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若年発症成人型糖尿病(MODY)について
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概要
典型的ではない糖尿病をみたらMODYを考えましょう。特にMODY3,2は比較的頻度が高いため、日常診療で遭遇するかもしれません。MODYかなと思ったらこのスライドを思い出していただけると幸いです。
◎目次
・MODYとは
・どのような患者さんをみたらMODYを考慮するか
・MODY各論（1~6）
・その他のMODY（7~13）
・Take home message
本スライドの対象者
参考文献
安田和基〔糖尿病62（8）：454～456，2019
Njølstad PR, et al: Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med 344: 1588―1592, 2001.
Glaser B, et al: Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation. N Engl J Med 338: 226―230, 1998
Østoft SH et al. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1797-805.
McDonald et al. Diabetes Care 2011 Aug; 34(8): 1860–1862.
S Yoshiji et al. Journal of the Endocrine Society, Vol 6, Issue 1, Jan 2022
Adalat S et al. J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1123-31
Stiles CE et al. Endocrinology Diabetes Metab Case Rep (2018) 2018:750–1
Ushijima K et al. KLF11 variant in a family clinically diagnosed with early childhood-onset type 1B diabetes. Pediatr Diabetes. 2019 Sep;20(6):712-719
Kondoh T et al. Identification of a Novel Mutation in Carboxyl Ester Lipase Gene in a Patient with MODY-like Diabetes. Tohoku J Exp Med. 2022 Jan;256(1):37-41
Wakako Jo et al. A novel PAX4 mutation in a Japanese patient with maturity-onset diabetes of the young. Tohoku J Exp Med. 2011 Feb;223(2):113-8..
Molven A et al. Mutations in the insulin gene can cause MODY and autoantibody-negative type 1 diabetes. Diabetes. 2008 Apr;57(4):1131-5.
Borowiec M et al. Mutations at the BLK locus linked to maturity onset diabetes of the young and beta-cell dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 25;106(34):14460-5.
平木洋子 ATP感受性K+チャネル病の新規症候群. 脳と発達 2016;48:325-31
Bowman P et al. Heterozygous ABCC8 mutations are a cause of MODY. Diabetologia 2012;55:123–7.
平木洋子 ATP感受性K+チャネル病の新規症候群. 脳と発達 2016;48:325-31
Prudente S et al. Loss-of-Function Mutations in APPL1 in Familial Diabetes Mellitus. Am J Hum Genet. 2015 Jul 2;97(1):177-85.
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若年発症成人型糖尿病の概要と原因
MODYについて知る・考える 三苫 けい
本日の概要
単一遺伝子異常により生じる糖尿病 膵β 細胞の機能異常により、若年でインスリン分泌不全型の糖尿病を発症する MODYとは 常染色体顕性遺伝 糖尿病全体の1～5 %程度を占める 原因遺伝子を発現する臓器（肝、腎、小腸、子宮、肺など）に応じた多様な臨床像を合併 日本ではMODY 1, 2, 3, 4, 5, 6の家系が確認されている 悪性腫瘍のリスクなどのために、血糖コントロール以外でも注意しなければいけない場合があります（MODY 3等）
MODYの診断基準と症例
MODY 1, 2, 3の原因遺伝子と特徴
MODY 4, 5の臨床像と合併症
MODY 6, 7, 8の遺伝子と症状
MODY 9, 10, 11, 12の発症とリスク
MODY 13, 14の遺伝子と治療方針
