血圧 ・心音減弱 ・頸静脈怒張 注意： ・心嚢液貯留の原因の8割程度は、特発性で原因不明が多い ・心嚢液が貯留していても心タンポになっていない事もある。 ・ 低血圧、頻脈、心音消失のBeckの3徴は癌性の場合ほとんど揃わない。 J Adv Pract Oncol. 2014 Jul/Aug;5(4):281-9.
#33.
心嚢液貯留/心タンポナーデの治療 ・ 心嚢穿刺/ドレナージ - 心タンポナーデの患者に対し，症状の緩和と癌性心膜炎の診断の確定のために 心膜穿刺を推奨する。 （class I，B） ESC guidelines, 2015 - 心窩部、胸骨左縁、剣状突起アプローチがある。 - 21.4%の患者で、単純な心嚢穿刺のみでは心嚢液貯留の再発または、 ドレナージの持続により二次管理が必要となった。 ・ 心膜癒着術 Mayo Clin Proc. 2000 Mar;75(3):248-53.
#34.
心膜癒着術 ・ JCOG9811試験 (British Journal of Cancer (2009)100,464–469) 対象：非小細胞肺癌患者で、中等量から大量の心嚢液により心嚢ドレナージを施行 され、臨床症状が安定している。6週間以上の予後が見込める。 介入：A群 心嚢ドレナージのみ B群 心嚢ドレナージ＋ブレオマイシンの心嚢内注入。 （15mgを注入。20ml/day未満の排液になるまで48時間毎に10mg注入を繰り返す。） Primary endpoint : ドレナージ2か月後の生存かつ再貯留なく心嚢水が制御されている率。 （effusion failure-free survival, EFFS）
#35.
・ ドレナージ2ヶ月でのeffusion failure-free survival A群 (42人）： 29% B群 (37人）: 46% (P=0.083) ・ 再貯留なしの生存期間はB群で良好な結果であった。 British Journal of Cancer (2009)100,464–469
#36.
心タンポナーデ まとめ ・ 心嚢液貯留 ≠ 心タンポナーデ ・ 心タンポナーデを呈している時には速やかにコンサルトして、心嚢穿刺を行う。 ・ 再貯留の予防のために心膜癒着術という治療選択肢もある。
#37.
Oncologic emergency 腫瘍による脊髄圧迫 上大静脈症候群 心タンポナーデ 気道狭窄 高Ca血症 腫瘍崩壊症候群 化学療法の副作用
#38.
気道狭窄 ・ 腫瘍による中枢気道狭窄は重篤な呼吸困難の原因となり、患者のQOLやADLを 大きく低下させる。 ・ 中枢気道狭窄の分類 a) 内腔狭窄型 腫瘍が気道内腔のみに発育して生じる狭窄 b) 外圧性狭窄型 腫瘍の壁外からの圧排性狭窄 c) 混合性狭窄型 壁外から内腔に腫瘍が浸潤して生じる狭窄 気道ステント診療指針：気管支学．2016;38:463-472 腫瘍 EurRespirJ2002;19:356–373
#39.
新臨床腫瘍学改訂第6版 p654 気道狭窄治療のアルゴリズムより引用 N Engl J Med 2001; 344:740-749
#40.
気道ステントの適応 1）腫瘍性の気道狭窄 ①原発性あるいは転移性の肺悪性腫瘍によるもの ②縦隔の悪性・良性腫瘍によるもの（胸腺癌，胸腺腫，巨大甲状腺腫，リンパ腫など） 2）炎症性・瘢痕性の気道狭窄（気管支結核，気管切開後狭窄など） 3) 気管・気管支軟化症 4) 気管・気管支穿孔（気管食道瘻を含む） など 気道ステント診療指針：気管支学．2016;38:463-472 注意； 気管ステント留置には少なくとも10～20例の手技を専門医の下で経験すること，またその後も、年間5～10例を継続している事が望ましとされる。 EurRespirJ2002;19:356–373 CHEST 2003; 123:1693–1717 必要な時には専門施設へ紹介を考慮する。
#41.
