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ミコフェノール酸モフェチルによる 全身性エリテマトーデス再燃予防効果 中国における多施設共同盲検ランダム化試験の結果
名古屋市立大学
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概要
早期のMMF使用が全身性エリテマトーデスの再燃回避に有効かを検討した論文
本スライドの対象者
参考文献
You Y, Zhou Z, Wang F, Li J, Liu H, Cheng X, et al. Mycophenolate Mofetil and New-Onset Systemic Lupus Erythematosus: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024 Sep 3;7(9):e2432131. PMID: 39283640.
Babalola KT, Arora M, Ganugula R,et al. Leveraging Lymphatic System Targeting in Systemic Lupus Erythematosus for Improved Clinical Outcomes. Pharmacol Rev. 2024 Feb 13;76(2):228-250 PMID: 38351070
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ビーリングサイト®.jp 「医療統計」
日本リウマチ学会: ループス腎炎に対するミコフェノール酸モフェチル使用に関するステートメント
Sun F, Wang HJ, Liu Z, Geng S, Wang HT, Wang X, et al. Safety and efficacy of metformin in systemic lupus erythematosus: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. 2020 Apr;2(4):e210-e216. PMID: 38268156.
Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011 Feb 26;377(9767):721-31.. PMID: 21296403.
Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzová D, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011 Dec;63(12):3918-30. PMID: 22127708.
Zhang F, Bae SC, Bass D, Chu M, Egginton S, Gordon D, et al. A pivotal phase III, randomised, placebo-controlled study of belimumab in patients with systemic lupus erythematosus located in China, Japan and South Korea. Ann Rheum Dis. 2018 Mar;77(3):355-363.. PMID: 29295825.
Gladman DD, Ibañez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002 Feb;29(2):288-91. PMID: 11838846.
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Fukuhara S, Bito S, Green J, Hsiao A, Kurokawa K. Translation, adaptation, and validation of the SF-36 Health Survey for use in Japan. J Clin Epidemiol. 1998 Nov;51(11):1037-44.. PMID: 9817121.
Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996 Mar;39(3):363-9. PMID: 8607884.
Kaul A et al. Nat Rev Dis Primers. 2016 Jun 16;2:16039.
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テキスト全文
ミコフェノール酸モフェチルによる全身性エリテマトーデス再燃予防効果の概要
ミコフェノール酸モフェチルによる 全身性エリテマトーデス再燃予防効果 中国における多施設共同盲検ランダム化試験の結果 テーマ: SLE/治療 医局論文抄読会:2025/04/02 名古屋市立大学病院 リウマチ・膠原病内科 臨床研究医 磯谷 俊太郎
プログラム §1 Introduction §2 Methods § §3 Results §4 Discussion
プログラム §1 Introduction §2 Methods § §3 Results §4 Discussion
全身性エリテマトーデスの自然史と血清学的活性
ループス腎炎の治療とMMFの役割
研究デザインと参加者の特性
介入方法と比較群の設定
統計解析手法と主要評価項目
試験のフローダイアグラムと患者特性
再燃率と副次評価項目の結果
副次評価項目の詳細と結果
結果のまとめと臨床的意義
本日の論文1) JAMA Network open Impact Factor : 10.5 (2025/04)
SLEの自然史6) • SLEでは再燃が頻繁に起こり, 不可逆的な損傷を引き起こし, 死亡率が増加する. • 時間経過とともに感染症, 早期の動脈硬化症, 悪性腫瘍の併存症も増加する. • 安全かつ再燃を予防する強力な治療が必要とされる.
SLEの血清学的活性 • SLEの病勢に抗DNA抗体および補体の推移が関係する2). • 抗DNA抗体陽性は再燃や疾患活動性の指標であり, 持続陽性症例は腎病 変(や重篤病変)の将来的な関与の可能性が高いとされる5).
