#4.
抗菌薬投与で起こること~選択圧と耐性化 抗菌薬の投与により体内の細菌叢が変化してしまう
#5.
菌は「チートコード」を水平伝播する プラスミド: 外付けの小型DNA 薬剤耐性情報などを コードできる プラスミドの情報は 菌種を越えて伝える ことが可能(=水平伝播) この菌たちが家族、学校、 会社、病院、社会へ… 耐性菌は個人の問題に 留まらない! 出典: von Wintersdorff et al., Front Microbiol 2016; McInnes et al., Curr Opin Microbiol 2020; Zhang et al., Nat Commun 2024.
#6.
新しい抗菌薬が作られない構造 • 抗菌薬は短期間しか使われないため売り上げが少ない (糖尿病薬や高血圧薬のように長期処方されない) • 作っても「耐性化を防ぐため温存すべき」と言われる →「売れてはいけない薬」という宿命 • 使っても耐性化が進むと使われなくなる • 重症感染症患者に投与すべきで、治験が難しい • 開発コストが高い • 既に発見しやすい抗菌薬は掘り尽くされた感がある ⇒ 今後耐性菌を駆逐するような新規薬剤が開発される 可能性は高くない 出典: Dutescu & Hillier, Antibiotics 2021; Årdal et al., Clin Infect Dis 2020.
#7.
不適切な抗菌薬投与で選択圧がかかり、耐性菌が増加 + 耐性菌が蔓延しても新しい抗菌薬は期待薄 今ある抗菌薬を大事に使うことが重要 抗菌薬の適正使用はすでに 個人の問題ではない 抗菌薬は社会の共有資産である という感覚を持とう!
#8.
(アウェアー)とは? 抗菌薬は社会の共有資産という意識が醸成される中、 まず検討すべき抗菌薬(Access) 最後の切り札(Reserve) その中間の慎重に使うべき抗菌薬(Watch) に分類して抗菌薬を適正に使おうという考え方が生まれた 出典: Zanichelli et al., Lancet Infect Dis 2023; WHO, The WHO AWaRe antibiotic book 2022.
#9.
狭域スペクトルで耐性リスクが低い 一般的な感染症の第一(第二)選択として広く利用する抗菌薬 より広域スペクトルで耐性リスクが高い 特定の適応症に限定して使用し、使用状況を監視すべき抗菌薬 →「使うのに(適切な)理由が必要な薬」 最後の手段 多剤耐性菌感染が疑われる最も重篤な状況でのみ使用すべき抗菌薬
#10.
初期研修医が扱えるべき抗菌薬15選(+PCG) これらを に分類してみる 【表中文言注釈】 • E.coliの注→LVFX耐性が増加しています • ESBL→extended spectrum beta lactamaseの略 • CDI→clostridioides difficile infectionの略 注: 「初期研修医が扱えるべき抗菌薬15選」は講師見解。AWaRe分類は Zanichelli et al., Lancet Infect Dis 2023; WHO AWaRe book 2022 を参照。
#11.
PCG ABPC AMPC AMPC/CVA ABPC/SBT CEX CEZ DOXY ST合剤 MNZ 出典: Zanichelli et al., Lancet Infect Dis 2023; WHO, AWaRe classification of antibiotics for evaluation and monitoring of use 2023. PIPC/TAZ CMZ CTRX CAZ CFPM CFDN MEPM MINO(内服) AZM CPFX LVFX VCM MINO(注射)
#12.
これらの薬は特に!使い方を熟知しておく必要がある。 注: 「特に使い方を熟知しておく必要がある」は講師見解。分類・適正使用の背景は WHO AWaRe antibiotic book 2022 を参照。
#13.
PCG (ペニシリンG) ・βラクタマーゼを産生しない●●球菌に強い効果 ・血中半減期が短く1日6回投与が必要 ⇒ 病棟の協力が必要な“仁”義の薬である ・積極的に用いるべき状況 ① 髄膜炎菌髄膜炎 ②重症肺炎球菌感染症 ③ 連鎖球菌性壊死性筋膜炎 ④神経梅毒 ・梅毒治療に対しベンジルペニシリンベンザチン(筋注製剤) ⇒神経梅毒には適応なし ・高K血症に注意 ・腸球菌には静菌的に作用するため感受性なしとした 出典: Yip et al., Penicillin, StatPearls 2024; CDC STI Treatment Guidelines 2021; Johns Hopkins ABX Guide, Listeria monocytogenes.「腸球菌には静菌的に作用するため感受性なしとした」は早見表上の運用整理であり講師見解を含む。
#14.
