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【論文紹介・抄読会】重症2型糖尿病患者における血糖管理目標の比較
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投稿した先生からのメッセージ
ICUにおける血糖管理目標が規定されてきた歴史についても簡単にまとめています。今後はより個別性を意識した血糖管理が推奨される時代が来るのかもしれませんね！
概要
ICUに入室するような重症2型糖尿病患者において、通常の血糖管理目標と比較してより高血糖に寛容な血糖管理をする方が低血糖の合併症が減るかもしれない…という仮説を検証するRCTをJCで読みました。
※著作権の都合上、figureやtableは掲載しておりませんので、Pubmedなどでご自身で確認しながら読んでいただければ幸いです
※解釈や表現が異なる箇所があればご指摘いただければ幸いです
本スライドの対象者
専攻医／専門医
参考文献
Poole AP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2022 1;206:874-82. PMID: 35608484.
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テキスト全文
重症2型糖尿病患者の背景と血糖管理目標
#1.
-
#2.
Background Background
#3.
本論文の背景 Background ・高血糖とICU入室患者の死亡率の関係 ・強化インスリン療法の是非 ・2型糖尿病ICU入室患者における血糖管理目標
ICUにおける高血糖の影響と管理
Leuven試験の結果と解釈
多施設研究によるIITの影響
急性期の血糖管理目標と推奨
HbA1cと血糖管理の関連性
研究方法と介入群の設定
試験プロトコルと評価項目
主要評価項目と結果の概要
結果の考察と結論
#4.
本論文の背景 Background ・高血糖とICU入室患者の死亡率の関係 ・強化インスリン療法の是非 ・2型糖尿病ICU入室患者における血糖管理目標
#5.
ICUにおける高血糖の弊害 Background 【高血糖による影響】 ●ミトコンドリアの障害 ●内皮細胞の障害 ●脂質代謝異常 ●NO産生の増加 ●全身性炎症 【高血糖の弊害】 ●筋力低下 ●AKI ●肝機能障害 ●感染症のリスク増加 Falciglia M, et al. Crit Care Med. 2009;37:3001-9 PMID:19661802 ICU患者において高血糖は死亡率と相関している可能性
#6.
本論文の背景 Background ・高血糖とICU入室患者の死亡率の関係 →高血糖はコントロールした方がよさそう 管理目標は？ ・強化インスリン療法の是非 ・2型糖尿病ICU入室患者における血糖管理目標
#7.
本論文の背景 Background ・高血糖とICU入室患者の死亡率の関係 ・強化インスリン療法の是非 ・2型糖尿病ICU入室患者における血糖管理目標
#8.
den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001 8;345:1359-67. PMID: 11794168 単施設 prospective randomized study IITは外科系ICU患者の死亡率を低下させる Leuven Ⅰ study Background IIT群 vs 従来管理群 ICU死亡率(%)：4.6 vs 8.0 (p<0.04) 院内死亡率(%):7.2 vs 10.9 (p=0.01) 低血糖：5.1 vs 0.8 % (p=0.01) 2001年
#9.
den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001 8;345:1359-67. PMID: 11794168 単施設 prospective randomized study IITは内科系ICU患者の死亡率を低下させない Leuven Ⅱ (Medical) study Background 2001年 IIT群 vs 従来管理群 ICU死亡率(%):26.8 vs 24.2 (p=0.31) 院内死亡率(%):40.0 vs 37.3 (p=0.33) 低血糖：18.7 vs 3.1 % (p=0.01)
#10.
Leuven trialの解釈 注意点 Background ●単一施設における研究である ●対象群の死亡率が先行研究よりも高い ●200-300g/dayの高容量グルコース投与 ●経腸・経口での栄養量が目標に達しない場合早期にTPN開始 ※ほとんどの患者はTPN管理をされている
#11.
Brunkhorst FM,et al. N Engl J Med. 2008 10;358:125-39. 多施設 prospective randomized study IITは低血糖とそれに伴う有害事象を増加させる VISEP Background 2008年 IIT群 vs 従来管理群 IIT群で低血糖と重篤な有害事象が多い IIT群で重症低血糖(<40mg/dL)が多い (17.0% vs 4.0%) 両者で28日・90日死亡率に有意差なし
#12.
Preiser JC,et al. Intensive Care Med. 2009 35:1738-48. 多施設 prospective randomized study IITは低血糖を増加させる Glucontrol Background 2009年 IIT群 vs 従来管理群 IIT群で低血糖が多い(8.7% vs 2.7%) 両者でICU死亡率に有意差なし
#13.