気道ステントの種類 ・ 自己拡張型金属ステント 利点：軟性気管支鏡で挿入可能、留置前拡張をあまり必要としない。 欠点：留置直後は移動・逸脱しやすい、長期留置後の抜去は困難。 ・ シリコンステント 利点：抜去や位置の修正が容易、長期留置可能、サイズや種類が豊富。 欠点：硬性気管支鏡での留置が必要、拡張力が弱く十分な前拡張が必要となる。 ※ Y字ステントは、分岐部周囲の狭窄に使用される。 ※ 硬性気管支鏡は全身麻酔で行う。 ・ ハイブリッドステント 金属ステントとシリコンステント何れの特性も持つ。軟性気管支鏡で留置可能。 気道ステント診療指針：気管支学．2016;38:463-472
#42.
気道ステント留置の1例 （小細胞肺癌） 腫瘍 壁外から内腔に 浸潤する腫瘍。 (混合狭窄型) 左主気管支に 金属ステントを 留置。
#43.
Oncologic emergency 腫瘍による脊髄圧迫 上大静脈症候群 心タンポナーデ 気道狭窄 高Ca血症 腫瘍崩壊症候群 化学療法の副作用
#44.
高Ca血症 ・がん患者の経過の中で30％程度で生じる。 ・非小細胞肺癌、乳がん、多発性骨髄腫、頭頸部の扁平上皮癌、泌尿器癌、卵巣癌で生じる事が多い。 ・原因としてはPTHrPなどが関わる悪性体液性高カルシウム血症が約8割、 骨転移に伴う広範な骨破壊が約2割と言われる。 ・がん関連の高Ca血症は予後不良因子で、発生してからの予後の中央値は25～52日という報告がある。 N Engl J Med 2022;386:1443-51.
#45.
高Ca血症の症状 アルブミンで補正したCaの値を使用する。 ジェネラリストのための内科診断レファレンス 有症状の場合は、中等症以上としての治療を考慮
#46.
治療 生理食塩水 ・1～2Lをボーラス投与。その後200~500ml/hrで投与。 ・Caが1～1.5mg/dl程度最初の24時間で低下する事を期待する。 ・100～150ml/hrの尿量を得られる様に調整して、輸液過剰に注意する。 フロセミド ・ナトリウム利尿を介するカルシウムの尿中排泄。20～40mgをiv投与。 ・0.5～1mg/dl程度の低下を見込む。補液で十分に循環血漿量が保たれてから投与する。 N Engl J Med 2022;386:1443-51.
#47.
ゾレドロン酸 ・破骨細胞の活動抑制。 ・4mgを生食100ml or 5%TZ100mlに溶解して15分で投与。 ・効果：80～90％の患者で48～72時間以内にCaが正常化する。 ・効果は30～40日継続する。（通常は4週毎に投与する） ・GFR＜60ml/minで用量調整必要。 デノスマブ ・破骨細胞の形成、分化、活性化の抑制。 ・20mgを皮下注射する。 ・少なくとも70％の患者でCaが正常化して、中央値で104日間効果が続く。 ・急性期からの効果はビスホスホネートよりは少ない事が多い。 ・顎骨壊死や非特異的な骨折は少ない。 N Engl J Med 2022;386:1443-51. どちらでも良い。 (使い慣れている方で。) 薬剤性の発熱が起こる事がある。 デノタス配合錠® を忘れずに
#48.
ビスホスホネート BP製剤投与前に口腔外科の評価が必要か？ ➡理想は口腔外科で事前に評価してもらう必要があるが、悪性腫瘍による高Ca血症の場合、緊急性があることや単回投与で済む可能性があること、予後が限られていることから、口腔評価せずBP製剤投与してもよい。 Tanvetyanon T,Stiff PJ. Management of the adverse effects associated with intravenous bisphosphonates. Ann Oncol 2006:17:897-907.
#49.
Oncologic emergency 腫瘍による脊髄圧迫 上大静脈症候群 心タンポナーデ 気道狭窄 高Ca血症 腫瘍崩壊症候群 化学療法の副作用
#50.
腫瘍崩壊症候群 細胞回転や増殖度が速い腫瘍でmassiveな腫瘍に起こりやすい。 特に血液腫瘍で生じやすいが、固形腫瘍でも生じる。 肺癌領域では、肺大細胞神経内分泌癌（LCNEC）、小細胞肺癌で報告がある。
#51.