【参考】SLEの血清学的活性 • • • • • ※今回の研究の対象患者とは厳密には異なるが…. 1979年にGladmanらが報告3): 臨床症状が鎮静化しても, 持続的な血清学的活性を示す SLE患者の存在. Serologically Activitve Clinically Quiescent (SACQ): DNA抗体陽性and/or低補体血症 • 血清学的に活性はあるものの, 臨床的に寛解. Serologically Quiescent Clinically Quiescent (SQCQ): • 血清学的にも臨床的にも寛解. SACQ期間が長期化したSLE患者はSQCQと同等の予後と報告され, SACQであればグルコ コルチコイド (GC)もしくは免疫抑制剤 (IST)による治療を行わずに積極的な監視を行う ことを提案している4).
ループス腎炎 (LN)の治療: EULAR 20237) MMFはLNの導入, 維持治療双方において基本的な薬剤である. 注: “HCQ: 免疫調整剤, BEL: 生物学的製剤”のため非該当. MMF: ミコフェノール酸モフェチル, TAC: タクロリムス, AZA: アザチオプリン
腎外病変の治療: EULAR 20237) 注: “HCQ: 免疫調整剤, BEL: 生物学的製剤”のため非該当. MMF: ミコフェノール酸モフェチル, TAC: タクロリムス, AZA: アザチオプリン
【参考】MMF・MPAによるSLEへの作用8) MPA: ミコフェノール酸
本研究のResearch Question • 本研究では新たにSLEと診断された患者で抗dsDNA抗体の力価が高く, かつ主要 臓器障害のない患者に対してMMFを早期に投与することで, 長期予後が改善す るか(再燃や薬剤毒性による臓器障害の改善)どうかを調査することを目的とした. • Trial Registration Chinese Clinical Trial Registry: ChiCTR1800017540
プログラム §1 Introduction §2 Methods § §3 Results §4 Discussion
研究デザイン • 試験デザイン: • 研究種類:ランダム化比較試験 • 実施場所:多施設共同 (中国国内3病院 リウマチ・膠原病) • 研究期間:2018/09/01～2021/09/30 (f/u 96週間) • 盲検方法:観察者盲検方式 • 割付方法:コンピューターアルゴリズムによる1:1のブロックランダム化 • 解析方法:ITT • サンプル: 各群65名. 脱落率10%を見込んで計算. • PECO: • P: 18-65歳の治療歴のない抗dsDNA抗体陽性かつ主要臓器障害のないSLE • E : MMF+HCQ+GC (PSL: 0.5mg/kg/日) • C: PBO+HCQ+ GC (PSL: 0.5mg/kg/日) • O: • 主要EP: SFIに基づく疾患再燃の割合@96w • 副次EP: • LLDAS達成率@96w, SLEAI-2K, 治療前後のSF-36, SDI, GC用量
参加者 (P) • 年齢: 18-65歳. • 分類基準: ACR 2019年基準※ (2人のリウマチ専門医によって分類). • 必須条件: • ①: SLEの治療歴がない. • ②: 抗核抗体 (Hep-2が1:80以上). ※そもそもACR2019のエントリー基準 • ③: 抗dsDNA抗体高値陽性 • ELISA300IU/ml以上もしくはCLIFTで10倍以上). • 抗DNA抗体(RIA)は測定していない . • 1か所の研究施設ですべての検体を測定した. • ④: 主要臓器 (中枢神経, 心臓, 肝臓, 腎臓, 肺, 筋肉, 消化管)への関与がない. • 皮疹, 関節炎, 脱毛, 口腔内潰瘍, 軽度の血球減少を念頭. • WBC: 1500-4000/μL, Hb: 930-12.0, PLT 60-100×103/μL • 無作為化と盲検化 • 参加者は4つのブロックを用いて無作為に1:1に割り付けた (ブロックランダム化†). • 割付を知らされていない統計学者が無作為化シーケンスを作成した. • 観察者は割付プロセスについて盲検化された. • 被験者の評価はすべて観察者が行った. • データ分析者は患者の評価や治療に関与していない.
