COVID-19治療薬の作用機序

1. COVID-19治療薬の作用機序 岡山大学病院 研修医福島 伸乃介 岡山大学病院 総合内科・総合診療科大塚 勇輝／萩谷 英大

2. COVID-19の原因ウイルス SARS-CoV-2：Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 コロナウイルス属に属するエンベロープを持つ一本鎖RNAウイルス Hoffmann  M, et al.  SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. Published online March 4, 2020.

3. COVID-19の治療方法（総論） まずは敵を知る

4. SARS-CoV-2の増殖 エンベロープに存在するSタンパク質が細胞膜のACE2受容体に結合 ウイルスが細胞へ侵入 RNA依存性RNAポリメラーゼによってウイルスRNAが複製される Hoffmann  M, et al.  SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. Published online March 4, 2020.

5. SARS-CoV-2の増殖 Sanders JM et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. 結合 侵入 複製

6. COVID-19の治療 大きく3つの作用点 ①ウイルスの細胞への侵入を阻害する ②ウイルスのRNA複製を阻害する ③免疫反応を阻害する

7. ① ② ③ Sanders JM et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. COVID-19の治療

8. COVID-19の治療薬（各論） 本邦で注目されている薬剤を中心に紹介

9. ①ウイルスの細胞への侵入を阻害

10. ナファモスタット・カモスタット SARS-CoV-2 Sタンパク質 S1 S2 ACE2受容体 切断 細胞内へ侵入 TMPRSS2 Sタンパク質はS1とS2に切断される S1はACE受容体に結合する S2は細胞表面に存在するセリンプロテアーゼ（TMPRSS2）で切断され膜融合が進行する Hoffmann  M, et al.  SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. Published online March 4, 2020.

11. ナファモスタット・カモスタット SARS-CoV-2 Sタンパク質 S1 S2 ACE2受容体 切断 細胞内へ侵入 TMPRSS2 ナファモスタットやカモスタットはこのTMPRSS2を阻害する 結果として感染が成立しない 抑制 Bittmann S, et al. Camostat and The Role of Serine Protease Entry Inhibitor TMPRSS2." J Regen Biol Med. Published 2020.

12. ②ウイルスのRNA複製を阻害 その他、多くの抗ウイルス・レトロウイルス薬が該当

13. ファビピラビル ファビピラビル 代謝・変換 活性型 ファビピラビル RNA依存性RNAポリメラーゼ （ RdRp ） 基質として認識されることによりRdRp を選択的に阻害 阻害 Furuta Y, et al. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral research. Published 2013. 細胞内に取り込まれたファビピラビルが細胞内酵素により代謝・変換される 代謝を受けウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害するATPアナログに代謝される 結果としてウイルスRNA産生の減少を引き起こす

14. レムデシビル レムデシビル 代謝・変換 GS-441524 RNA依存性RNAポリメラーゼ （ RdRp ） 基質として認識されることによりRdRp を選択的に阻害 阻害 Grein J, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe COVID-19. New England Journal of Medicine. Published 2020. 　 ファビピラビルと同様の薬剤標的であり、 RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する 結果としてウイルスRNA産生の減少を引き起こす

15. イベルメクチン（ストロメクトール®） ウイルスタンパクは、細胞質のタンパク質を核内に運ぶ分子インポーチンと結合する 結合した複合体は、核内に輸送され、その後複製され、増殖する Caly L, et al. The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral research. Published 2020. 核内 細胞質 ウイルス タンパク インポーチン 結合 核内輸送 複製 増殖

16. イベルメクチン（ストロメクトール®） Caly L, et al. The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral research. Published 2020. 核内 細胞質 ウイルス タンパク インポーチン 結合 核内輸送 イベルメクチンが細胞質のタンパク質を核内に運ぶ分子インポーチンと結合して、ウイルスタンパク質の核内移行を抑制 結果としてウイルス増殖を低下させる イベルメクチン 結合 複製 増殖

17. ③免疫反応を阻害 その他の各種免疫抑制薬やステロイドが該当

18. まとめ SARS-CoV-2の感染様式は大きく結合、侵入、複製、の3段階に分かれる それぞれをターゲットとするCOVID-19の治療薬を作用機序の観点から紹介した COVID-19に対しての有効性がまだ検証中の薬剤も多く、その作用機序を理解することは大切である