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大腸癌の薬物療法 -実臨床で役立つポイント-
聖マリアンナ医科大学病院
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概要
大腸癌の薬物療法について、Stage III術後補助化学療法の適正期間から、切除不能・再発癌の最新治療までを整理します。RAS, BRAF, MSI-H/dMMRなどのバイオマーカーと原発巣占居部位に基づいた個別化治療の選択プロセスを詳解します。また、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を最大化するため、特徴的な有害事象マネジメントのポイントも解説します。
参考文献
新臨床腫瘍学改訂第6版 日本臨床腫瘍学会編 南江堂 2024年
大腸癌治療ガイドライン医師用2024年版 大腸癌研究会編 金原出版
メディックメディア: がんがみえる (第1版): p.332
No author listed. Lancet. 1995 345:939-44.
Andre T, et al. J Clin Oncol. 2009 Jul 1;27(19):3109-16.
Angre T, et al. Lancet Oncol 2020; 21: 1620–29.
Lee GH. Et al. Eur Surg Onco;l. 2015. Mar; 41(3): 300-8より引用.
Ellis and Hicklin. Nat Rev Cancer 2008;8:579-91.
Khambata-Ford et al. J Clin Oncol 2007;25:3230-7.
Douillard et al. N Engl J Med 2013; 369: 1023-34
Stinzing S et al. Lancet Oncoil 2016; 17: 1426-34
Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2015; 33: 692-700
Bokemeyer C et al. Eur J Cancer 2015; 51(10): 1243-52
Bokemeyer C et al. J Clin Oncol 2009; 27: 663-671
Innocenti F et al. J Clin Oncol 2019; 37: 1217-1227
N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-45.
大腸がん診療における遺伝子関連検査等のガイダンス改訂第5版. 2023年3月発行
Sunami K, et al. Cancer Sci 2019; 110: 1480-90
Marabelle A, et al. Lancet Oncol 2020; 21: 1353-65
Kopetz S, et al.: N Engl J Med. 2019; 381(17): 1632-1643
Abildgaard et al. Br J Cancer 2023 128::726-734.
Marabelle et al. J Clin Oncol. 2020 38:1-10.
Le et al. N Engl J Med 2015 372:2509-20.
Andre et al. N Engl J Med 2020 383:2207-2218.
Thierry Andre, et al. Lancet. 2025 405:383-96.
Nakamura et al. Nat Med 2021;27:1899-1903.
M.G. Fakih et al. N Engl J Med 2023; 389: 2125-39
Khotskaya et al. Pharmacol Ther 2017 173:58-66.
Roviello et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2020 152:103011.Roviello et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2020 152:103011.
Naito et al. Int J Clin Oncol. 2023 28:827-840.
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テキスト全文
大腸癌の疫学と病因についての概要
#1.
大腸癌の薬物療法-実臨床で役立つポイント- スライド作成 東北大学大学院医学系研究科臨床腫瘍学分野 大内 康太
#2.
大腸癌の疫学、病因、病期分類 Stage Ⅲ大腸癌の術後補助化学療法 Stage IVの大腸癌治療 細胞障害性抗がん薬 分子標的治療 抗VEGF/VEGFR療法、抗EGFR療法 特定の分子標的治療や臓器横断的治療 内容 BRAF, HER2, KRAS, MSI-H/dMMR, TMB-H, NTRK
#3.
罹患数：154,585人 （男性86,271人、女性68,314人） （2021年） 死亡数： 53,131人 （男性27,936人、女性25,195人） （2023年） 大腸癌の疫学 がん情報サービスHPより（https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/cancer/67_colorectal.html） 罹患数第1位 死亡数第2位 がん罹患数の順位（2021年） がん死亡数の順位（2023年）
大腸癌の病因・危険因子と病期分類
Stage Ⅲ大腸癌の術後補助化学療法の詳細
Stage Ⅳ大腸癌の治療方針と薬物療法
大腸癌における分子標的治療の現状
大腸癌治療における有害事象の管理
遺伝子異常に基づく大腸癌治療の進展
MSI-H/dMMR腫瘍に対する免疫療法の効果
新規治療法とバイオマーカーの重要性
大腸癌薬物療法のまとめと今後の展望
#4.
