細菌性髄膜炎のマネジメント

テキスト全文

• #1.

  急性細菌性髄膜炎のマネジメント 堺市⽴総合医療センター ⻑⾕川耕平 感染症内科

• #2.

  48歳 男性 主訴：意識障害

• #3.

  現病歴 ＜婚約者から聴取＞ • X-7⽇ なんとなく体調不良あり。 • X-2⽇ 午前中から頭痛あり。帰宅後38.7℃の発熱あり、近医受診し感 冒として対症療法（トラネキサム酸、モンテルカスト） • X⽇ 会話がかみ合わなくなったため、婚約者が救急要請。 【アレルギー】薬剤、⾷物含め特になし 【⽣活歴】飲酒：ビール350ml/day, 喫煙：20本/day 20歳〜 【既往歴】気胸【処⽅薬/OTC】なし

• #4.

  ⾝体所⾒ • ⾝⻑170cmくらい, やや痩せ型 • E3V5M6, BP 107/69 mmHg, HR 95 bpm, RR 20 /min、SpO2 98% (室内気), BT 36.8℃ • 頭頸部：項部硬直あり, • 胸部：呼吸⾳正, ⼼雑⾳なし, 腹部：平坦・蠕動正・軟, 圧痛なし • 神経所⾒：瞳孔2.5/2.5mm, 対光反射+/+, EOM full, 両側聴覚低下, 表 情筋左右差なし, 構⾳正, 挺⾆正中, 四肢分離運動正, 病的反射なし

• #5.

  ⾎液検査 WBC Neu Lym Hb MCV Plt 15900 95 4 15.4 91.8 15.4 /μl % % g/dl APTT PT 35.9 68.4 sec % AST ALT γ-GT T-bil LDH 16 16 40 0.4 171 U/l U/l U/l mg/dl U/l ×104/μl TP Alb UN Cre Na K Cl Ca Glu HbA1c CRP 6.6 3.8 26.7 0.78 140 3.8 105 9.0 168 5.6 35.84 g/dl g/dl mg/dl mg/dl mmol/l mmol/l mmol/l mg/l mg/dl % mg/dl

• #6.

  髄液検査 外観 混濁, 初圧 不明, 終圧 不明 WBC 15600 /μL (Neu 98.3%, Lym 0.5%), 糖 7 mg/dl, 蛋⽩ 325 mg/dl

• #7.

  髄液グラム染⾊

• #8.

  ⾎液培養 Neisseria meningitidis (⾎清型B)

• #9.

  感受性 薬剤 MIC 判定(CLSI：M100-S28) PCG 0.064 S CTRX <0.002 S CPFX 0.125 R ST 0.016 S MEPM 0.008 S RFP 0.008 S

• #10.

  細菌性髄膜炎 • 内科的緊急疾患 • 抗菌薬投与が遅れると, 死亡率が上昇する • 疑った場合は, とにかく⼈を呼ぶ

• #11.

  • 髄膜炎を疑ったら・・・ • • • • • • ⾎液培養2セット 腰椎穿刺 (LP) CTは通常は適応とならない デキサメタゾン 10mg 静注 LP後*, セフトリアキソン or セフォタキシム 2g すぐに静注 補液は⼊れすぎない *LPが最初の1時間以内にできなければ、⾎液培養採取後すぐに抗菌薬を開始 fi Accessed 2022/6/3 https://www.britishinfection.org/application/ les/5414/5674/3289/algorithm.pdf

• #12.

  LP前の頭部CTの推奨 IDSA ESCMID Swedenish • • • 免疫不全 (免疫抑制薬内服含) • 中枢神経疾患の既往 • 新規の痙攣 (1週間以内) • Papilledema • GCS<15 • 局所神経徴候 脳腫瘤性病変の徴候 動眼神経以外の脳神経⿇痺は除 く局所神経症状, 髄膜炎と関係 ない新規てんかん, 4⽇以上症 • 局所神経徴候(脳神経⿇痺は除 状がある場合 く) • 脳ヘルニア徴候 • 新規の痙攣 • レベル低下+α：瞳孔散⼤, クッ • GCS < 10 シング徴候, 呼吸パターンの障 • 重度の免疫不全 (HIV/SOT等) 害, 強直発作, 全反応の消失 • Ongoing epileptic seizures • Papilledema (急性経過の場合 は評価不要) Clin Infect Dis. 2004;39:1267 Clin Microbiol Infect. 2016;22:S37 Scand J Infect Dis. 2013;45:657

• #13.