ABPC (アンピシリン) • 原因菌の判明していない感染症に対し最初に使う薬ではない (=empiric therapyとして選択しない) • (PCGを除いて)最も狭域なペニシリン ⇒ 感受性がわかってからde-escalation する使い方が基本 • 特にE.faecalisやListeriaだと分かれば積極的な1st choice 出典: Johns Hopkins ABX Guide, Listeria monocytogenes; NICE NG240 evidence review 2024; Umpleby et al., J Emerg Crit Care Med 2022.
#15.
ABPC/SBT (アンピシリン/スルバクタム) • /SBTはβ-ラクタマーゼ阻害薬 ⇒ βラクタマーゼを出している菌に使用する MSSA, モラキセラ、Proteus、Klebsiellaなど ⇒ どちらかというとempiric therapy寄りの薬剤 • それに加えて絶対に押さえておく菌として横隔膜下嫌気性菌 ⇒ 存在証明が難しいので、存在を疑えばカバーが必要だから ⇒ 存在を疑う環境4点を押さえる ① 横隔膜下の腹腔感染症 ② 深部皮下感染症 ③ 膿瘍形成 ④ 誤嚥性肺炎 出典: Peechakara & Gupta, Ampicillin/Sulbactam, StatPearls 2024; Carcione et al., Antibiotics 2021.
#16.
ペニシリン系抗菌薬(内服薬):2種類 注射一般名 内服一般名 ABPC AMPC ABPC/SBT 読み方 アモキシシリン AMPC/CVA アモキシシリン/ クラブラン酸 内服薬は在宅治療にも使える強い味方 商品名 サワシリン®
#17.
第1世代セフェム CEZ(セファゾリン/セファメジン®) • GPCに抗菌活性強い → 外傷・熱傷及び手術創等の二次感染や蜂窩織炎など表皮の感染症に • MSSAの1st choice → ABPCはβラクタマーゼ産生菌であるMSSAに感受性がないため • 髄液移行性は不良 → 髄膜炎にはCTRXを使わざるを得ないという日本独自の事情がある • セファレキシン(CEX)という内服薬がある → 軽症の皮膚軟部組織感染 乳腺炎、溶連菌咽頭炎に適応
#18.
症例:12歳男性 咽頭痛@市中外来 • 昨日からの39.5℃の発熱と咽頭痛で外来受診 • 咽頭が赤く発赤しており、扁桃腺に白苔を認めた
#19.
風邪 vs 細菌性感染症 ハナ • ハナ、ノド、セキが同等にある = 感冒 • 感冒はウイルス性 = 抗菌薬は無効 • どれかの症状が突出していても、 それでもウイルス性の可能性の方が高い • ハナ は鼻汁の色で判断できない • セキ は喀痰の有無で判断できない • ノド はRed flag(*1)を除外した後 セキ ノド Centor Criteria で評価 • 細菌性を疑うのは二峰性の経過 のとき(感冒の咳は3週間続くことも) (*1 最悪の痛み、突発、つばが飲めない、開口障害、嗄声、呼吸困難、嘔吐、咽頭所見に乏しいなど)
#20.
Centor Criteria(Mclsaac score) • 溶連菌咽頭炎のスコアリング 年齢<15歳 (+1) 年齢>45歳 ( -1) 発熱・悪寒 (+1) 咳嗽がない (+1) 扁桃の腫大、白苔の付着 (+1) 前頚部リンパ節の有痛性腫大 (+1) 溶連菌咽頭炎の可能性は… -1~0点: 1点 : 8% 14% →検査しない。可能性低い 2点 : 23% 3点 : 37% →迅速テスト実施 4~5点: 55% →抗菌薬投与 *溶連菌咽頭炎はリウマチ熱への進展予防の観点でも抗菌薬投与する
#21.
