テキスト全文
COVID-19治療薬の作用機序と総論
#1. COVID-19治療薬の作用機序 岡山大学病院 研修医福島 伸乃介
岡山大学病院 総合内科・総合診療科大塚 勇輝／萩谷 英大
#2. COVID-19の原因ウイルス SARS-CoV-2：Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2
コロナウイルス属に属するエンベロープを持つ一本鎖RNAウイルス Hoffmann M, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. Published online March 4, 2020.
#3. COVID-19の治療方法（総論） まずは敵を知る
SARS-CoV-2の増殖メカニズムと治療法
#4. SARS-CoV-2の増殖 エンベロープに存在するSタンパク質が細胞膜のACE2受容体に結合
ウイルスが細胞へ侵入
RNA依存性RNAポリメラーゼによってウイルスRNAが複製される Hoffmann M, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. Published online March 4, 2020.
#5. SARS-CoV-2の増殖 Sanders JM et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020.
結合 侵入 複製
#6. COVID-19の治療 大きく3つの作用点
①ウイルスの細胞への侵入を阻害する
②ウイルスのRNA複製を阻害する
③免疫反応を阻害する
#7. ① ② ③ Sanders JM et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020.
COVID-19の治療
ウイルス細胞侵入阻害薬の詳細
#8. COVID-19の治療薬（各論） 本邦で注目されている薬剤を中心に紹介
#10. ナファモスタット・カモスタット SARS-CoV-2 Sタンパク質 S1 S2 ACE2受容体 切断 細胞内へ侵入 TMPRSS2 Sタンパク質はS1とS2に切断される
S1はACE受容体に結合する
S2は細胞表面に存在するセリンプロテアーゼ（TMPRSS2）で切断され膜融合が進行する Hoffmann M, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. Published online March 4, 2020.
RNA複製阻害薬の種類と作用
#11. ナファモスタット・カモスタット SARS-CoV-2 Sタンパク質 S1 S2 ACE2受容体 切断 細胞内へ侵入 TMPRSS2 ナファモスタットやカモスタットはこのTMPRSS2を阻害する
結果として感染が成立しない 抑制 Bittmann S, et al. Camostat and The Role of Serine Protease Entry Inhibitor TMPRSS2." J Regen Biol Med. Published 2020.
#12. ②ウイルスのRNA複製を阻害 その他、多くの抗ウイルス・レトロウイルス薬が該当
ファビピラビルとレムデシビルの作用機序
#13. ファビピラビル ファビピラビル 代謝・変換 活性型
ファビピラビル RNA依存性RNAポリメラーゼ
（ RdRp ）
基質として認識されることによりRdRp を選択的に阻害
阻害 Furuta Y, et al. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral research. Published 2013. 細胞内に取り込まれたファビピラビルが細胞内酵素により代謝・変換される
代謝を受けウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害するATPアナログに代謝される
結果としてウイルスRNA産生の減少を引き起こす
#14. レムデシビル レムデシビル 代謝・変換 GS-441524 RNA依存性RNAポリメラーゼ
（ RdRp ） 基質として認識されることによりRdRp を選択的に阻害
阻害 Grein J, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe COVID-19. New England Journal of Medicine. Published 2020.
ファビピラビルと同様の薬剤標的であり、 RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する
結果としてウイルスRNA産生の減少を引き起こす
#15. イベルメクチン（ストロメクトール®） ウイルスタンパクは、細胞質のタンパク質を核内に運ぶ分子インポーチンと結合する
結合した複合体は、核内に輸送され、その後複製され、増殖する Caly L, et al. The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral research. Published 2020.
核内 細胞質 ウイルス
タンパク インポーチン 結合 核内輸送 複製
増殖
イベルメクチンの作用と免疫反応抑制
#16. イベルメクチン（ストロメクトール®） Caly L, et al. The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral research. Published 2020. 核内 細胞質 ウイルス
タンパク インポーチン 結合 核内輸送 イベルメクチンが細胞質のタンパク質を核内に運ぶ分子インポーチンと結合して、ウイルスタンパク質の核内移行を抑制
結果としてウイルス増殖を低下させる
イベルメクチン 結合 複製
増殖
#17. ③免疫反応を阻害 その他の各種免疫抑制薬やステロイドが該当
#18. まとめ SARS-CoV-2の感染様式は大きく結合、侵入、複製、の3段階に分かれる
それぞれをターゲットとするCOVID-19の治療薬を作用機序の観点から紹介した
COVID-19に対しての有効性がまだ検証中の薬剤も多く、その作用機序を理解することは大切である