【参考】※EULAR/ACR 2019分類基準(簡略)9) エントリー基準: 少なくとも1回は抗核抗体80倍以上 Score 臨床項目 全身症状 38.3度を超える発熱 2 皮膚 非瘢痕性脱毛 口腔内潰瘍 亜急性皮膚ループス/円板状ループス 急性皮膚ループス(蝶形紅斑/斑状丘疹状皮疹) 2 2 4 6 6 関節炎 神経 せん妄 精神障害 痙攣 2 3 5 漿膜炎 胸水または心嚢液 急性心外膜炎 5 6 血液 4000/mm3未満の白血球減少 100000/mm3未満の血小板減少 自己免疫性溶血性貧血 3 4 4 腎 0.5g/日以上の尿蛋白 腎生検でclassⅡまたはⅤのループス腎炎 腎生検でclassⅢまたはⅣのループス腎炎 4 8 10 免疫学的項目 抗リン脂質抗体 抗カルジオリピン抗体または抗β2GP1抗体またはLAC 2 補体 C3かC4どちらか低下 C3とC4両方低下 3 4 特異抗体 抗dsDNA抗体 または 抗Sm抗体 6 判定: 少なくとも臨床項目1項目を含む10点以上で分類, 症状は一度でも出現すれば含める. 各項目の高い点を計上.SLE由来でないものは含めない.
介入 (I)/比較 (C) • 比較 (C) • HCQ (5mg/kg/日)+GC (PSL換算: 0.5mg/kg/日) • 介入 (I) • MMF (1000mg/日)※+HCQ (5mg/kg/日)+GC (PSL換算: 0.5mg/kg/日) • 本邦における寛解導入療法では上限3000mg/日である11).(JCRステートメント) • アジアLNネットワークでは2gが推奨されている. • MMFの用量はSAEが発生しない限り変更しない. • 共通: • 服薬遵守: 規則正しく服用するよう指示. • 薬剤調整: HCQ, ISTの増量は病勢的な適応がない限り認めていない.(再燃) • GCに関しては後述の通り減量した. • 軽度～中等度の再燃の際は中等量GCもしくはNSAIDsを追加投与してよい. • 発熱, 皮疹, 関節炎のみのSLEでは初期GC量を減らして開始してもよい. • ループス腎炎を疑う徴候(糸球体血尿and/or細胞性円柱, 0.5g/日以上の蛋白 尿, UPCR 500mg/gCr以上, eGFRの説明できない低下)があれば腎生検が推 奨された. 腎生検の結果は腎臓専門医によって評価.
本研究のGC減量スケジュール offしていない 観察期間は96w
結果 (O): 統計解析手法 • 評価項目は前述の通り. • サンプルサイズの計算: • SLEにおけるPBOの再燃率12), BLISS-5213), 7614), NEA15)における再燃率 を参照. • 再燃率はMMF群で10%, PBO群で30%であると仮定. • 2群間の差異を検知するのに必要な検出力は80%で片側αエラーは0.05 であった. • 推定10%の脱落率を考慮し, 各群65人が必要であった. • 統計解析: • ITTが採用. • 統計解析はSPSS statistics v23.0を主体に解析された. • 2段階で評価された主要評価項目にちうては両側Bonferoni補正が使用 され, 有意水準はp=0.025とした. その他の検定は両側で有意水準p=0.05 とされた.