NICE-SUGAR Study Investigators N Engl J Med. 2009;360(13):1283. 多施設 prospective randomized study IITで死亡率が上昇➡厳格な血糖管理はむしろ有害に NICE-SUGAR(2009年) Background 2009年 IIT群 vs 従来管理群 IIT群で90日死亡率が有意に高い (27.5% vs 24.1%) p=0.02 IIT群で重症低血糖(<40mg/dL)が 有意に多い (6.8% vs 0.5%) p=0.01
#14.
急性期の血糖管理目標 Background American Diabetes Association (ADA) recommendation ●重症患者において、血糖値は正確にモニタリング ●インスリンは血糖値＞180mg/dlで使用 ●インスリン療法中の血糖値は144－180mg/dlを目標に 敗血症または敗血症性ショックの成人 ●血糖値180mg/dL (10mmol/L) からインスリン療法開始を ●インスリン療法中の血糖値は144－180mg/dLを目標に 2021年
#15.
本論文の背景 Background ・高血糖とICU入室患者の死亡率の関係 ・強化インスリン療法の是非 →強化インスリン療法は生命予後を悪化 どの患者層でも同じ？ ・2型糖尿病ICU入室患者における血糖管理目標
#16.
本論文の背景 Background ・高血糖とICU入室患者の死亡率の関係 ・強化インスリン療法の是非 ・2型糖尿病ICU入室患者における血糖管理目標
#17.
糖尿病患者の血糖管理 Background European Association for the Study of Diabetes(EASD) American Diabetes Association (ADA) 『2型糖尿病患者において、慢性期の血糖管理目標は各症例毎に合わせて 設定されるべきである』 ➡重症患者の急性期血糖管理目標は糖尿病の有無、HbA1cの値によって 症例ごとに設定すべきかどうかはあまり検討されていない Plummer MP,et al. Intensive Care Med. 2014;40:973-80 PMID:24760120.
#18.
Yatabe T,et al. Intensive Care Med. 2017;43:16-28 PMID: 27686353. ネットワークメタ解析 3つのSR 4群に分けて比較 【-110】 【110-144】 【144-180】 【180-】〔mg/dL〕 4群で入院死亡率に有意差なし 重症患者における急性期血糖コントロールの至適目標値 Background 2017年 4群で感染のリスクに有意差なし 目標血糖110以下および110-144では 144-180および180以上より低血糖のリスク4-9倍
#19.
2施設のICU、retrospective cohort study ICU(内科外科混合)入院後3か月以内にHbA1cを測定した重症糖尿病患者415名 Background 2011年 Egi M,et al. Crit Care Med. 2011;39:105-11. PMID: 20975552 糖尿病患者の時間加重平均血糖値と死亡率の比較 HbA1c値7.0%以上 ➡時間加重平均血糖値が高いほど 生存率が高い 一般にICU管理で好ましいとされる 血糖値もHbA1c高値の場合は 望ましくない可能性がある
#20.
オーストラリア、単施設、retrospective cohort study ICU入室患者1000名のHbA1c、入院後48時間の血糖値を測定し分類 HbA1c>7%の(未診断＋既知)糖尿病患者➡入院48時間以内の 最大高血糖と死亡率の相関なし 既知の糖尿病の有無と最大血糖値の関係 Background 2014年 Plummer MP,et al. Intensive Care Med. 2014;40:973-80 PMID:24760120. (未診断＋既知)糖尿病275名を HbA1c値で3群に分類→
#21.
米国、単施設、retrospective cohort study（2011年10月11日~2019年11月30日） ICU(内科外科混合)入院後4回以上の血糖値+ HbA1cを測定した糖尿病患者5567名 HbA1c値8.0%未満 ➡平均血糖値の上昇と死亡率が相関 HbA1c値8.0%以上 ➡平均血糖値の低下と死亡率が相関 ICUにおけるHbA1c値と血糖値の関係 Background 2020年 Krinsley JS, et al. Crit Care Med. 2020;48:1744-51 PMID: 33031146. HbA1c値高値:平均血糖値・血糖値変動・低血糖エピソードの増加と相関
#22.
本論文の背景 Background ・高血糖とICU入室患者の死亡率の関係 ・強化インスリン療法の是非 ・2型糖尿病ICU入室患者における血糖管理目標 →糖尿病の既往の有無やHbA1c値の違いによって 最適な血糖管理目標が異なる可能性あり
#23.
本研究の仮説 2型糖尿病患者において、通常の血糖管理目標と比較して より高血糖に寛容な血糖管理をする方が低血糖の合併症が減るかも
#24.