  LP前の頭部CTの推奨 • 頭部CTの閾値は, IDSAが⼀番低く, ESCMID, Swedenと続く • Swedenの市中髄膜炎のコホート研究では, 頭部CTの閾値が下がると抗菌 薬投与が遅れ, 死亡率が上がる可能性が⽰された (CTなし vs. CTあり =4% vs 10%, p<0.001)。 • 本邦のCTへのアクセスの良さからは必ずしも抗菌薬投与が遅れるわけで はないと思う。 Clin Infect Dis. 2018;66:321

• #14.

  腰椎穿刺の禁忌 ＜相対的禁忌＞ 3 ⾎⼩板 20–40 ×10 /μL • • チエノピリジン治療 (絶対禁忌 ではない) ＜絶対禁忌＞ • ⾮交通性閉塞性⽔頭症 • 是正されていない出⾎素因 • 抗凝固療法 3 ⾎⼩板 <20 × 10 /μL • • 穿刺レベル以上の脊椎狭窄もしくは脊 髄圧迫 • 穿刺部の⽪膚感染 • 脊髄もしくは頭蓋の発達異常 Lancet Neurol. 2018;17:268

• #15.

  原因別髄液所⾒ 外観 正常 透明 細菌性 混濁, 膿性 透明 ウイル ス性 結核性 真菌性c 透明, 混濁 透明, 混濁 初圧 WBC(/μl) (cm CSF) 10-20 <5 優位細胞 髄液糖 (mmol) 2.6-4.5 髄液糖/⾎糖⽐ なし 髄液蛋⽩ (g/l) <0.4 上昇 多核球a 上昇(>1) 低値 極めて低い 正常〜軽度 上昇(<1000) 上昇 上昇 上昇(<500) 単核球 単核球 軽度上昇 低値〜やや 正常〜やや低値 (0.5-1) 低値b かなり上昇 低値 極めて低い 上昇 単核球 上昇 上昇(>100) 上昇(<500) a：Listeria monocytogenesの場合, 25%程度で単核球優位となる b：ムンプスウイルス, ヘルペスウイルス, リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス (LCMV) では低下 c：ここではHIV陰性のクリプトコッカス髄膜炎を指す 低値 >0.66 極めて低い Medicine (Baltimore). 1998;77:313 Lancet. 2016;388:3036 レジデントのための感染症診療マニュアル 第3版

• #16.

  髄液グラム染⾊と培養 グラム染⾊ 培養 S. pneumoniae 90% 87% N. meningitidis 70-90% 82% 50% 96% 25-35% ND H. in uenzae L. monocytogenes fl Clin Microbiol Infect. 2016;22:S37

• #17.

  経験的治療 患者 新⽣児<１ヶ⽉ 1ヶ⽉-50歳 >50歳 or 免疫不全※ 想定される起因菌 S. agalactiae E. coli L. monocytogenes S. pneumoniae CTX+ABPC(+GM) •CTX 75mg/kg 6時間毎 •ABPC 75-100mg/kg 6時間毎 •GM 2.5mg/kg 8時間毎 or 7.5mg/kg 24時間毎 S. pneumoniae CTRX+VCM+DEXA (成⼈) N. meningitidis H. in uenzae (稀) <⽣後1-23ヶ⽉は以下も> S. agalactiae E. coli N. meningitidis S. pneumoniae L. monocytogenes ※糖尿病, 免疫抑制薬の使⽤, 癌, および免疫不全を引き起こすその他の病態 fl 標準治療 •CTRX 1回2g 12時間毎 •VCM 15-20mg/kg (⼩児) •CTRX 50mg/kg 12時間毎 •VCM 60mg/kg DEXA 0.15mg/kg 6時間毎は共通 CTRX+ABPC+VCM+DEXA •ABPC 1回2g 4時間毎 Clin Microbiol Infect. 2017;23:601 サンフォード感染症治療ガイド2019(第49版)

• #18.