大腸癌の病因・危険因子 赤肉・加工肉摂取 喫煙・飲酒 体重・体脂肪増加 高身長 炎症性腸疾患 遺伝性腫瘍（約5％） Lynch症候群（2-4％） 家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis, FAP）（<1％） 新臨床腫瘍学改訂第6版 日本臨床腫瘍学会編 南江堂 2024年 ミスマッチ修復遺伝子（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）の1つに生殖細胞系列病的バリアントあり 大部分でマイクロサテライト不安定性(Microsatellite instability, MSI)を呈する 大腸癌、子宮内膜癌、胃癌、腎盂・尿管癌、胆道癌、小腸癌などの発症リスク上昇 APC遺伝子に生殖細胞系列病的バリアントあり 大腸に100個以上の腺腫多発
#5.
大腸癌の病期分類（TNM分類 第8版） 新臨床腫瘍学改訂第6版 日本臨床腫瘍学会編 南江堂 2024年
#6.
大腸癌の部位別病期別累積5年生存率 大腸癌治療ガイドライン医師用2024年版 大腸癌研究会編 金原出版より改変 （大腸癌研究会・全国登録 2008-2013年症例）
#7.
大腸癌の病期分類と治療 メディックメディア: がんがみえる (第1版): p.332 (https://store.medilink-study.com/products/detail/280) ＊粘膜下層浸潤が1mm以深（T1b）の場合、従来は内視鏡治療後に外科的切除を行うことが基本であった。 しかし、切除断端のがん細胞、脈管侵襲などといった他の条件（転移の危険因子）がすべて陰性の場合、 T1bであっても転移の可能性は極めて低いため、内視鏡治療のみで経過観察をする症例が増加している。
#8.
手術で切除しきれなかったがん細胞を根絶やしにする目的に術後補助化学療法を行う Stage Ⅲでは原則的にフッ化ピリミジンを中心とした術後補助化学療法が推奨される Stage Ⅲ 大腸癌の周術期治療 No author listed. Lancet. 1995 345:939-44. Dukes stage B→ stage Ⅱ Dukes stage C→ stage Ⅲ ※再発リスクが高いstageⅡ大腸癌（T4病変、穿孔・穿通、脈管リンパ管侵襲、低分化腺癌・粘液癌、郭清リンパ節個数12個未満の いずれかを満たす）においても、術後補助化学療法の適応が考慮される。
#9.
Stage Ⅲの結腸癌では術後補助療法として、5-FUにオキサリプラチンを上乗せすることで、無病生存率の有意な改善が示された。 Andre T, et al. J Clin Oncol. 2009 Jul 1;27(19):3109-16. 国内では、以下の治療が選択肢 大腸癌治療ガイドライン医師用2024年版 大腸癌研究会編 金原出版 Stage Ⅲ 大腸癌の周術期治療 6年生存率 FOLFOX 群：78.5 % LV5FU2 群：76.0 % (p=0.046, HR 0.84) 6年生存率 Stage II FOLFOX 群：86.9 % LV5FU2 群：86.8 % (p=0.986, HR 1.00) Stage III FOLFOX 群：72.9 % LV5FU2 群：68.7 % (p=0.023, HR 0.23)
#10.
オキサリプラチン併用療法では末梢神経障害が問題になりやすい 術後補助化学療法完遂後も長期にわたって末梢神経障害が遷延するケースがある 術後補助化学療法の至適投与期間は？
#11.
Stage Ⅲ結腸癌を対象とした OX 併用療法の至適期間 IDEA試験 Stage Ⅲ結腸癌を対象とした OX 併用療法（FOLFOX、CAPOX）による術後補助化学療法の検討で、国内のランダム化比較試験（ACHIEVE試験）を含む6つのランダム化比較試験の統合解析 Angre T, et al. Lancet Oncol 2020; 21: 1620–29. 主要評価項目の無病生存率および副次評価項目の全生存率のいずれにおいても、3か月投与群（試験群）の6か月投与群（対照群）に対する非劣性は統計学的に示されなかった。 Grade 2以上の感覚性末梢神経障害の発現頻度は、3か月投与群で有意に低かった（6か月群 FOLFOX/CAPOX: 48%/45%、3か月群 FOLFOX/CAPOX 17%/14%）。 FOLFOX群では6か月投与群の3か月投与群に対する優越性が示された一方で、CAPOX群では3か月群の6か月群に対する非劣性が示された。 特にT因子・N因子から再発低リスクと判断される症例においてはCAPOX 3か月間投与も選択肢となり得る。
#12.