Methods 多施設並行群間非盲検実用的無作為化比較試験 オーストラリアとニュージーランドのICU 16施設 研究期間：2017年5月1日から2020年11月30日まで Methods
#25.
●成人患者（≥18歳） ●参加施設のICUに3日間以上入室することが予想され、 中心静脈カテーテルまたはAラインが留置された 2型糖尿病患者 ●ICU入室中に血糖値が180mg/dLを超えそうだと 臨床医が判断した 組み入れ基準 Methods
#26.
●妊娠中 ●ICUでの死亡が予測される ●1型糖尿病 ●当研究への参加歴あり ●DKAやHHSの治療目的で入院 ●ランダム割付けがICU入室から24時間以上経過 ●低血糖に伴う合併症として遷延性意識障害の既往がある ●入院日より経口摂取が可能と予測される ●特定の目標血糖管理が望ましいと医師が判断 Methods 除外基準
#27.
●無作為化割付の前は、それぞれの施設の既存のプロトコールに従って インスリン療法での血糖管理を開始された。 ●割り付け過程は、研究者、医療スタッフ、患者のいずれに対しても 隠蔽化された。 ●1対1の比率の無作為化割付の順序は、 統計調整センター（University of Adelaide）がコンピュータで生成した 乱数を用いて層別された可変順列ブロックサイズによって作成した。 無作為化割付 Methods
#28.
●血糖>252mg/dLでインスリンの持続静注を開始 ●血糖180-252mg/dLを管理目標 ●血糖<180mg/dLの時、低血糖症状がなければ 低血糖プロトコールに沿った血糖補正を行わない ※252mg/dLまでの高血糖は有害ではなく、有益である可能性が あるという観察研究の結果から設定1-4) 介入方法（介入群:liberal glucose control） Methods 1)Plummer MP,et al. Intensive Care Med. 2014;40:973-80 PMID:24760120. 2)Egi M,et al. Crit Care Med. 2011;39:105-11 PMID: 20975552. 3)Krinsley JS,et al. Curr Opin Crit Care. 2019;25:299-306 PMID: 31246637. 4)Krinsley JS,et al. Crit Care. 2013 1;17:37 PMID: 23452622.
#29.
●NICE-SUGAR trial の結果に準拠 ●血糖>180mg/dLでインスリンの持続静注を開始 ●血糖108-180mg/dLを管理目標 介入方法（対照群:usual care） Methods
#30.
試験プロトコール Methods ●血糖測定頻度とインスリン投与量調整は各施設のプロトコールに 沿って対応 ●介入はICU入室中かつ最大28日間行われ、以下の場合は 当研究の治療プロトコールでの血糖管理を終了とした ・28日以上ICU在室 ・同意が撤回された場合 ・臨床医がインスリン皮下注や経口血糖降下薬への移行を検討した時
#31.
試験プロトコール Methods 【血糖測定】 ●血糖測定は日常診療の一環として行われ、6,12,18,24時に最も近い血糖値を記録 ●それぞれの時刻の前後3時間以内に測定がない場合は欠損扱い ●最大および最小血糖値は上記の時間以外で測定されたものも含めて評価 ●検体採取は臨床医の裁量に委ねる(毛細血・動脈血・静脈血) 【その他の介入・測定】 ●栄養・ステロイド・カテコラミン投与に関しては臨床医の判断 ●栄養・ステロイドの内容は14日間、カテコラミン投与は7日間記録 ●割付前に測定されたHbA1c値は記録
#32.
主要評価項目：28日間の低血糖の発生 Methods ●定義：4時間以内に低血糖の記録がない低血糖(<72mg/dL) （持続する場合は1つのイベントとして記録) ●低血糖イベントの発生数と発生した患者の割合も評価された ●いつまではかったか
#33.
副次的評価項目 Methods ●相対的低血糖 ・事前に予想される平均血糖(※)より30%以上低値 (※) 1.59×HbA1c(%)－2.59 mmol/L ●重度低血糖(＜39.6mg/dL) ●血糖変動幅 ●血糖の最高値・最低値・平均値
#34.
臨床アウトカム Methods ●臨床的に興味があるアウトカム 90日死亡、ICU滞在期間、入院期間、退院先、90日目にいる施設 感染性合併症 ●探索的アウトカム 血液培養陽性、白血球数、CRPの最高値 (感染性合併症が異なる可能性を評価するため) ●事後に追加したアウトカム ICU free-days
#35.