症例:12歳男性 咽頭痛 • 昨日からの39.5℃の発熱と咽頭痛で外来受診 • 咽頭が赤く発赤しており、扁桃腺に白苔を認めた • Centor Criteriaがfull score(5点) • ダメ押しの溶連菌迅速検査が陽性 →溶連菌咽頭炎と診断した どの抗菌薬を投与しますか? ① サワシリン®(AMPC) ② セフカペンピボキシル(第3世代セフェム) ③ レボフロキサシン(LVFX) ④ 抗菌薬は不要
#22.
感染症のトライアングルで抗菌薬を選択 どの臓器に感染している? 感染臓器 咽頭炎 どんな微生物が感染している? 選択すべき 抗菌薬 微生物 咽頭炎→溶連菌(検査的に) 要注意の菌→特になし 宿主 「そこにいる」微生物が感染する どんな宿主に感染している? 生来健康な子供 重篤ではない
#23.
抗菌薬を決める • 溶連菌 →PCGが最適 →実臨床では代わりに AMPC(ABPC)を 選択することが多い 処方薬 ① サワシリン®(AMPC) 6T分3を10日間 *注:実際は小児なので体重による用量調整が必要 出典: Shulman et al., Clin Infect Dis 2012. 注: AMPCを選択することが多い、という記載は講師見解を含む。
#24.
②セフゾン® (第3世代セフェム経口薬)について考える • 第3世代セフェムの内服薬に当たる • GPC/GNR問わず幅広いスペクトラムがあるが… • bioavailabilityが低いという欠点を持つ(内服しても血中移行量が低い!) → 選択圧も強いため第一選択とはなりにくい 出典: Guay, Ann Pharmacother 2000; Perry & Scott, Drugs 2004. 注: 評価表現は講師見解を含む。
#25.
②セフゾン®を使う適切な理由は? 抗菌薬へのアレルギーは R1側鎖の類似性が関与する Romano A, Valluzzi R, Caruso C . Cross-Reactivity and Tolerability of Cephalosporins in Patients with IgE-Mediated Hypersensitivity to Penicillins. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2018; 6, 1662-1672 セフゾン®の側鎖はCTRXと同じ(青色)で、AMPCの側鎖(赤色)と大きく異なる → AMPCやCEXに対してアレルギーがあるような場合には選択肢になるかも
#26.
③経口フルオロキノロン系薬について考える ・内服薬としては唯一 緑膿菌 に感受性がある ・キノロン系は古いものはGNRにしか活性がなかった ⇒ 3世代になり 連鎖球菌(=肺炎球菌など) に活性が生まれた ⇒ 肺炎治療が可能になり、 レスピラトリーキノロン と呼ばれる ・非定型菌に対しても効果がある ⇒ 肺炎球菌/HeM/Mycoplasmaをすべてカバーでき、 市中の肺炎に良さそうだが… 出典: Shams & Evans, Drugs 2005; Oliphant & Green, Am Fam Physician 2002.
#27.
薬剤耐性(AMR)対策アクションプラン ②経口第3世代セファロスポリン系薬 ③経口フルオロキノロン系薬 → 薬剤耐性(AMR)対策アクションプランで 使用量削減が目標として挙げられている薬剤の筆頭 経口フルオロキノロン系薬は結核にも部分的に奏功するほど 選択圧が高い!安易に使うのは控えて! 薬剤耐性(AMR)対策アクションプラン(2023-2027)概要 https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/ap_gaiyou.pdf より2026年5月20日閲覧
#28.
なまとめ • 不適切な抗菌薬投与は腸内細菌叢への 選択圧をかけ、耐性菌を増加させる • 耐性菌が蔓延しても 新しい抗菌薬の開発は期待薄 • 今ある抗菌薬を大事に使うという観点から AWaReという分類が生まれた • Access抗菌薬(サワシリン®・セファレキシン)を使えるようになろう • 経口第3世代セフェム系薬、経口フルオロキノロン系薬の利用は計画的に 今ある抗菌薬を大事に使うことが重要 抗菌薬の適正使用はすでに個人の問題ではない 抗菌薬は社会の共有資産であるという感覚を持とう!
#29.