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疾患活動性が安定しているSLEではステロイドを漸減・中止できるか(抄読会)
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概要
疾患活動性が安定しているSLEではステロイドを漸減・中止できるか(抄読会) フランスにおいて2014年1月から2018年4月にかけて行われた単一施設での単盲検無作為化試験(ランダム化中止試験)
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テキスト全文
名古屋市立大学病院の論文抄読会概要
#1.
名古屋市立大学病院 リウマチ・膠原病内科 磯谷 俊太郎 論文抄読会 2022.08.18
#2.
本日の論文1) . Annals of the Rheumatic Diseases(ARD): Impact Factor 19.103(2021-2022)※22/08/01時点
#3.
プログラム §1 § §2 §3 Introduction Methods Results §4 Discussion
SLEの病態と治療法の概説
#4.
プログラム §1 § §2 §3 Introduction Methods Results §4 Discussion
#5.
SLEの病態2)
#6.
SLEの治療～EULAR20193) ステロイドは SLE治療の中核
#7.
SLEの治療～Treat to Target4)
#8.
SLEの治療～Treat to Target4) しかしGC中止した結果に関する データはほとんど存在しない3-4).
低用量ステロイド継続による臓器障害のリスク
#9.
SLEの治療~継続用量5-6) 【参考論文5)】 SLEコホートの観察では57-86%の患者が長期間の低用量GCを受けている 低用量: PSL 7.5 mg/日 【参考論文6)】 【参考論文7)】 血清学的不安定
#10.
SLEの治療~低用量継続に伴う臓器障害8) PSLの平均投与量が20mg/日以上である患者は7.5mg/日未満である患者と比較するとリスクが2倍以上. （HR =2.514, p <0.001）. PSL投与量の1mg/日追加は新しい臓器損傷を発症するリスクの2.8％の増加と関連.
#11.
SLEの治療~低用量継続に伴う臓器障害9) たった6mg/日のPSL使用で 不可逆的な臓器障害を50%増加させる.
#12.
SLEの治療~低用量継続に伴う臓器障害10)
#13.
SLEの治療~低用量継続に伴う臓器障害 PSL1mgの減量が臓器障害3%減らす10). PSL1mgの増加がSDI増加リスクを14%増やす10). PSL4.42mg/日を超える場合, 有意に臓器障害が増える11).
CORTICOLUP試験の目的と概要
#14.
SLEにおける低用量ステロイドの継続の功罪は不明. 疾患活動性が安定しているSLE患者においてステロイドをoffすることで再燃への影響を検討 The CORTICOLUP trial フランスにおいて2014年1月から2018年4月にかけて行われた単一施設での単盲検無作為化試験 (ランダム化中止試験)
#15.
プログラム §1 § §2 §3 Introduction Methods Results §4 Discussion
#16.
CORTICOLUP trial 概要12)
#17.
PICO+Estimand P I C O Estimand 寛解を維持しているSLE患者 GC (PSL) off PSL 5mg/日継続 再燃の頻度 有用性/対象は割付全例 レスキュー治療あり.
CORTICOLUP試験の患者基準と割付方法
#18.
Patients(組入基準/除外基準) 年齢: 18歳以上 診断基準: ACR1997分類基準13) 重症度: SELENA-SLEDAI14)≦4 BILAG 200415) D or E 血液障害のみ血球減少, 溶血性貧血を伴わないCoombs陽性ではCでも可. PGA16)=0 上記3つを達成. 治療内容: PSL 5mg/日を用いて, 併用免疫抑制剤は1年以上変更なし.
#19.
(補)ACR1997分類基準13) 11項目中4項目に該当すればSLEと分類する. 感度83%, 特異度96%
#20.
(補) SELENA-SLEDAI14) https://gskpro.com/ja-jp/disease-info/sle/score/#link07 1年以上4点以下を達成している症例を組入れ SELENA: SLE女性に経口避妊薬の安全性を検証したRCT
#21.