統計解析 Methods ●試験介入期間をポアソン回帰モデルで調整し、95%CIはロバスト分散を 用いて推定した ●90日死亡：比率の差として95%CIで解析 ・事前に設定した共変量(年齢、性別、APACHEⅡscore、人工呼吸、術後入院) を用いたロジスティック回帰分析 ・ICU siteによって標準偏差を調整 ・HbA1c≧7%でICU入室中平均血糖値>180mg/dLの患者の死亡率が低い という観察研究※)をもとに、事前に予定した探索的サブグループ解析を実施 ※)Egi M,et al. Crit Care Med. 2011;39:105-11. PMID: 20975552
#36.
サンプルサイズ計算 Methods ●低血糖のRR0.47 ベースラインの低血糖発生率を17.5%と仮定 ●両側検定、α＝0.05、検出力＝80％とすると408人が必要とされ 同意拒否、脱落、予期せぬ観察期間の短縮を考慮して 10%増の450人とした。 ●200人を組み入れた時点で中間解析が行われ、介入群の患者群で、 死亡率が予想より高かったため、数か月で試験は中断し、 350人を組み入れた時点で再度の中間解析が推奨された ※)Egi M,et al. Crit Care Med. 2011;39:105-11. PMID: 20975552
#37.
PICOのまとめ Methods
#38.
Result (表・図は論文を参照)
#39.
Result ICU入室患者重症患者 2525人がスクリーニング 2056人が除外 妊娠中 6 ICUでの死亡が予測 179 1型糖尿病 111 当研究への参加歴あり 10 DKAやHHSの治療目的で入院 188 ランダム割付けがICU入室から 24時間以上経過 647 低血糖に伴う合併症として 遷延性意識障害の既往がある 6 入院日より経口摂取が可能と予測 950 特定の目標血糖管理が望ましいと 医師が判断 341 434人がランダム化 介入群 210人 対照群 209人
#40.
患者背景 Result
#41.
患者背景 Result
#42.
血糖測定/インスリン療法 Methods ●インスリン療法が実施された入院期間 介入群:90% 対照群:95% ●インスリン使用単位数/日 介入群:34［10－72］対象群:52［22－91］ ●目標血糖値範囲内であった回数は 両群とも約50% (介入群:46％ 比較群51％)
#43.
主要評価項目：28日間の低血糖エピソードの発生 介入群では低血糖エピソードが有意に少ない 介入群 対照群 10回(5%) 38回(18%) ●低血糖エピソード発生数のincident RR:0.21(P<0.001) Result
#44.
副次的評価項目 (相対的低血糖・重度低血糖・血糖変動幅) Result ●相対的低血糖(事前に予想される平均血糖※より30%以上低値), (%) (※) 1.59×HbA1c(%)－2.59 mmol/L 介入群:18［5.9－43］対象群:50［29－78］ ●重度低血糖, n 介入群:1 対象群:2 ●血糖変動幅(%) 介入群:23［19－30］対象群:29［23－34］ 介入群で相対的低血糖・重度低血糖が有意に少ない 両群において血糖変動幅に有意差なし
#45.
副次的評価項目 (血糖の最高値・最低値・平均値) Result 介入群 平均血糖値:212［191－227］ 最小血糖値:122［99－142］ 最大血糖値:304［270－337］ 対照群 平均血糖値:167［152－190］ 最小血糖値:92［77－108］ 最大血糖値:265［225－312］ ●エラーバー：一般化推定方程式回帰を用いて患者内相関を調整した平均値の95％信頼区間 ●観察数は近接して表現 介入群では血糖値(平均・最大・最小)が有意に高い
#46.
Result 介入群（62名死亡） 対照群 (52名死亡) ●90日目の転帰を独立に検証したpost-hoc 解析 ●生存関数の等質性を示す Log-rank 検定 P=0.20 [95% CI, -3.9% ～ 13.2%] P = 0.29 両群における90日死亡率に有意差はなかった 臨床アウトカム
#47.
臨床アウトカム Result ●ICU滞在期間(時間) 介入群:127［83－206］対照群:154［77－252］ ●入院日数(日) 介入群:14［8－24］対照群:16［9－27］ ●ICU free survival days(日) 介入群:83［0－87］対照群:82［16－87］ ●血液培養陽性, n(%) 介入群:10(5)対照群:12(6) ●WBC値、CRP値において有意差なし 両群において臨床アウトカムに有意差なし
#48.
治療プロセス Result ●両群における栄養の投与経路や、ステロイドや血管収縮薬の 使用に関して両群で明らかな差はなし
#49.