腫瘍崩壊症候群 Cairo and Bishop classification system for TLS 772人の急性骨髄性白血病患者の後方視的検討で130人（17％）の患者で腫瘍崩壊症候群を呈した。 そのうち、Clinical TLSを満たした患者は38人（8％）であった。 Clinical TLS の患者38人うち30人が亡くなった。 TLSを発症した場合死亡率が優位に上昇するので予防が肝心
#52.
腫瘍崩壊症候群 リスク評価 TLS発症のリスク ① 腫瘍量が多い ② 肝転移 ③ LDH高値あるいは高尿酸血症 ④ 化学療法感受性良好 ⑤ 治療前からの腎機能障害 ⑥ 腎毒性のある薬物での治療 ⑦ 感染や脱水の併存
#53.
腫瘍崩壊症候群 リスク評価 中リスク群で腎機能障害や腎浸潤がある患者や治療前に尿酸,P,Kが正常上限以上の患者は 高リスク群とする。
#54.
腫瘍崩壊症候群の予防 中～高リスクなら大量補液を行うことが推奨されている。3000ml/m2/day程度の補液。 処方例 ・ フェブキソスタット10mg 1日1回、化学療法開始1～2日前から投与開始し、5日目まで継続する。 ・ ラスブリガーゼ 0.1～0.2mg/kg/回 30分かけて1日1回静注。化学療法開始4～24時間前に開始、最大7日間。 ※ ラスブリガーゼ投与中はフェブキソスタット、アロプリノールの投与は行わない。
#55.
Oncologic emergency 腫瘍による脊髄圧迫 上大静脈症候群 心タンポナーデ 気道狭窄 高Ca血症 腫瘍崩壊症候群 化学療法の副作用
#56.
化学療法の副作用 発熱性好中球減少症（FN） 免疫関連有害事象（irAE）
#57.
FNに関しては以下のスライドをご参照下さい、、、
#58.
irAE (免疫関連有害事象） 免疫チェックポイント阻害薬は様々な免疫細胞（主にエフェクターＴ細胞）において、 免疫抑制をブロックする事で、腫瘍免疫を活性化・持続させる薬剤であり、 自己免疫疾患様の特有な免疫関連有害事象をが出現する。 がん免疫療法ガイドライン 第3版 免疫細胞上のPD-1分子を通して 免疫細胞の機能を抑制する。 PD-1、PD-L1の経路を遮断して、 免疫細胞の機能を回復させる。
#59.
適応が広がる免疫チェックポイント阻害薬（代表的なもの） 様々な癌種で免疫チェックポイント阻害薬が使用さる様になってきている。 → irAEも増えていく事が予想される。
#60.
irAE (免疫関連有害事象） がん免疫療法ガイドライン 第3版より引用
#61.
主な早期の対応が必要なirAE ・ 副腎不全 ・ サイトカイン放出症候群 (CRS)
#62.
副腎不全 ・ ICI※による副腎不全はまれな有害事象で、0.7～0.9％の頻度で生じる。 ・ ICI開始から副腎不全発現までの中央値は120日 (範囲: 6-576日)。 ・ 倦怠感、体重減少、悪心/嘔吐、腹痛、下痢、低血圧といった症状が出るが、 非特異的症状であり、早期の診断がなされない事もある。 ・ 低Na血症、高K血症、末梢血好酸球数上昇といった検査値異常が起こりえる。 ・ 副腎クリーゼではショック、意識障害、腹痛、悪心、発熱といった症状が出る。 ※ ICI : immune checkpoint inhibitor, 免疫チェックポイント阻害薬 1) JAMA Oncol.2018;4(2):173-182. 2) The Oncologist 2020;25:696–701 3) Cancer. 2018 Mar 15;124(6):1111-1121.
#63.
副腎不全を疑うには ICI投与中（投与後）の患者で、 腹部症状を伴い、敗血症を疑う様な血圧低下や発熱などがあるが、 補液のみでは十分に血圧が改善しない時、 低Na血症・高K血症を伴う様な時（電解質異常は無いか軽度な場合もある） には副腎不全を疑う。
#64.