【参考(文献12)】Met-Lupus: Sun F et al. Lancet Rheumatol 2020 ■概要: • Met-Lupus: SLEにおけるMet (メトホルミン)の有効性安全性 を評価した治験 ■試験デザイン • 多施設共同, 無作為化, 二重盲検, PBO対照試験 ■PICO • P: DMのない, SELENA-SLEDAI<6, PSL20mg以上の治療歴のあ るSLE • I : SoC+Met 1.5g/日 • C: Soc • O: SELENA-SELDAIによる再燃発生率. ■患者特徴 ■主要EP: • 主要EP達成できず ■limitation • 比較的厳しい適格基準と資金制限により患者数が少なく（各群 78名の目標に対し、実際は140名）、統計的検出力が不足した。 • 試験実施施設が上海に限られており、結果の一般化可能性が不 明確。 • SLE患者におけるメトホルミンの細胞・分子レベルでの作用機 序（I型インターフェロンやmTOR経路など）の詳細な検討が 行われていない。 • 主要評価項目における有意差は検出できなかったため、探索的 分析の結果は慎重に解釈する必要がある。 • ベースライン時のBMIに両群間で差があり、これが結果に影響 した可能性がある。 ■独自性 • SLEの疾患活動抑制ではなく、再発予防という観点からメトホ ルミンの効果を検証した初めての無作為化比較試験。 • 免疫代謝に着目したSLE治療アプローチの有効性と安全性を臨 床的に評価した。 • 抗糖尿病薬であるメトホルミンを、糖尿病のないSLE患者に対 して再目的化（repurpose）した。 • 低疾患活動性だが再発リスクのあるSLE患者という、臨床的に 重要だが治療選択肢が限られている患者群に焦点を当てた。 • メトホルミンが感染症リスク低減に寄与する可能性を臨床試験 で示した。
【参考(文献13-15)】Belimumab in SLE: Key Clinical Evidence BLISS-52 BLISS-LN BLISS-76 デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 対象: 活動性SLE患者 (n=865) 主要EP: SRI at Week 52 結果: BEL 10mg/kg vs PBO: 58% vs 44%. p = 0.0006 デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 対象: 活動性SLE患者 (n=819) 主要EP: SRI at Week 52 結果: BEL 10mg/kg vs PBO: 43.2% vs 33.5%. p = 0.017 デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 対象: ループス腎炎 (n=448) 主要EP: PERR(有効腎反応率) at Week 104 結果: BEL 10mg/kg vs PBO: 43% vs 32%. p = 0.03 BLISS-NEA BASE BLISS-BELIEVE デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 対象: 活動性SLE患者(日中韓) (n=677) 主要EP: SRI at Week 52 結果: BEL 10mg/kg vs PBO: 54% vs 40%. p = 0.0001 デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 (Ph4) 対象: 活動性SLE患者 (n=4018) 主要EP: Death at Week 52 (などの副作用) 結果: BEL 10mg/kg vs PBO: 0.5% vs 0.4%. Pivotal試験 その他BLISS-SC, BEL113750, PLUTOがある. 地域特異的試験 安全性評価試験 デザイン: 多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試 験 対象: 活動性SLE患者 (n=263) RTX併用 主要EP: patients achieving disease control at 52 Week 結果: BEL 200mg sc vs PBO: 19.7% vs 16.4%. p = 0.5342 併用療法試験 Navarra SV, et al Lancet. 2011 Feb
プログラム §1 Introduction §2 Methods § §3 Results §4 Discussion
試験のフローダイアグラム (Figure1) 治療歴のない新規SLE患者205名がスクリーニング 対象になった. 65人が適格基準を満たさず, 10人が参加を辞退した. 130人が登録基準を満たした 各群65人ずつ (1:1)に無作為に分配した. 119名が試験を完了した. MMF群: 介入中止 12名, 追跡困難 6名 • 服用継続困難 (n=3) PBI群: 介入中止 20名, 追跡困難 2名 ITT解析