(補) The British Isles Lupus Assessment Group(BILAG) 200415) 一般全身症状 皮膚口腔粘膜病変 脳神経病変 筋骨格関節病変 心臓・肺病変 血管炎病変 腎病変 血液異常 消化器病変※ 眼病変※ カテゴリーA: 抗炎症治療・免疫抑制(PSL 20mg/日又は免疫抑制薬など)を必要とする重度の症状 カテゴリーB: 対症療法のみ(HCQ, NSAIDs, 又はPSL<20mg/日など)を必要とする中等度の症状 カテゴリーC: 安定した軽度の症状 カテゴリーD: 既往あり, 症状なし (過去に認められたが, 現在はない症状) カテゴリーE: 既往および症状なし (過去も現在も認められていない症状) ※2004で追加された臓器障害 DもしくはEの症例(血液異常のみCも可)
#22.
(補) Physician Global Assessment(PGA)16) 医師による患者の全般的疾患活動性の評価. 1点以上増加かつ2.5点以下の場合は軽度〜中等度の悪化. 2.5点を超えた場合は重度の悪化. PGA=0を組入れ
#23.
Patients(除外基準/安定の定義) 【除外基準】 妊娠している患者 妊娠を計画している患者 インフォームドコンセントに署名できない患者 【活動性安定の定義】 白血球減少, SLE治療, 血清学的活性(抗体価, 低補体）に関係なく、疾患活動性を示す臨床症状が連続5年間ないもの17).
#24.
Patients(割付方法) 患者を1:1に割付 http://randoweb.aphp.fr/ を使用. A群(継続群): PSL5mg/日を52週間継続 B群(中止群): 試験開始日よりPSL off しかし副腎不全を避けるために1ヶ月間はヒドロキシコルチゾン20mgを投与した. いずれの群でも再燃した場合を除いて併用免疫抑制剤の変更・調整は行わなかった. 再燃の基準として血清学的素因の悪化のみの場合はそのまま試験を継続した.
CORTICOLUP試験の評価項目とフォローアップ
#25.
Outcome/Follow up 【主要評価項目】 SELENA-SLEDAI flare index (SFI)18-19)を基準に無作為化から52週時点までに再燃を経験した患者の割合. 【副次評価項目】 ①再燃までの期間. ②52週時点での重症/軽症～中等症に大別した患者の割合 (SFI基準). ③BILAG2004を基準に無作為化から52週時点までに再燃を経験した患者の割合. ④52週時点での重症/軽症～中等症に大別した患者の割合 (BILAG基準). ⑤52週時点での血清学的活性の評価(抗dsDNA抗体, 血清C3). ⑥無作為化から52週時点までにSLICC damage index (SDI)20)が上昇した患者割合. 【Follow up】 ３か月毎にフォロー. 患者は転帰に関わらず試験終了まで情報を収集された(欠損値の予防31).
#26.
(補)SELENA-SLEDAI flare index (SFI) 18-19)
#27.
(補) The British Isles Lupus Assessment Group(BILAG) 200415) 一般全身症状 皮膚口腔粘膜病変 脳神経病変 筋骨格関節病変 心臓・肺病変 血管炎病変 腎病変 血液異常 消化器病変※ 眼病変※ カテゴリーA: 抗炎症治療・免疫抑制(PSL 20mg/日又は免疫抑制薬など)を必要とする重度の症状 カテゴリーB: 対症療法のみ(HCQ, NSAIDs, 又はPSL<20mg/日など)を必要とする中等度の症状 カテゴリーC: 安定した軽度の症状 カテゴリーD: 既往あり, 症状なし (過去に認められたが, 現在はない症状) カテゴリーE: 既往および症状なし (過去も現在も認められていない症状) ※2004で追加された臓器障害 DもしくはEの症例(血液異常のみCも可)
#28.
(補)SLICC damage index (SDI)20) 注：SLE発症後にみられた不可逆性病変（活動性とは無関係）が6ヵ月間存在するものを評価する. スコアはすべて1（付記事項を除く）であるが、少なくとも6ヵ月以上間隔を空けて反復して認められた場合にはスコアを2とする.注：スコアを合計したものがその患者の傷害度の評価となる. https://gskpro.com/ja-jp/disease-info/sle/score/#link07
#29.