  菌種と感受性 標準治療 PCG MIC (μg/mL) S. pneumoniae ≤0.06 ≧0.12 <1.0 CTRX or CTX MIC (μg/mL) ≧1.0 βラクタマーゼ＋ H. in uenzae βラクタマーゼー N. meningitidis L. monocytogenes PCG MIC (μg/mL) BLNAR それ以外 治療期間 PCG 2400万単位 or ABPC 2g q4h CTRX 2g q12h or CTX 2g q4h 10-14⽇間 VCM 20-25mg/kg→15-20mg/kg q12h + CTRX 2g q12h or CTX 2g q4h CTRX 2g q12h or CTX 2g q4h 7-10⽇間 ABPC 12g/day <0.1 PCG 2400万単位 or ABPC 2g q4h 0.1-1.0 CTRX 2g q12h or CTX 2g q4h ABPC 2g q4h + GM 3.0-5.1g/kg/day 7⽇間 21⽇間 fl Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases 9th. Clin Microbiol Infect. 2016;22:S37 LISTERIOSIS: CLINICAL RECOMMENDATIONS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT updated 7 Dec, 2017 https://www.nicd.ac.za/wp-content/uploads/2017/12/Listeriosis_Clinical_Guidelines.pdf Johns Hopkins ABX Guide

• #19.

  デキサメタゾン l ; • 溶菌による炎症反応を抑えるために, 初回抗菌薬と同時 or 先⾏して投与 する。 • ESCMIDは抗菌薬から4時間まで, UKガイドラインは12時間まで投与okと しているが, いずれも強い根拠があるわけではない。 • ⼤⼈なら1回10mg 1⽇4回 4⽇間継続する • 新⽣児では今のところ推奨はない。 Clin Microbiol Infect. 2016;22:S37 J Infect. 2016;72:405

• #20.

  デキサメタゾン ; • 聴⼒障害や短期的な神経学的後遺症を減らし, ⼩児に絞るとH. in uenzae が起因菌の場合重度の聴⼒低下を減らす。 • 死亡率は有意ではないものの低下傾向で, サブグループ解析ではS. pneumoniaeの場合に死亡率が減った。H. in uenzaeやN. meningitidis Cochrane Database Syst Rev. 2015;(9):CD004405. のときは差は出ず。 • L. monocytogenes髄膜炎の場合は, ステロイドを併⽤すると死亡率が上 がる可能性がある Lancet Infect Dis 2017;17:510 fl fl 成⼈ならとりあえず併⽤開始 S. pneumoniaeだったら続ける, それ以外だったら⽌める

• #21.

  フローチャート 細菌性髄膜炎疑い 髄液穿刺の禁忌は︖頭部CTは︖ CT適応なし CT適応あり ⾎培と腰椎穿刺 ⾎培のみ 抗菌薬＋デキサメタゾン 抗菌薬＋デキサメタゾン CSF所⾒が細菌性髄膜炎に合致 頭部CT グラム染⾊で菌が⾒える︖ 腰椎穿刺 ⾒えない ⾒える デキサメタゾン+経験的抗菌薬 デキサメタゾン+標的抗菌薬

• #22.

  まとめ① • 髄膜炎は初期対応がキモ。疑ったら⼈を集める。 • CT含めて検査のために抗菌薬投与が遅れてはいけない。髄液穿刺がすぐ できなくとも, ⾎培2セットとれていれば投与して良い。 • 疑って検査して治療して, 結局髄膜炎ではなかったとしても, 恥ずかしい ことではない。

• #23.

  Neisseria meningitidis • グラム陰性双球菌 • 1805年に初めてスイスでEpidemicの報告。 • ヒトが⿐腔に保菌するが, 異常ではない。 • ⾶沫 or ⿐腔⼝腔分泌液との接触で伝播 • 胸膜多糖体抗原によって13種類に分類 • 侵襲性髄膜炎菌感染症(IMD)を起こすのはほとんどA, B, C, W, Yの5種類。 N Engl J Med. 2001;344:1378

• #24.

  Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases 9th.

• #25.

  侵襲性髄膜炎菌感染症 • IMD: invasive meningococcal disease • N. meningitidisは>99%が無症候キャリア だが, <1%は菌⾎症に。 40-65% 18-33% 10-20% • 潜伏期間：1-14⽇間 • 症状：発熱, 頭痛, 項部硬直, “インフルエン ザ様症状”が急速に進⾏する。 • 劇症例の40-80%で点状出⾎や紫斑あり。 N Engl J Med. 2001;344:1378 Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases 9th.

• #26.