患者特性 (Table1) ※有意差の記載なし. コントロール群 (n = 65) 年齢、中央値 (IQR)、歳 32 (27-46) MMF群 (n = 65) 妊娠可能年齢 32 (23-44) 性別 女性優位 女性 55 (84.6) 57 (87.7) 男性 10 (15.4) 8 (12.3) 罹患期間、中央値 (IQR)、月 3 (1-12) 4 (1-24) SLEDAI-2Kスコア、中央値 (IQR)† 9 (6-11) 平均: 中等度活動性 10 (8-14) 臓器病変 関節炎 36 (55.4) 47 (72.3) 発疹 24 (36.9) 22 (33.8) 発熱 22 (33.8) 19 (29.2) 脱毛症 9 (13.8) 16 (24.6) 口腔潰瘍 5 (7.7) 8 (12.3) 白血球減少症 34 (52.3) 25 (38.5) 血小板減少症 17 (26.2) 18 (27.7) 563.8 (470.9-758.5) 642.4 (459.3-787.8) 低C3補体タンパク質レベル 31 (47.7) 45 (69.2) 低C4補体タンパク質レベル 42 (64.6) 47 (72.3) WBC数、中央値 (IQR)、細胞/μL 3600 (2700-5500) 4100 (2700-5900) ヘモグロビン値、平均 (SD)、g/L 117.3 (16.2) 114.9 (19.8) 血小板数、平均 (SD)、10³/μL 153.3 (71.5) 174.2 (89.1) 33 (21.0-58.3) 42.5 (20.5-63.0) 0.10 (0.02-0.35) 0.12 (0.04-0.56) 検査結果 抗dsDNA抗体、中央値 (IQR)、U/mL ESR、中央値 (IQR)、mm/h CRPレベル、中央値 (IQR)、mg/dL
患者特性 (Table1) ※有意差の記載なし. コントロール群 (n = 65) 年齢、中央値 (IQR)、歳 32 (27-46) MMF群 (n = 65) 妊娠可能年齢 32 (23-44) 性別 女性優位 女性 55 (84.6) 57 (87.7) 男性 10 (15.4) 8 (12.3) 罹患期間、中央値 (IQR)、月 3 (1-12) 4 (1-24) SLEDAI-2Kスコア、中央値 (IQR)† 9 (6-11) 平均: 中等度活動性 10 (8-14) 臓器病変 関節炎 36 (55.4) 47 (72.3) 発疹 24 (36.9) 22 (33.8) 発熱 22 (33.8) 19 (29.2) 脱毛症 9 (13.8) 16 (24.6) 口腔潰瘍 5 (7.7) 8 (12.3) 白血球減少症 34 (52.3) 25 (38.5) 血小板減少症 17 (26.2) 18 (27.7) 563.8 (470.9-758.5) 642.4 (459.3-787.8) 低C3補体タンパク質レベル 31 (47.7) 45 (69.2) 低C4補体タンパク質レベル 42 (64.6) 47 (72.3) WBC数、中央値 (IQR)、細胞/μL 3600 (2700-5500) 4100 (2700-5900) ヘモグロビン値、平均 (SD)、g/L 117.3 (16.2) 114.9 (19.8) 検査結果 抗dsDNA抗体、中央値 (IQR)、U/mL MMF群の方がベースラインの疾患活動性が高い可能性がある. 血小板数、平均 (SD)、10³/μL 153.3 (71.5) 174.2 (89.1) ESR、中央値 (IQR)、mm/h CRPレベル、中央値 (IQR)、mg/dL (有意差検定がされていないが, 臓器障害や血清所見からの予想) 33 (21.0-58.3) 42.5 (20.5-63.0) 0.10 (0.02-0.35) 0.12 (0.04-0.56)
【参考】SLEDAI-2K16) 重み 項目 8点 痙攣 8点 精神病 8点 器質性脳症候群 8点 視覚障害 8点 脳神経障害 8点 ループス頭痛 8点 脳血管障害 8点 血管炎 4点 関節炎 4点 筋炎 4点 尿円柱 4点 血尿 4点 蛋白尿 4点 膿尿 2点 発疹 2点 脱毛 2点 粘膜潰瘍 2点 胸膜炎 2点 心膜炎 2点 補体低下 2点 抗dsDNA抗体 1点 発熱 1点 血小板減少 5～9: 軽度の疾患活動性 10～14: 中等度の疾患活動性 15～: 重度の疾患活動性
主要EP: 再燃率@96w (Table2) 主要評価項目 参加者群, 患者数 (%) 相対リスク (95% CI) P値 対照群 (n = 65) MMF群 (n = 65) 全ての再燃 41 (63.1) 28 (43.1) 0.68 (0.49-0.96) 0.02 軽度~中等度再燃 25 (38.5) 24 (36.9) 0.96 (0.62-1.49) 0.90※ 重度の再燃 18 (27.7) 7 (10.8) 0.39 (0.17-0.87) 0.01※ ※Bonferoni補正 再燃時の重症度はSFIに準じて定義した. いずれの重症度においてもMMF群は再燃のリスクを低下させた.