統計解析 【サンプルサイズ】 「病勢が不安定で, 長期PSL5mg/日内服しているSLE患者での再発リスクを3%とし, 再燃の割合が15%増加することが臨床的に優位」という仮定に基づく. 80%以上の統計的検出力が必要で, 各群少なくとも62人の患者が必要. 【統計】 Intention to treat 連側変数: Mann–Whitney U test 名義変数:フィッシャーの正確確率検定/カイ二乗検定 再燃期間: Kaplan-Meie法, 比較はlog-rank test ハザード比: Cox比例ハザードモデル サブグループ解析にロジスティック回帰モデルを使用 「罹病期間」と「GC使用期間」の変数は密接に関係するため交互作用解析に含めず.
#30.
プログラム §1 § §2 §3 Introduction Methods Results §4 Discussion
試験登録患者の特徴と主要評価項目
#31.
試験登録患者のフローダイアグラム (Figure1)
#32.
試験登録患者のベースライン特徴 (Table1) 免疫抑制剤を除いて両群で有意差を認めなかった. 維持療法群ではMTXが, 中止群ではMMFを有意に併用していた(p=0.038). 試験開始時すべての患者がDORISコンセンサス21)における「治療による寛解」とZen22)による「副腎皮質ホルモンによる寛解」であった.
#33.
(補)DORIS21): Definition of Remissionの寛解 cSLEDAI: 臨床的SLEDAI. SLEDAIから補体と抗DNA抗体の結果を除いたもの
#34.
(補)Zen22)らの寛解基準
#35.
試験登録患者のベースライン特徴 (Table1) Jude study21) (n=423) 29.3 390 (92.3) 310 NA NA 132 (31.2) 25 (5.9) 233 (55.1) 200 (47.3) 36 (8.4) NA NA NA NA NA NA NA NA 76 (18) 4 (0.9) 19 (4.5) 0 (0.0) 順天堂大膠原病内科 2002-2012年でのコホート BLISS-NEA26) (n=142) 34.6±9.3 129 (90.8) 104±80 NA 9.3±3.9 28 (19.7) 1 (0.7) 40 (28.2) 77 (54.2) 1 (0.7) 0.5±0.8 121 (85.2) 118 (83.1) NA 58 (40.8) NA NA NA 108 (76.1) 22 (15.5) 17 (12.0) 25 (17.6) アジア人(日本人60人)におけるBEL安全性評価コホート フランス人コホート
#36.
試験登録患者のベースライン特徴 (Table1) Jude study21) (n=423) 29.3 390 (92.3) 310 NA NA 132 (31.2) 25 (5.9) 233 (55.1) 200 (47.3) 36 (8.4) NA NA NA NA NA NA NA NA 76 (18) 4 (0.9) 19 (4.5) 0 (0.0) 順天堂大膠原病内科 2002-2012年でのコホート BLISS-NEA26) (n=142) 34.6±9.3 129 (90.8) 104±80 NA 9.3±3.9 28 (19.7) 1 (0.7) 40 (28.2) 77 (54.2) 1 (0.7) 0.5±0.8 121 (85.2) 118 (83.1) NA 58 (40.8) NA NA NA 108 (76.1) 22 (15.5) 17 (12.0) 25 (17.6) アジア人(日本人60人)におけるBEL安全性評価コホート フランス人コホート
#37.
主要評価項目: 再燃頻度(SFI) table2 52週時点での主要評価項目 維持療法の方が再燃リスクが有意に低い. 中止群の再燃率27%は既報2例の報告と近似した値であった. Tani C et al24). 疾患活動性の安定しているSLEでGC中止した91名. 中央値1年で18例(23%)が再燃. Goswami RP et al25). 長期寛解のSLEにGC中止した148名. 中央値1年で31例(21%)が再燃.
再燃頻度と重症度に関する副次評価項目
#38.