Stage Ⅳ大腸癌の治療方針 大腸癌研究会編. 大腸癌治療ガイドライン2024年版. 金原出版. 引用改変 原発巣による症状* 可能 可能 不可能 不可能 可能 ない*** ある 原発巣切除 ＋転移巣切除 原発巣、転移巣とも切除以外の対応** 原発巣切除 ＋転移巣は切除以外の対応 遠隔転移切除 原発巣切除 原発巣による症状：腸閉塞、穿孔・穿通、高度貧血、疼痛などによる症状。 切除以外の対応：薬物療法、原発巣緩和手術、放射線療法ならびに血行性転移に対する治療方針を参照。 原発巣による症状がない場合の対応：薬物療法を優先するが、狭窄等により早期に症状の出現が予想される場合等は切除も考慮する。 * ** ***
#13.
大腸癌で使用可能な細胞障害性抗がん薬と分子標的薬
#14.
切除不能大腸癌の一次治療の方針はどのようにして決める？
#15.
切除不能Stage Ⅳ あるいは再発大腸癌の治療 一次治療の方針を決定する際のプロセス 薬物療法の適応可否判断 適応となる （Fit） 問題がある （Vulnerable [Vul]） 適応とならない （Frail） MSI/MMR, RAS（KRAS/NRAS）, BRAFV600E遺伝子検査*1 Fit/Vul ： Pembro 対症療法 RAS/BRAF 野生型 RAS 変異型 BRAF 変異型 Fit ： Doublet*3 or Triplet*4 ＋ BEV 腫瘍占居部位*2 左側 右側 Fit ： FOLFOX or FOLFIRI + CET or PANI *1：HER2検査を合わせて実施することも考慮される *2：腫瘍占拠部位の左側とは下行結腸、S状結腸、直腸、 右側とは盲腸、上行結腸、横行結腸を指す *3： Doublet：FOLFOX, CAPOX, SOX, FOLFIRI, S-1+IRI *4：Triplet：FOLFOXIRI *5：フッ化ピリミジン：5-FU+/-LV, UFT+LV, S-1, Cape *6：BEVの併用が推奨されるが、適応とならない場合は フッ化ピリミジン単独療法を行う。 non MSI-H/dMMR MSI-H/dMMR Vul ：フッ化ピリミジン*5＋ BEV*6 Fit ： Doublet*3 or Triplet*4 ＋ BEV Vul ：フッ化ピリミジン*5＋ BEV*6 Fit ： Doublet*3 or Triplet*4 ＋ BEV Vul ：フッ化ピリミジン*5＋ BEV*6 Vul ：フッ化ピリミジン*5＋ BEV*6 CET or PANI 大腸癌研究会編. 大腸癌治療ガイドライン2024年版. 金原出版. 遺伝子検査に基づく 治療対象の選択 解剖学的部位に基づく治療対象の選択
#16.
Lee GH. Et al. Eur Surg Onco;l. 2015. Mar; 41(3): 300-8より引用. 一部改変 原発巣占居部位による疫学的・分子生物学的背景の違い
#17.
大腸癌での抗VEGF療法 Ellis and Hicklin. Nat Rev Cancer 2008;8:579-91. Vascular endothelial growth factor (VEGF) family member and receptors
#18.
大腸癌での抗EGFR療法 Khambata-Ford et al. J Clin Oncol 2007;25:3230-7. 上皮増殖因子受容体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）とCetuximab がんの増殖にEGFR経路が寄与 抗EGFR抗体がEGFR経路を介した増殖シグナルを抑制 RAS (KRASあるいはNRAS)に活性型変異のある場合は抗EGFR抗体の効果が発揮されず
#19.
大腸癌に対する抗EGFR療法とRAS遺伝子変異との関連 大腸癌におけるRAS変異の頻度：約55-60%1,2 Douillard et al. N Engl J Med 2013; 369: 1023-34 Stinzing S et al. Lancet Oncoil 2016; 17: 1426-34 Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2015; 33: 692-700 Bokemeyer C et al. Eur J Cancer 2015; 51(10): 1243-52 Bokemeyer C et al. J Clin Oncol 2009; 27: 663-671 Innocenti F et al. J Clin Oncol 2019; 37: 1217-1227 RAS変異症例に対する一次治療 併用する分子標的治療薬は抗VEGF抗体薬 細胞障害性抗がん薬はdoubletもしくはtripletが選択される RAS変異は抗EGFR抗体薬の無効因子3,4 RAS変異症例において抗EGFR抗体薬はdetrimentalな効果を生じる可能性がある5 予後因子としての意義も報告されている6
#20.