  侵襲性髄膜炎菌感染症 • リスク因⼦ - 宿主：補体⽋損症, 低ガンマグロブリン⾎症, エクリズマブ使⽤, 機能的/解 剖学的無脾, HIV - 環境：髄膜炎ベルト, 密度の⾼い集団 (学⽣寮, 参加者の多いイベント) - 健常⼈でも起こる • 治療：7-14⽇間 - ペニシリン系やセファロスポリン • 適切な治療が⾏われても死亡率 10-15% 厚⽣労働省検疫所 FORTH https://www.forth.go.jp/useful/infectious/name/name60.html MMWR Recomm Rep. 2013;62:1-28

• #27.

  本邦における侵襲性髄膜炎菌感染症 2013年以前はB群が多かったが, 現在Y群が最多 NIID Trends in invasive meningococcal disease, week 13, 2013 to week 52, 2014, Japan updated 19 Aug 2015. https://www.niid.go.jp/niid/ja/bac-megingitis-m/bac-megingitis-iasrs/5864-pr4271.html

• #28.

  感染対策 • 直接⾶沫に曝露した⼈は髄膜炎菌感染症のリスクが⾮暴露者の100倍以 上 (ex. 家族では500-800倍) • 患者に対して“有効な抗菌薬”が投与されてから24時間は⾶沫感染対策をと る。 ⾶沫曝露者は抗菌薬の予防投薬を⾏う Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases 9th. 侵襲性髄膜炎菌感染症発⽣時対応ガイドライン〔第⼀版〕

• #29.

  濃厚接触者の定義 (7-8) 『患者の症状出現⽇7 ⽇前〜有効な抗⽣剤投与後24 時間の間に』以下に該当する者 1） ⾐⾷住を共にするような濃厚な接触をした者 • 家族（特に年少児） ・寮⽣・ボーイフレンド/ ガールフレンド・親しい友⼈等 • 就寝時に同室だった者、⾷事⽤具や⻭ブラシを共⽤していた者、回し飲みやキスをする間柄等 2） 患者が幼少児の場合には特に濃厚な接触でなくても、同じユニットにいた者 • 同じクラス、同じ幼稚園等 3） 医療従事者で、適切な感染防護具を使⽤せずに咽頭分泌物に直接曝露した者 • 気管内挿管時、咽頭分泌物等の吸引時等 4） その他 • 患者に対してmouth-to-mouth 蘇⽣を⾏った者 • ⾶⾏機で8 時間以上患者の隣席だった者（ただし、それ以上離れた座席や複数の発症者がいた場合はこの限りで はないため、隣席以外の同乗者についても注意喚起は必要） 侵襲性髄膜炎菌感染症発⽣時対応ガイドライン〔第⼀版〕

• #30.

  ハイリスク者 濃厚接触者に該当しない程度の接触歴を有する者であっても, 以下のような IMD のハイリスク者に対しては, 濃厚接触者と同等の対応を⾏うことが望ま しい。 • 補体⽋損症 • エクリズマブ等の免疫抑制剤使⽤中等の補体機能低下者 • 無脾症（脾機能不全を含む） • 免疫不全者（HIV 患者など） 侵襲性髄膜炎菌感染症発⽣時対応ガイドライン〔第⼀版〕

• #31.

  感染の危険性が低いと考えられる接触者 l 患者の症状出現7⽇前〜有効な治療終了後24時間の間に患者と接触があって も, 以下のような接触の程度の場合は濃厚接触者とはならない。 • ⼀般的な接触者：患者と同じ集団 (学校やクラス, 職場, 8時間以上のフラ イトの隣席ではなかった乗客など) に属すが, 患者の唾液や⾶沫と直接接 触していない者 • 間接的な接触者：濃厚接触者との接触で, 患者とは直接接触歴がない者, 患者の唾液や⾶沫と直接接触のない医療従事者等 侵襲性髄膜炎菌感染症発⽣時対応ガイドライン〔第⼀版〕

• #32.

  IMD患者の接触者のカテゴリーと実施すべき対応・対策 侵襲性髄膜炎菌感染症発⽣時対応ガイドライン〔第⼀版〕

• #33.

  感染予防に有効な治療とは？ “有効な”抗菌薬 • セフトリアキソン 涙液・唾液中の抗菌薬濃度が ⼗分に上昇するかどうか “無効な”抗菌薬 • ペニシリン系 • エリスロマイシン • トリメトプリム • セファレキシン • オキシテトラサイクリン • ナリジクス酸 J Infect Dis. 1971;123(2):125-133.

• #34.