主要評価項目: 再燃頻度(SFI) table2 52週時点での主要評価項目 維持療法の方が再燃リスクが有意に低い. 維持群の再燃発生率(EER): 0.066 中止群の再燃発生率(CER): 0.270 RR(相対的リスク比): 0.243(EER/CER) RRR(相対的リスク減少率) 0.757(1-RR) ARR(絶対的リスク減少率) 0.204(CER-EER) NNT 4.896 (1/ARR) 4.9人の患者にPSL 5mgを継続すると 1人の再燃イベントを抑制できる
#39.
副次評価項目①:再燃までの期間(Figure2) 中止群の方が再燃しやすく, 早期に再燃する
#40.
副次評価項目②: 重症度(SFI) table2 SFI基準において軽症, 中等症程度の再燃の頻度が維持療法群では有意に少ない. しかし重症再燃では有意差は認めなかった(RRは0.2)
#41.
副次評価項目③④: 再燃頻度, 重症度(BILAG) table2 BILAG基準における再燃頻度はSFIの場合とまったく同値の結果となった. 中等度/重症の頻度は有意に維持群で低かった.
#42.
副次評価項目⑤:血清学的評価 52週間における抗dsDNA, 血清C3レベルの変化は有意差を認めなかった(データ提示なし).
#43.
副次評価項目⑥: SDI上昇割合 (Table2) PSL中止群:骨粗鬆症に関連した骨折2例, 抗マラリア薬による網膜毒性1例, 白内障1例. SDIの上昇に関しては両者で有意差を認めなかった.
#44.
再燃時の評価(Table3)
再燃時の評価と有害事象の評価
#45.
再燃時の臓器障害(Table3) 副腎不全除外のためにACTH刺激試験を施行.
#46.
再燃時治療(Table3) 維持療法群 少量(2) 中等量(1) 免疫抑制剤(1) MMF(1) 中止群 PSL増量(13) 免疫抑制剤(6)
#47.
サブグループ解析 (Figure3) サブグループ別で有意差はなかった. 有効
#48.
有害事象評価① (Table4) 両群とも有害事象の頻度は稀. 死亡, 血管血栓症, 悪性新生物はなく, PSL中止や入院を必要とする有害事象もなし.
#49.
有害事象評価② 複合グルココルチコイド毒性指標(GTI)27)を用いて評価. GTI経験患者の割合に関して有意差なし. 維持療法群: 23%, 中止群: 29%, p=0.5. ベースラインから52週時点での変化に関して有意差なし. 維持療法群: 3.3±13.0, 中止群: 3.7±16.5, p=0.9.
#50.
(補) 複合グルココルチコイド毒性指標 (GTI)27)
研究の結論と限界についての考察
#51.
プログラム §1 § §2 §3 Introduction Methods Results §4 Discussion
#52.
Discussion 本研究により低用量GC継続はGC中止と比較して再燃を抑制する. ただし低用量GC継続により臓器障害の出現頻度を抑制することは証明できていない. しかし既報で再燃回数と臓器障害発生の間に強い関連がある28). とはいえ感染症, 糖尿病, 白内障, 骨粗鬆症, 消化管出血, 心血管疾患など不可逆的な臓器障害の発生につながる潜在的な副作用があるため, たとえ臓器障害抑制に有効であっても長期間のプレドニゾン投与は極力避けたい29). ただしこれらの副作用は用量依存性であるため, EULAR推奨では心血管イベントのリスクが高い症例を除いてPSL ≦5mg/日の使用は許容されている10). 本研究ではベースラインのSDIは低く, 試験期間中のSDI, GTIの有意な上昇を認めなかった.
#53.
Discussion: Limitation①-② プラセボ群のない単盲検試験 独立した評価者によって厳密に判断されており, 患者の割り付けに関するbiasはない 単一施設での施行 患者に再燃症状に関して教育し, 必ず施行施設の受診を説明. 本試験経過中, 追跡を断念した患者はいなかった.
#54.