非肥満で35歳以下の糖尿病発症 どのような患者さんをみたらMODYを考慮するか 3世代以上にわたって糖尿病の家族歴がある 膵島自己抗体は陰性 インスリン分泌不全がある ただし、MODY 5, 6などは浸透度が低い場合も多く、遺伝が確認できないこともあるので注意 抗GAD抗体, 抗IA-2抗体, ICA, IAA, 抗ZnT8抗体は陰性 境界型や腎症糖尿のみを示す軽症例から、 1型糖尿病と同様の症例まで、重症度は様々 とくにMODY 2は軽症のことが多い MODY Probability Calculator （ヨーロッパ系白人コホートのデータに基づくものであることに注意してご利用ください）
原因遺伝子は”HNF4A” MODY 1 頻度は稀（MODY全体の5～10%） 巨大児（平均より800g以上多い） 一過性の新生児高インスリン性低血糖症 低HDL血症 などが診断の手がかりになる 日本人での平均発症年齢は14歳 HNF4A変異は、胎児期はインスリン過分泌に働くが、ある時点からその作用が消失する。機序は不明
MODY 1 2型糖尿病の患者さんに似た脂質プロファイル HDLコレステロール低下 LDLコレステロール上昇 リポ蛋白A1・A2低下 を呈することがある 治療は少量SU剤が主体 SU薬への感受性が良い GLP-1製剤なども効果はあると思われるが、まだエビデンスはない 高血糖の程度は軽度～中等度
GCK 原因遺伝子は”GCK” MODY 2 頻度は高（MODY全体の10～55%） 耐糖能障害は軽度で、進行しない 出生時より軽度空腹時高血糖が持続 学校検尿、妊娠時などに偶然耐糖能異常を指摘されることが多い 日本人での平均発症年齢は11歳
GCK グルコース濃度に対するインスリン分泌のセットポイントが上昇することによって、相対的にインスリン分泌が低下している MODY 2 糖尿病合併症の発症は少ない 妊娠中を除いて、治療は必要ないことが多い MODY 2の方でも2型糖尿病を発症しうることには注意 安田和基〔糖尿病62（8）：454～456，2019 インスリンの最大分泌能力は保たれている
GCK MODY 2 GCK変異のホモ接合または複合ヘテロ接合では重症の新生児糖尿病を生じる 酵素活性を亢進させる活性化変異では、過剰なインスリン分泌を生じて重症低血糖の原因となる Glaser B, et al: Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation. N Engl J Med 338: 226―230, 1998
HNF1A 原因遺伝子は”HNF1A” MODY 3 頻度は最大（MODY全体の30～65%） 耐糖能障害は年齢とともに進行する 尿糖の閾値が低くなるため、学校検尿で指摘されることが多い 1型糖尿病・2型糖尿病と同様に合併症が進行する 日本人での平均発症年齢は13歳
HNF1A SU薬に対する反応性が高いが、インスリンが必要な場合もある。GLP1製剤（リラグルチド）も有効である MODY 3 一過性の新生児高インスリン性低血糖症を生じる場合がある 高感度C反応性タンパク(hsCRP)が他の糖尿病よりも低い(<0.75 mg/L) McDonald et al. Diabetes Care 2011 Aug; 34(8): 1860–1862. ※hsCRPが低くても、心血管イベントのリスクが減る訳ではない Østoft SH et al. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1797-805. 肝臓がんのリスクがあるので、年1回腹部超音波検査を行う
PDX1 原因遺伝子は”PDX1” MODY 4 非常に稀（MODY全体の1%未満） 変異したPDX1が、インスリン遺伝子の転写をドミナントネガティブに阻害する。 2022年に初めて日本人家系の症例が報告された S Yoshiji et al. Journal of the Endocrine Society, Vol 6, Issue 1, Jan 2022 発症年齢は16歳であった 耐糖能障害は軽度～重度まで様々 ホモ接合型の場合、膵無形性などを生じることがある
HNF1B 原因遺伝子は”HNF1B” MODY 5 頻度は稀（MODY全体の5%未満） 日本人での平均発症年齢は17歳 腎嚢胞・糖尿病症候群とも呼ばれる 胎児期からみられる構造的障害（腎のう胞、腎低形成等） 後に発症する機能的障害（腎性低Mg血症、高尿酸血症等） 低Mg血症が90％前後の症例でみられるので、多発腎のう胞を伴う症例において、多発性嚢胞腎との鑑別の手がかりとなる
HNF1B MODY 5 Stiles CE et al. Endocrinology Diabetes Metab Case Rep (2018) 2018:750–1 Adalat S et al. J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1123-31 低Mg血症の程度は様々で、致死的なレベルになることもある HNF1BはFXDY2の転写を制御している。FXDY2は遠位尿細管にあるNa/K-ATPaseのサブユニットを形成し、Mg再吸収に必要な電位差を生み出している。このため、HNF1Bの障害によって尿細管でのMg再吸収が低下してしまう MODY 5患者にサイアザイドを使用する場合はMg値に注意 無機マグネシウムの摂取で下痢を生じる場合は、アスパラギン酸マグネシウムでの補充が望ましい
MODY 5 MODY 5の多様な臓器障害 日本内科学会雑誌106巻9号より転載
