重症真菌感染症「ムーコル症」

1. 造血器腫瘍における真菌感染症 造血器腫瘍における真菌感染症

2. <主訴>なし 移植後再発Common B Cell ALLに対する加療目的 <現病歴> 2013年にCommon B-ALLと診断. hyper-CVAD/MA実施して血液学的寛解に到達. 地固め療法としてhyper-CVAD/MA 2コースを実施. 診断8か月後にHLA 7/8適合非血縁者間骨髄移植を施行. (前処置：CY+TBI，GVHD予防：TAC + sMTX) Day17に急性GVHD grade II(skin stage 3)を発症するもPSL 1mg/kg/dayにて軽快し, 漸減終了. 慢性GVHDなし. 骨髄及び右乳房に原疾患の再発を認め, hyper-CVADを実施するも寛解に到達せず, 治療継続のために当院転院. Case　41歳 女性

3. <バイタルサイン> 意識清明　体温 36.7℃ 血圧 100/54 mmHg 脈拍 106/分 呼吸数 14/分 SpO2 98%(room air) <身体所見> 【全身状態】良好 【頭頚部】結膜蒼白黄染なし, 副鼻腔の圧痛なし, 咽頭扁桃の発赤腫脹なし, 齲歯なし, 頸部リンパ節触知せず【胸部】呼吸音：清・左右差なし　心音：整、心雑音なし【腹部】平坦・軟・圧痛なし, 肝脾触知せず, CVA叩打痛なし【神経】特記すべき神経所見なし 【四肢その他】下腿浮腫なし　皮膚：皮疹なし、縟瘡なし

4. ＜血液検査＞ ●凝固　 PT 10.2 sec PT-INR 0.90 APTT 27.8 sec AT3　 132 ％ FBG 362 mg/dl FDP　 <2.5 μg/ml D-dimer <0.5 μg/ml ●感染症　 VDRL(-) TPHA(-) HBs-Ag(-) HCV-Ab(-) HIV(-) ｱｽﾍﾟﾙｷﾞﾙｽAg 0.1(-) CMVｱﾝﾁｹﾞﾈﾐｱ 陰性 ●血算 WBC 1600/μL 　桿状好中球 0.5 % 　分葉好中球 17 % 　リンパ球 48.5 % 　好酸球 1.5 % 　好塩基球　　 0.5 % 　単球 0.5 % 　芽球　　　　 31.5 % RBC 286万 /μl Hb　　　 8.6 g/dl Hct　　　25.0 % Ret　　　2.45 % Plt 9.5万 /μl ●免疫　 CRP  0.25 mg/dl ●生化学　 TP 6.7 g/dl Alb 4.5 g/dl BUN 15.0mg/dl Cr 0.45 mg/dl UA 4.1 mg/dl T-BIL 0.3 mg/dl AST 18 IU/L ALT 14 IU/L LDH 191 IU/L ALP 422 IU/L γ-GTP 160 IU/L CK 26 IU/L Na 145 mEq/L K 4.0 mEq/L Cl 108 mEq/L Ca 9.2 mg/dl Glu 112 mg/dl HbA1c 6.5 %

5. ＜胸部単純X線写真＞ 立位 P→A像

6. ＜12誘導心電図＞

7. JALSG ALL202-O ｼｸﾛﾎｽﾌｧﾐﾄﾞ 1800mg；day1 ﾀﾞｳﾉﾙﾋﾞｼﾝ 90mg；day1.2.3 ﾋﾞﾝｸﾘｽﾁﾝ 1.9mg；day1.8.15.22 ﾛｲﾅｰｾﾞ 4600U；day9.11.13.16.18.20 ﾌﾟﾚﾄﾞﾆｿﾞﾛﾝ 90mg；day1-21 VRCZ L-AMB CFPM VCM 死亡 Day 41 MCFG PIPC/TAZ DAPT MEPM LZD 治療撤退 Day 1 Day 9 発熱性好中球減少症 血液培養よりEnterobacter cloacae Day 12 末梢血中 白血病細胞 前頭部痛出現 頭部CT正常 Day 38 Day 19 Day 31 Day 28 Day 24 発熱 Day 29 CT →副鼻腔炎, 肺野著変なし ムーコル症　後にRhizopus oryzae（L-AMB感受性）と同定 経鼻的副鼻腔開放術 左蝶形骨洞内 右鼻中隔後端 黒色の壊死病変 頭部CT：副鼻腔炎の増悪 培養と病理組織より接合菌 喀痰培養 糸状菌陽性 鼻中隔病変は改善 頭痛改善

8.

9. day29 入院当日 ～副鼻腔病変の経過～

10. 緊急事態！！ 耳鼻科の先生に連絡 経鼻的内視鏡手術を依頼

11. 経鼻的副鼻腔開放術を施行. 左蝶形骨洞内と右鼻中隔後端に黒色壊死組織あり.