[参考]SELENA-SLEDAI flare index (SFI)17) 中等症/軽症 重症 ΔSLEDAI > 3p ΔSLEDAI > 12p 新規/増悪 ディスコイド疹 日光過敏 皮膚血管炎 脂肪織炎 水疱性ループス 胸膜炎, 心膜炎 関節炎 発熱 新規/増悪 神経・精神ループス 血管炎 腎炎 筋炎 血小板 < 60000 貧血 Hb < 7%, 3%以上の減少 2倍以上のGC増加 中等量以上のGC使用 入院 GCの増量を要するが, 中等量以下 中等量以上のGC増量 NSAIDsやヒドロキシクロロキンの追加 新規免疫抑制剤の併用, 入院 PGAの1以上, 2.5未満の増加 PGA2.5以上の増加
ループス腎炎としての再燃内訳 (eTable1) 患者 対照群 患者1 III型、活動性スコア4点、慢性度指数2点 患者2 IV型、活動性スコア12点、慢性度指数4点 患者3 V+III型、活動性スコア7点、慢性度指数2点 患者4 尿細管間質性腎炎を伴うIII型、活動性スコア7点、慢性度指数2点 患者5 IV型、活動性スコア14点、慢性度指数4点 患者6 III型、活動性スコア11点、慢性度指数4点 患者7 IV+V型、活動性スコア9点、慢性度指数3点 患者8 IV+V型、活動性スコア21点、慢性度指数3点 患者9 • • MMF群 IV型、活動性スコア8点、慢性度指数2点 10名 (PBO9名 (13.8%), MMF1名 (1.5%), RR 0.11 [95%CI 0.01-0.85], p=0.008))が腎炎として再燃した. 1名は腎生検を拒否した. 残り9名は腎生検を行い, 病理学的に腎炎が証明された. ループス腎炎としての再燃はMMF群で有意に少なかった.
【参考】無増悪(重症)生存期間 (Figure2) 有意差あり 重症再燃フリーの生存期間曲線 (HR0.39 95%CI 0.18-0.86)
副次EP①: LLDAS達成率@96w 評価項目 LLDAS達成率 参加者群, 患者数 (%) 対照群 (n = 65) MMF群 (n = 65) 23 (35.4) 27 (41.5) 相対リスク (95% CI) P値 1.17 (0.76-1.82) 0.50 両群で有意差を認めず (各構成要素の達成度合いは記載なし). ※96週以前にLNと診断された患者も96週時点でLLDASが達成できている. 参考: LLDASの構成要素18)
副次EP②:SLEDAI-2K@96w (eTable5 & eFigure1) 評価項目 SLEDAI-2K 参加者群, 点数 (IQR) 対照群 (n = 65) MMF群 (n = 65) 2 (0-4) 2 (0-4) 相対リスク (95% CI) P値 1.17 (0.76-1.82) 0.90 両群で有意差を認めず (いずれも軽症以下にまで改善を維持)
副次EP③:SF-36@96w (eFigure2 & eTable) p値 身体機能 (PF) 身体痛 (BP) 精神健康 (MH) 身体的役 割 (RP) 活力 (VT) 社会的機 能 (SF) 全般的健 康 (GH) 感情的役 割 (RE) 健康推移 (HT) 精神コン ポーネン ト (MCS) 身体コン ポーネン ト (PCS) 0.84 0.85 0.87 0.82 0.70 0.16 0.31 0.55 0.85 0.69 0.79 両群で有意差を認めず
[参考] SF-36 (MOS 36-Item Short-Form Health Survey)19) • • • SF-36は疾患特異的な内容ではなく, 健康についての万人に共通した概念の元に構成 されている包括的尺度である. 36項目の質問により構成されており, ①身体機能, ②日常役割機能 (身体), ③体の痛 み, ④全体的健康感, ⑤活力, ⑥社会生活機能, ⑦日常役割機能 (精神), ⑧心の健康を 測定する. • ①～④は身体的健康度に強く関連し, ⑤～⑧は精神的健康度に強く関連する (特 に前者では①が, 後者では⑧が強く相関する). 各尺度は100点満点でスコア化され, スコアが高い程QOLが高いことを意味する. 身体的健康度 (①が最も強く相関する) 精神的健康度 (⑧が最も強く相関する) 下位尺度 質問項目数 ①身体機能 10 ②日常役割機能(身体) 4 ③体の痛み 2 ④全体的健康感 5 ⑤活力 4 ⑥社会生活機能 2 ⑦日常役割機能 (精神) 3 ⑧心の健康 5 「健康の推移」を測定する1項目を除いた上記35項目が下位尺度の得点化に使用される.