副腎不全を疑った時のworkup ・ コルチゾール、ACTHの測定 ・ Na、K、CO2/HCO3-、血糖など基本的な検査の提出 ・ レニン、アルドステロンの測定 ・ コルチゾール、ACTHが境界値 (cortisol>3mg/dL and,<15mg/dL)の場合には、 標準量のACTH負荷試験を行う。 ・ 敗血症/感染症の評価 （培養検査、画像評価など） ・ 副腎転移や出血有無検索目的での画像評価 ・ 内分泌専門医と協議する J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126. Cancer. 2018 Mar 15;124(6):1111-1121. 「副腎クリーゼが疑われた場合は緊急入院とし、ACTHおよびコルチゾール測定 のための採血の後、躊躇なくステロイド投与を開始する。」 がん免疫療法ガイドライン第3版 p84より引用
#65.
J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126. がん免疫療法ガイドライン 第3版をもとに作成 ※ ・ ヒドロコルチゾンを使用することで、コルチゾールの日内リズムを再現することができる。 ・ 通常、投与量の2/3を午前中に、1/3を午後の早い時間に投与する。
#66.
サイトカイン放出症候群(CRS) IL-6やTNF-αなどのサイトカインが放出され、悪寒、悪心、倦怠感、頭痛、発熱、頻脈、血圧変動等の種々の症状が起こる病態。 ICI単独ではまれな有害事象であるが、PD-1抗体/PD-L1抗体とCTLA-4抗体の併用療法では増加傾向にある。 軽症ではインフルエンザ様症状が出現し、重症の場合には高熱、頻脈、血圧低下といったことから致命的になることがある。 初期にはウイルス感染、重症でも敗血症と誤認される可能性がある。
#67.
サイトカイン放出症候群 (CRS) ・ 再発難治DLBCLに対するCAR-T療法では、57％ (Grade3以上は18％）の症例で、 CRSが生じていた。 ・ 一方でICIに伴うirAEによるCRSの発現頻度は0.14%-6.4%と報告に幅がある。 ・ CRSは典型的には、治療開始2～3日以内に生じるが、早ければ2～3時間後にも生じる。 ・ ICIでの治療をうけた539人のうち、Grade3以上のCRSの発現頻度は1.4％で、 Grade 5 (死亡)は、1.1％であった。 N Engl J Med 2017; 377:2545-2554 Front Immunol. 2022;13:807050. Infect Dis Clin North Am. 2022;36:735-748. NCCN guideline 2022; https://doi.org/10.6004/jnccn.2022.204glup Front Immunol. 2022;13:807050.
#68.
・ 38℃以上の発熱、 ・ 2種類以上のバイオマーカーの上昇（各種サイトカイン，CRP，フェリチン）、 ・ 血圧低下または低酸素血症あるいは意識障害などの神経学的異常 のどれか一つ以上をCRSでは満たす。 しかし、にCRSと敗血症をはじめとする高炎症病態と区別する事は臨床的に困難である。 サイトカイン放出症候群 (CRS) Japanese Journal of Lung Cancer―Vol 63, No 7, Dec 20, 2023 Med Intensiva. 2019;43:480-488. CRSを疑えば、血液培養などの各種培養検査に加えて経験的抗菌薬投与も許容される。
#69.
CRSの治療 Grade 2 (輸液に反応する低血圧、FiO2＜40％未満で対応可能な低酸素血症) から、 以下を行う。 - 集中治療室入室を検討 - トシリズマブ投与 (8mg/kg:体重30kg以上の場合） - ステロイド全身投与 （DEX:10-20mg相当もしくはステロイドパルス療法も考慮） - 経験的抗菌薬 - 補液、酸素投与などの支持療法 ※ トシリズマブはCRSに保険適応あり。
#70.
CRSまとめ ・ CAR-T療法で頻度が多い有害事象であるが、ICIによる報告も増えている。 ・ CRSは発熱や低血圧など敗血症に似た症状となり得る。 ・ 致死的となり得る有害事象であり、疑えばトシリズマブやステロイド投与の閾値 を低くする。
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