分子標的薬に特徴的な有害事象は？
#21.
Bevacizumab併用群で発現頻度の増加が認められた有害事象 高血圧 （20-30%） 蛋白尿 （10%） 消化管穿孔（1%） 創傷治癒障害（<1%） 血栓塞栓症（1%）（脳血管事象，心筋梗塞，一過性脳虚血発作 等） 大腸癌における代表的な分子標的薬に特徴的な有害事象 抗EGFR抗体薬併用群で発現頻度の増加が認められた有害事象 BRAF阻害薬で見られる有害事象 皮膚悪性腫瘍 （基底細胞癌0.3%、ケラトアカントーマ0.5%） 眼障害 (網膜障害10.0%、 ぶどう膜炎1.4%) 心機能障害 (左室機能不全0.5%, 駆出率減少2.9%) など ざ瘡様皮疹（50-60%） 皮膚乾燥（10-30%） 爪囲炎（10-20%） 低マグネシウム血症（20-30%） など 各薬剤で特徴的な有害事象を把握し、予防的投薬を含め適切な対策を講じることが治療継続の鍵！
#22.
有害事象はマネジメントが難しいことも多い 有害事象は患者さんのQOL低下にもつながる 有害事象が出たらすぐに休薬や減量をする？
#23.
抗EGFR抗体薬の治療効果と皮膚症状との関連 Cetuximab投与症例では有害事象として皮膚症状が見られるケースで治療効果が高い可能性 N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-45. Panitumumab投与症例でも同様の傾向が認められている Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1658-64. 抗EGFR抗体薬投与症例では、適切に皮膚障害をマネジメントして治療を継続することが治療効果最大化に重要
#24.
高齢者は臓器予備能が低下しており、併存疾患も多いため、骨髄抑制・感染症・脱水・心毒性などの重篤な有害事象が起こりやすい 有害事象によるADL低下やフレイル増悪につながりやすい 高齢者に対する一次化学療法選択はどうする？
#25.
高齢患者の一次化学療法におけるオキサリプラチン併用の意義 JCOG1013試験 75歳以上の高齢者または70〜74歳かつPS 2の患者を対象に，フッ化ピリミジン＋BEV とフッ化ピリミジン＋BEV＋OX を比較 PFS OS EuroQol による評価 主要評価項目であるPFSにおいて，オキサリプラチン併用群が良好な傾向であったものの有意差は無く、OSにおいても上乗せ効果はみられなかった。 QOL測定尺度による評価ではオキサリプラチン併用群で低下する傾向が認められた。 高齢者に対する一次化学療法においては全身状態や治療目標に応じ、オキサリプラチンの併用を行う場合には減量を検討するなど柔軟に判断する必要がある。
#26.
大腸癌において、遺伝子異常に基づいた治療とその方法は？
#27.
大腸癌の治療方針決定に係る各種バイオマーカー検査実施のタイミング 日本臨床腫瘍学会編. 大腸がん診療における遺伝子関連検査等のガイダンス改訂第5版. 2023年3月発行 RAS野生型大腸癌における薬剤選択補助を目的としてOncoGuide™ EpiLight™メチル化検出キットが2025年6月に保険適用となった
#28.
包括的ゲノムプロファイリング検査で検出されるActionableな遺伝子異常 日本臨床腫瘍学会編：大腸がん診療における遺伝子関連検査等のガイダンス改訂第5版（2023年3月発行） Sunami K, et al. Cancer Sci 2019; 110: 1480-90 Marabelle A, et al. Lancet Oncol 2020; 21: 1353-65
#29.
BRAF 変異型大腸癌での抗BRAF/MEK/EGFR療法 Kopetz S, et al.: N Engl J Med. 2019; 381(17): 1632-1643 BEACON CRC試験（国際共同第Ⅲ相試験） 2020年にBRAF V600E変異型大腸癌でBRAF阻害薬 ＋ 抗EGFR抗体薬 ± MEK阻害薬が承認された。 一次治療又は二次治療後に増悪したBRAF V600E変異陽性の切除不能進行再発大腸癌 R 3剤併用群 エンコラフェニブ + ビニメチニブ + セツキシマブ 対照群 イリノテカン/FOLFIRI + セツキシマブ 2剤併用群 エンコラフェニブ + セツキシマブ
#30.