副次EP④:GC用量@96w (eTable5 & eFigure1) 最終受診時のPSL用量、 中央値 (IQR)、mg 対照群 (n=65) MMF群 (n=65) p値 5 (2.5-7.5) 3.1 (2.5-7.5) 0.6 両群で有意差を認めず
副次EP④:SDI (eTable3-4) 指標 対照群 (n=65) MMF群 (n=65) p値 臓器障害の発生率, n (%) 5 (7.7%) 2 (3.1%) 0.2 平均臓器障害スコア, 平均 (SD) 0.1 (0.3) 0.1 (0.3) 0.4 SDIにないが 患者 対照群 MMF群 患者1 肺動脈性肺高血圧 - 患者2 グルココルチコイド関連糖尿病 患者3 乳癌 - 患者4 僧帽弁閉鎖不全 - 患者5 静脈血栓症 患者6 - GC関連 GC関連 患者7 - 大腿骨頭の無腐性壊死（両側） 子宮頸癌 両群で有意差を認めず • • より長期間追跡すべきかもしれない. SDIは重度の障害しか拾えないため, ループス腎炎と診断されただけでは, SDIに計上されない. GC関連
【参考】SLICC damage index (SDI)20) ループス腎炎と診断しただけでは, SDIの腎病変に計上されない. https://gskpro.com/ja-jp/diseaseinfo/sle/score/#link07 注：SLE発症後にみられた不可逆性病変（活動性とは無関係）が6ヵ月間存在するものを評価する. スコアはすべて1（付記事項を除く）であるが、少なくとも6ヵ月以上間隔を空けて反復して認められた場合にはスコアを2とする. 注：スコアを合計したものがその患者の傷害度の評価となる.
EP結果まとめ EP項目 達成の有無 主要EP 再燃@96w 〇 副次EP LLDAS達成率@96w × SLEDAI-2Kの変化度 × SF-36の変化 × SDI × GC用量 ×
プログラム §1 Introduction §2 Methods § §3 Results §4 Discussion
Discussion①:Graphical Abstract
Discussion②:Limitation (1) 厳格な登録基準 • 主要臓器障害のないSLEは少ない (稀なSLEを対象としている) • 参考21): ループス腎炎の割合は30-60%, NP-SLE 50% 追跡期間が短い可能性 • 本研究は96週間の追跡期間であったが, MMFの早期使用の利点と欠点を明らかにするにはさらに長期の追跡期間 を要する可能性がある (AURORA: 3年). 外挿性の低さ • アジア人を対象としている (本邦では外挿性はある程度担保される).
Discussion②:Limitation (2) 非盲検 実臨床と解離した介入設定 • • 実際に使用されるMMFの投与量より少ない. 実臨床に応じた投与ではAEの頻度は増えるかもしれないが, EPの結果には関与した可能性がある.
【参考】SLEの病態21)
Discussion③: RCTの質(1) Question Answer Sponsor 財源 医師主導 Time 追跡期間 96週 Patient1 サンプル サイズ 各群65名. 脱落率10%を見込んで 計算 Patient2 組入基準 SLEの稀な患者集団を対象にし ている. Question Answer Patient 6 ランダム化 の維持 ITT解析 Patient 7 追跡率 91.5% Patients8 打ち切り なし Patient 3 除外基準 重症 Intervention 1 割付手法の隠 蔽化 ブロックランダム化 Patient 4 外的妥当性 アジア人集団を対象 Intervention 2 盲検化 観察者盲検 Patient 5 群間不均衡 未知の予後関連因子があり， Table 1 に記載されていない可 能性もあるが，ランダム化が 適切であれば，そうした未知 の因子も均等に割り振られて いると考える. Control 1 対照群はプラ セボか既存治 療か 既存治療の 場合，適切な 質で標準治療 GC+HCQのみの治療は 標準的とは言い難い Control 2 介入以外の治 療は全て公平 になっている か 規定以上の治療は再燃と判 断.