Discussion: Limitation③-④ 人種差 フランスは多民族国家であり, コーカソイド以外のルーツを持つ患者も多数内包されていると考えられる. 急激なステロイド中止による影響 ステロイドを急激に減量したことによる再燃の影響は否定できない. しかしSLEにおいてGCの急激な減量と再燃の関係を証明した報告はない. ただしRAでの報告はあり30). 低疾患活動性RA患者を対象とした最近の無作為化比較試験 PSL5mgを継続投与 vs PSL毎月1mgずつゆっくり漸減 ゆっくりな漸減の方が疾患活動性コントロールが良好であった.
#55.
Discussion: Limitation⑤-⑥ 副腎不全との鑑別 GC中止群における再燃症状が副腎不全であった可能性. ただし腎炎などは副腎不全で起こりえないこと また副腎不全で認められる検体検査の異常は認められなかった(相対的の除外不可). ☞これらの点から本研究の”再燃症状”はいずれも”SLE”に起因していると考えられる. ☞最多の症状は関節症状のため一概にはそうとも言えない(私見) Inclusion bias 本研究で組み入れられた患者は臨床的寛解にも関わらず, 担当医によって低用量のステロイドを投与され続けていた. このような患者は重度の再燃, 主要臓器の障害を持っている可能性があり, 医師がこの長期治療を維持するよう促した可能性がある. ☞寛解期にあるすべてのSLE患者に本研究の結果を外挿することは慎重になるべき. ☞むしろ「約3/4の症例はGC離脱に成功した」と捉えるべき
#56.
Discussion: Limitation⑦(個人的) 免疫抑制剤・調整剤の併用が少ない. 本研究に登録された患者のうち, ステロイド以外に併用薬剤を使用していたのは1/4程度しかない. アジア人を対象にしたコホート(BLISS-NEA)26)では3/4の患者が併用している. 免疫抑制剤・調整剤を併用することで, ステロイド離脱がより, 容易に達成できる可能性がある?
#57.
結語 長期に疾患活動性が安定している患者においてGCの中断は, 継続と比較して再燃リスクが5倍に増加する. また長期間低用量のGC使用でも副作用の発生頻度は有意には増加しなかった. ただし, 本研究の患者は背景にGCを継続しなければならない背景が内在していた可能性があり, すべてのSLE患者に本研究の結果を外挿することはできない. 逆に3/4の症例はGCの離脱が可能であったと考えることができる. またしっかりと免疫抑制剤を併用することでGC減量・中止がより容易になる可能性がある.
参考文献一覧
#58.
参考文献 (1) Mathian A et al. Ann Rheum Dis. 2020 Mar;79(3):339-346. Kaul A et al. Nat Rev Dis Primers. 2016 Jun 16;2:16039. Fanouriakis A et al. Ann Rheum Dis. 2019 Jun;78(6):736-745. van Vollenhoven RF et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jun;73(6):958-67. Mosca M et al. Clin Exp Rheumatol. 2011 Sep-Oct;29(5 Suppl 68):S126-9. Zonana-Nacach A et al. Arthritis Rheum. 2000 Aug;43(8):1801-8. Ngamjanyaporn P et al. Lupus Sci Med. 2017 Jun 29;4(1):e000173. Al Sawah S et al. Lupus Sci Med. 2015 Mar 11;2(1):e000066. Thamer M et al. J Rheumatol. 2009 Mar;36(3):560-4. Strehl C et al. Ann Rheum Dis. 2016 Jun;75(6):952-7. Apostolopoulos D et al. Lupus Sci Med. 2016 Nov 22;3(1):e000157. https://twitter.com/Lupusreference/status/1208321503848280064/photo/1 Hochberg MC. Arthritis Rheum. 1997 Sep;40(9):1725. Petri M et al. N Engl J Med. 2005 Dec 15;353(24):2550-8. Yee CS et al. Arthritis Rheum. 2006 Oct;54(10):3300-5. Petri M, et al. Lupus. 1999;8(8):685-91. Steiman AJ et al. J Rheumatol. 2014 Sep;41(9):
#59.