12. (5mg/kg/day) (150mg/day)

13. 壊死組織からの生検 Ribbon-like Aseptate broad and dull angle mold Mucorales

14. 臨床診断：ムーコル症(副鼻腔炎) ・喀痰培養により比較的早期に診断 ・診断同日にL-AMB / MCFGの開始 　耳鼻科医の協力で手術 （ソースコントロール） 　→ 症状/局所所見の改善 早期の積極的な治療の重要性を他科と共有し, 診療体制を構築することが大切. 菌種：Rhizopus oryzae ﾐｶﾌｧﾝｷﾞﾝ　　 16< ｶｽﾎﾟﾌｧﾝｷﾞﾝ 16< ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝB　　 0.5 ﾌﾙｼﾄｼﾝ 64< ﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ　　 64< ｲﾄﾗｺﾅｿﾞｰﾙ 1 ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ 8< ﾐｺﾅｿﾞｰﾙ　　　 1 (μg/ml)

15. Mucormycosis Microbiology Epidemiology Clinical manifestations Diagnosis Treatment Prognosis

16. Mucormycosis Microbiology Epidemiology Clinical manifestations Diagnosis Treatment Prognosis

17. Fungus Yeast Dimorphic Mold Candida Cryptococcus Trichosporon Malassezia Histoplasma Coccidioides Paracoccidioides Blastmyces Aspergillus Mucomycosis Fusarium Scedosporium

18. Ribes JA et al. Clin Microbiol Rev. 2000; 13: 236-301 Roden M et al. Clin Infect Dis. 2005; 41: 634-653

19. Large ribbon-like aseptate hyphae Septate hyphae Rhizopus Aspergillus

20. Mucormycosis Microbiology Epidemiology Clinical manifestations Diagnosis Treatment Prognosis

21. Roden M et al. Clin Infect Dis. 2005; 41: 634-653

22. Risk Factors 遷延する高度の好中球減少 ハイリスク移植 重症GVHDとその治療 ステロイド高用量長期投与 CMV感染, IFIsの既往 鉄過剰症, デフェロキサミンの投与 持続する高血糖や糖尿病の合併 VRCZの投与 Roden M et al. Clin Infect Dis. 2005; 41: 634-653

23. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th Edition

24. Mucormycosis Microbiology Epidemiology Clinical manifestations Diagnosis Treatment Prognosis

25. 　 　

26. Mucormycosis Microbiology Epidemiology Clinical manifestations Diagnosis Treatment Prognosis

27. 　 血液培養はほとんど陽性にならない 組織培養は病理で判明した23-50%で偽陰性 ガラクトマンナン抗原やβ-Dグルカンは上昇しない PCR検査はまだ実用化されていない 生検組織標本での証明が非常に大切！！

28. Georgios C et al. Clin Infect Dis. 2005 Jul 1;41(1):60-6. ※CT所見(reversed Halo Sign等)に有意差なし

29. Mucormycosis Microbiology Epidemiology Clinical manifestations Diagnosis Treatment Prognosis

30. 組織生検による迅速な診断 全身抗真菌薬投与を速やかに行う → 少なくとも診断6日以内※ 感染組織の外科的デブリドマン 　→ 特に副鼻腔病変の場合は周辺組織の 　　 徹底的な除去が必要. ※　Clin Infect Dis. 2008; 47: 503-509

31. 抗真菌薬について FLCZ VRCZ MCFG L-AmB

32. 　 Almyroudis N et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51: 2587-2590

33. 　 第一選択は Amphotericin B Roden M et al. Clin Infect Dis. 2005; 41: 634-653

34. Combination therapy 鼻脳型ムーコル症41例でポリエン単剤より ポリエン+キャンディン併用療法の方が治療成績良好. ※ただし糖尿病患者がほとんどであり、血液腫瘍領域でのエビデンスに乏しい Reed C et al. Clin Infect Dis. 2008; 47: 364-371 Synergistic effect

35. 　 　 Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2012 Feb;54 Suppl 1:S73-8.

36. Mucormycosis Microbiology Epidemiology Clinical manifestations Diagnosis Treatment Prognosis

37. Mortality Roden M et al. Clin Infect Dis. 2005; 41: 634-653

38.

39. Take Home Messages ムーコル症の診断には組織生検が不可欠. 抗真菌薬としてエキノキャンディン単剤では　効果ないがポリエン系とキャンディン系の併用療法は有効である. 血液腫瘍患者のムーコル症は予後が極めて悪いため, 早期診断・早期治療が必要. 　そのためにも外科医とうまく連携をとり,　 　院内での診療体制を構築することが大切.