Discussion②: RCTの質(2) Question Answer Outcome 1 主要エンドポイン トは，代用エンド ポイントか，真の エンドポイントか 真のエンドポイント Outcome 2 主要エンドポイ ントは，ソフト か？ハードか？ ハードエンドポイント 主要エンドポ イントは単体 か？複合か？ 単体エンドポイント Outcome 4 複合エンドポイント の場合，そのパッ ケージは許容できる か？ 該当しない. Outcome 5 試験途中でエンド ポイントが変更さ れていないか？ NCTデータ ベース/プロトコ ル論文をチェック なし Outcome 6 二次評価項目で P ＜ 0.05 を全て 「有意」と主張 していないか （多重検定） 多重検定あり Outcome 7 粉飾的記載 (spin) をして いないか？ なし. Outcome 3 https://evineko.com/med/dark-endpoints/ https://evineko.com/med/what-endpoint-is/ https://evineko.com/med/rct-checklist/ Question Answer Outcome 8 Effect size （NNT/NNH ）は十分か？ 5 Outcome 9 安全性の懸念 は？ 両群で同等. Analysis 1 試験は早期終 了されていな いか？ OK Economy お値段は？† +439-548円/日 セルセプトカプセル250 (先発品) [中外製薬]109.7円/C→438.8円/ 日 ミコフェノール酸モフェチルカプセル250mg [VTRS] 137円/C →548円/日 いずれも10割での薬価計算.
Discussion③:RCTの質 結果の評価 □時間軸に垂直な指標 追跡期間＝（ 96w ） 介入群の発生率＝a／(a+b)＝（ 56.9 %）＝EER 対照群の発生率＝c／(c+d)＝（ 36.9 %）＝CER RR＝EER／CER＝（ 1.54 ） RRR＝1－RR＝（ -0.54 ） ARR＝CER－EER＝（ -0.2 ） NNT＝1／ARR＝（ 5 ） その他の評価方法（outcomeが連続変数の場合など）： EP達成 (再燃予防) EP非達成 (再燃) MMF+ 37 (a) 28 (b) 65 MMF- 24 (c) 41 (d) 65 61 69 130 合計 1人の再燃を予防するために5人のSLE患者にMMFを投与する必要性がある.
Conclusion • 本研究により治療歴のない抗dsDNA抗体高力価の新規SLE患者で臓器障害を 認めない場合, 低用量のMMFを早期に使用することで重度の再燃リスクと ループス腎炎発症率を低下させる可能性がある. • 潜在的な利益と有害性のバランスを評価するには, さらなる研究が必要である.
参考文献 1. You Y, Zhou Z, Wang F, Li J, Liu H, Cheng X, et al. Mycophenolate Mofetil and New-Onset Systemic Lupus Erythematosus: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024 Sep 3;7(9):e2432131. PMID: 39283640. 2. Babalola KT, Arora M, Ganugula R,et al. Leveraging Lymphatic System Targeting in Systemic Lupus Erythematosus for Improved Clinical Outcomes. Pharmacol Rev. 2024 Feb 13;76(2):228-250 PMID: 38351070 3. Gladman DD, Urowitz MB, Keystone EC. Serologically active clinically quiescent systemic lupus erythematosus: a discordance between clinical and serologic features. Am J Med. 1979 Feb;66(2):210-5. PMID: 218447. 4. Steiman AJ, Gladman DD, Ibañez D, Urowitz MB. Outcomes in patients with systemic lupus erythematosus with and without a prolonged serologically active clinically quiescent period. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):511-8. PMID: 22162433. 5. Conti F, Ceccarelli F, Perricone C, Massaro L, Marocchi E, Miranda F et al. Systemic Lupus Erythematosus with and witho
参考文献 19. Fukuhara S, Bito S, Green J, Hsiao A, Kurokawa K. Translation, adaptation, and validation of the SF-36 Health Survey for use in Japan. J Clin Epidemiol. 1998 Nov;51(11):1037-44.. PMID: 9817121. 20. Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996 Mar;39(3):363-9. PMID: 8607884. 21. Kaul A et al. Nat Rev Dis Primers. 2016 Jun 16;2:16039.
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