  濃厚接触者の定義 『患者の症状出現⽇7 ⽇前〜有効な抗⽣剤投与後24 時間の間に』以下に該当する者 1. ⾐⾷住を共にするような濃厚な接触をした者 • 例） 家族（特に年少児） ・寮⽣・ボーイフレンド/ ガールフレンド・親しい友⼈等 • 例） 就寝時に同室だった者、⾷事⽤具や⻭ブラシを共⽤していた者、回し飲みやキスをする間柄等 2. 患者が幼少児の場合には特に濃厚な接触でなくても、同じユニットにいた者 • 例） 同じクラス、同じ幼稚園等 3. 医療従事者で、適切な感染防護具を使⽤せずに咽頭分泌物に直接曝露した者 • 例） 気管内挿管時、咽頭分泌物等の吸引時等 4. その他 • 例） 患者に対してmouth-to-mouth 蘇⽣を⾏った者 • 例） ⾶⾏機で8 時間以上患者の隣席だった者（ただし、それ以上離れた座席や複数の発症者がいた 場合はこの限りではないため、隣席以外の同乗者についても注意喚起は必要） 侵襲性髄膜炎菌感染症発⽣時対応ガイドライン〔第⼀版〕

• #35.

  ハイリスク者 • 濃厚接触者に該当しない程度の接触歴を有する者であっても、以下のような IMD のハイリスク者に対しては、濃厚接触者と同等の対応を⾏うことが望 ましい。 ✓ 補体⽋損症 ✓ エクリズマブ等の免疫抑制剤使⽤中等の補体機能低下者 ✓ 無脾症（脾機能不全を含む） ✓ 免疫不全者（HIV 患者など） 侵襲性髄膜炎菌感染症発⽣時対応ガイドライン〔第⼀版〕

• #36.

  その他の接触者（感染の危険性が低いと考えられる接触者） • 患者の症状出現7 ⽇前〜有効な治療終了後24 時間の間に患者と接触が あっても、以下のような接触の程度の場合は濃厚接触者とはならない。 ✓ ⼀般的な接触者： 患者と同じ集団（学校やクラス、職場、８時間以上 のフライトの隣席ではなかった乗客など） に属すが、患者の唾液や⾶ 沫と直接接触していない者 ✓ 間接的な接触者： 濃厚接触者との接触で、患者とは直接接触歴がない 者、患者の唾液や⾶沫と直接接触のない医療従事者等 侵襲性髄膜炎菌感染症発⽣時対応ガイドライン〔第⼀版〕

• #37.

  IMD患者の接触者のカテゴリーと実施すべき対応、対策の⼀覧 侵襲性髄膜炎菌感染症発⽣時対応ガイドライン〔第⼀版〕

• #38.

  曝露後予防 • 曝露後なるべく早く開始し, 2週間以降は意味が無いため⾏わない。 • ワクチンを接種していても感染するリスクがあるため, 予防は⾏う。 薬剤 リファンピシン シプロフロキサシン ※1 セフトリアキソン※2 年齢 ⽣後1か⽉未満 1か⽉以上の⼩児 成⼈ 成⼈ 15歳未満の⼩児 成⼈ 投与量 5mg/kg 12時間毎 10mg/kg 12時間毎 600mg 12時間毎 500mg 125mg 250mg 投与間隔・投与⽅法 2⽇間 2⽇間 2⽇間 単回投与 単回筋注 単回筋注 ※1：シプロフロキサシンは本邦では100mg製剤と200mg製剤がある。200mg製剤のみ⼊⼿可能な場合は1回400mgの単回投与で代⽤するか, 2.5錠で処⽅。 ※2：本邦ではセフトリアキソンを点滴で1g単回投与することで代⽤することもあるが, 効果は⽴証されていない。

• #39.

  ワクチン • • 4価髄膜炎菌ワクチン(メナクトラ®) - ⽇本で承認された唯⼀の髄膜炎菌ワクチン ⾎清型A, C, W135, Yをカバー 保険適応：エクリズマブ⼜はラブリズマブ投与患者 PCV (肺炎球菌ワクチン) と同時接種不可, 4週間あける 2ヶ⽉間隔で2回接種 B型髄膜炎菌ワクチン(Bexsero®) - ⽇本未承認 ⾎清型Bをカバー 2ヶ⽉間隔で2回接種

• #40.

  Take home message • 侵襲性髄膜炎菌感染症を診たら, 患者の診断・治療だけでなく, 周辺の予 防 (予防内服 [+ワクチン]) も忘れずに。 • 発⽣届を書く (5類感染症だけど直ちに届出)