E47/NEUROD1ヘテロ二量体 原因遺伝子は”NEUROD1” MODY 6 非常に稀（MODY全体の1%未満） 中枢神経症状（精神発達遅滞等）を併発する場合がある 日本人での平均発症年齢は12歳 欧米では6割が35歳以上で発症 母から変異が継承されると、高血糖などの子宮内環境の影響によって発症年齢が若年化することが示唆されている
KLF11は、膵β細胞におけるPDX1 (MODY 4の原因遺伝子）の発現を調節する KLF11 原因遺伝子は”KLF11” MODY 7 KLF11は膵臓がん・肺がんに対して抑制的に働く。MODY 7患者での癌リスクについては不明である Ushijima K et al. KLF11 variant in a family clinically diagnosed with early childhood-onset type 1B diabetes. Pediatr Diabetes. 2019 Sep;20(6):712-719 非常に稀（MODY全体の1%未満） MODY 7～14は 専門医試験にでません
CEL 原因遺伝子は”CEL: Carboxyl ester lipase” MODY 8 膵外分泌機能低下が特徴的である 膵線維化や多発膵のう胞を認める 日本では13歳での発症が報告されている Kondoh T et al. Identification of a Novel Mutation in Carboxyl Ester Lipase Gene in a Patient with MODY-like Diabetes. Tohoku J Exp Med. 2022 Jan;256(1):37-41 非常に稀（MODY全体の1%未満）
日本では15歳での発症が報告されている PAX4 原因遺伝子は”PAX4” MODY 9 転写因子PAX4はPDX-1の上流で膵の発生、分化成熟に関わる Wakako Jo et al. A novel PAX4 mutation in a Japanese patient with maturity-onset diabetes of the young. Tohoku J Exp Med. 2011 Feb;223(2):113-8.. その他、タイ、ブラジルなどでも報告例がある 非常に稀（MODY全体の1%未満）
すでに若年発症の1型糖尿病と診断されている症例で、長年経ってもβ細胞機能が残存している場合は、MODY 10である可能性も考えられる INS異常による糖尿病は、新生児糖尿病の主要な原因であるが、MODYとして発症するのは稀 INS 原因遺伝子は”INS” MODY 10 Molven A et al. Mutations in the insulin gene can cause MODY and autoantibody-negative type 1 diabetes. Diabetes. 2008 Apr;57(4):1131-5. 稀（MODY全体の1%未満）
BLKは、膵β細胞の分化に重要な転写因子PDX1 / Nkx6.1の発現を亢進させる BLK 原因遺伝子は”BLK: B lymphocyte kinase” MODY 11 Borowiec M et al. Mutations at the BLK locus linked to maturity onset diabetes of the young and beta-cell dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 25;106(34):14460-5. 非常に稀（MODY全体の1%未満）
ABCC8 原因遺伝子は”ABCC8: ATP binding cassette subfamily C member” MODY 12 ABCC8変異は新生児糖尿病の原因となる ヘテロ接合型ではMODYとして発症することがある Bowman P et al. Heterozygous ABCC8 mutations are a cause of MODY. Diabetologia 2012;55:123–7. 非常に稀（MODY全体の1%未満） 機能喪失型変異では、先天性高インスリン性低血糖となる 平木洋子 ATP感受性K+チャネル病の新規症候群. 脳と発達 2016;48:325-31
KCNJ11 原因遺伝子は”KCNJ11: Potassium inwardly rectifying channel subfamily J member 11” MODY 13 KCNJ11はKir6.2をコードする 非常に稀（MODY全体の1%未満） KCNJ11は、MODY 12の原因遺伝子であるABCC8の遺伝子座近傍に存在する KCNJ11変異は新生児糖尿病の原因となる 機能喪失型変異では、家族性高インスリン性低血糖となる 平木洋子 ATP感受性K+チャネル病の新規症候群. 脳と発達 2016;48:325-31
APPL1 原因遺伝子は”APPL1: Leucine zipper containing 1” MODY 14 非常に稀（MODY全体の1%未満） Prudente S et al. Loss-of-Function Mutations in APPL1 in Familial Diabetes Mellitus. Am J Hum Genet. 2015 Jul 2;97(1):177-85.
TAKE HOME MESSAGES 典型的ではない糖尿病をみたら MODYを考えよう インスリン分泌低下が基本 家族歴 MODY3, 2は比較的頻度が高いので、 日常診療で遭遇するかもしれません MODYかな、と思ったらこのスライドを思い出していただけると幸いです MODYは常染色体顕性遺伝
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