プロトコル逸脱・有害事象のまとめ Result ●ランダム化が不適格：9名 ●プロトコル逸脱 ・インスリン投与に関連:30例 ・安全性の懸念：4例 ●有害事象：8例 ●重篤な有害事象なし
#50.
Result 低血糖エピソードの回数比較 HbA1c≧7%のサブグループ解析 介入群では低血糖が有意に少ない
#51.
サブグループ(HbA1c≧7%) (血糖の最高値・最低値・平均値) Result 介入群では血糖値(平均・最大・最小)が有意に高い
#52.
90日死亡率のロジスティック回帰 サブグループ(HbA1c≧7%)解析 Result ●介入群と比較群のオッズ比をAPACHE IIスコアで調整 ●相関を調整するためにロバスト標準誤差を採用 ●N=316 P=0.68 (サブグループの交互作用効果) 両群における90日死亡率に有意差はなかった
#53.
Discussion
#54.
●先行研究の結果から想定されるように、介入群の方が低血糖の発生率 は低下した ●介入群は血糖値(平均・最大・最小)を増加させ、血糖変動と 相対的低血糖の頻度も減少させた ●両群における90日死亡率に有意差はなかった ●本研究の95％CIに基づくと，寛容な血糖コントロールは 90日死亡率を最大13.2％増加させるか、もしくは3.9％減少させる 可能性がある 本研究の結果のまとめ Discussion
#55.
●オープンラベルで実施された試験でありバイアスのリスクあり ●これまでの研究結果と比較しても、低血糖エピソードの減少は 対照群の低血糖エピソード増加に伴い減っているように見えている わけではない 先行研究との比較 Discussion
#56.
●血糖管理目標のみを比較した研究であり、各施設は厳格なプロトコルや 血糖測定方法の統一はされておらず、血糖管理は各施設ごとの慣習に 基づいて実施されている ●本研究中に安全監視委員会によって中間解析が推奨され、その後 早期終了勧告があったため、誤判定のリスクがある ●本試験における血糖値は介入群では46％、対照群では51％が 目標血糖値範囲内であった 本研究の限界 Discussion
#57.
●本研究は患者のアウトカムではなく、患者へ有害であると認識されて いるバイオマーカーである低血糖エピソードの差を解析している →低血糖の発生が有意に減少したにもかかわらず、90日死亡率などの 臨床転帰に差はなかった ●９０日死亡率治療効果の推定値は、介入群において想定よりも高い 死亡率となり中断されているという背景からも、有益性よりも 有害性の方が高い可能性を示唆した 本研究の限界 Discussion
#58.
●本研究で寛容な血糖管理による低血糖エピソードは減少したが、 死亡率に関しては増える可能性もあるので、実施した方が良いかは まだわからない ●HbA1cの定量化が迅速に可能になれば、入院前の糖代謝に基づいて 重症患者の血糖管理目標を設定することが転帰を改善するかどうかを 検証するための臨床研究が行いやすくなる 著者らの意見 Discussion
#59.
Conclusion 従来の血糖管理(180mg/dlでインスリン開始・108-180mg/dlを目標に管理) した場合と比較すると 寛容な血糖管理(252mg/dlでインスリン開始・180-252mg/dlを目標に管理) は低血糖の発生を減少させたが、患者中心のアウトカムの改善とは 関連がなかった Conclusion
#60.
内的妥当性
#61.
外的妥当性 ●アジア人が少ないことや、ベースのBMIなどが不明であるが 多施設研究ではある ●2型糖尿病患者の治療内容が本邦の疫学と少し異なる (メトホルミン内服加療の頻度が高いなど) ●2型糖尿病患者の組み入れは既に診断がついた患者としており、HbA1c値などを 用いた組み入れをしているわけではない (未診断の2型糖尿病患者が組み入れられていない)
#62.
私見 ●HbA1c値という客観的指標を用いて血糖管理目標を決めるのは再現性が高く 死亡率以外にも神経学的予後など他の患者アウトカムで有意差が出ないか 期待される ●寛容な血糖管理による低血糖エピソードの低下は想定される結果であり より各症例に個別化するためには既往歴やHbA1c値だけでなく 感染症の有無などのICU入室時の原疾患や診断も考慮した検証が必要
#63.
https://dancing-doctor.com/minna-qq/
#64.
医学の学び・医学書レビューを発信させていただいています 公式LINEアカウント(定期動画配信+限定情報！) https://line.me/R/ti/p/%40339dxpov ブログ(勉強ノート・医学書レビュー) https://dancing-doctor.com/
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