BRAF 変異型大腸癌に対する一次治療 BREAKWATER試験（国際共同第Ⅲ相試験） 治療歴のないBRAF V600E変異陽性の切除不能進行再発大腸癌 MSI-H/dMMR症例は除外 R 2剤併用群 エンコラフェニブ + セツキシマブ 対照群 医師選択による化学療法 2剤併用＋化学療法群 エンコラフェニブ + セツキシマブ + mFOLFOX6 PFS OS 2025年11月にBRAF V600E変異型大腸癌の一次治療でBRAF阻害薬 ＋ 抗EGFR抗体薬 + 化学療法が承認された。
#31.
MSIとは マイクロサテライト (microsatellite) 1塩基から数塩基の反復配列で、ゲノムに広く散在 5’-CACACACACACACACACACACA-3’ 5’-AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3’ ミスマッチ修復（mismatch repair, MMR）システム Mut Lホモログ： MLH1-PMS2, MLH1-MLH3, MLH1-PMS1 Mut Sホモログ： MSH2-MSH6, MSH2-MSH3 共同してミスマッチやinsertion-deletion loopを修復 MSI-H腫瘍ではMSS腫瘍に比べて約100倍変異量が多い→ neoantigenの量が多い→ 免疫チェックポイント阻害薬が有効 Abildgaard et al. Br J Cancer 2023 128::726-734. ミスマッチ修復システムに異常→ミスマッチやinsertion-deletion loopの変異が増加→マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability, MSI）
#32.
MSI-H/dMMR腫瘍での免疫チェックポイント阻害療法 Marabelle et al. J Clin Oncol. 2020 38:1-10. pembrolizumab 200 mg q3w 35 cycles (~2y) or PDになるまで継続 奏効率 34% 2017年米FDAが、MSI陽性あるいはミスマッチ修復異常のある腫瘍に対するペンブロリズマブを承認。 2018年12月国内でも承認。 臓器横断的がん分子標的治療の初の例 一部の症例では長期奏効
#33.
MSI-H/dMMR大腸癌での免疫チェックポイント阻害療法 Le et al. N Engl J Med 2015 372:2509-20. 免疫関連奏効率 MSI陰性大腸癌 0% MSI陽性大腸癌 40％ MSI陽性癌（大腸癌以外） 78％ 第II相試験 pembrolizumab 10 mg/kg biweekly 米国 2013-2015年 対象：大腸癌や子宮癌、胆道癌、小腸癌など進行癌41例 MSI解析にて陽性と陰性に群別 日本ではstage IV大腸癌でMSI陽性は約3％ 1/3-1/4はリンチ症候群 残りは弧発性（多くはMLH1プロモーター領域のメチル化）
#34.
Andre et al. N Engl J Med 2020 383:2207-2218. MSI-H/dMMR大腸癌での免疫チェックポイント阻害療法 MSI-Hまたはミスマッチ修復異常を有する切除不能進行再発大腸癌の1次治療におけるペンブロリズマブの有効性が示された。
#35.
MSI-H大腸癌での免疫チェックポイント阻害療法著効例 40歳代 大腸がん、腹膜播種 （RAS変異型） ＜1＞SIRB療法 ＜2＞B-CapeOX ＜3＞トリフルリジン/チピラシル塩酸塩 ＜4＞レゴラフェニブ の治療歴あり レゴラフェニブ投与中に腹膜播種進行による腸閉塞を発症し入院 投与前 MSI検査によりMSI-Hであることが判明 ＜5＞ ペンブロリズマブ開始 2コース後 自験例
#36.
MSI-H/dMMR大腸癌での免疫チェックポイント阻害療法 Thierry Andre, et al. Lancet. 2025 405:383-96. CheckMate 8HW試験（国際共同第Ⅲ相試験） 未治療のMSI-Hまたはミスマッチ修復異常を有する切除不能進行再発大腸癌 R ニボルマブ + イピリムマブ併用群 対照群（医師選択化学療法群） mFOLFOX6 または FOLFIRI ± ベバシズマブ 又は セツキシマブ ニボルマブ単剤群 MSI-Hまたはミスマッチ修復異常を有する切除不能進行再発大腸癌では、免疫チェックポイント阻害薬の併用療法も標準治療に加えられた。
#37.
切除不能Stage Ⅳ あるいは再発大腸癌の治療 一次治療の方針を決定する際のプロセス 薬物療法の適応可否判断 適応となる （Fit） 問題がある （Vulnerable [Vul]） 適応とならない （Frail） MSI/MMR, RAS（KRAS/NRAS）, BRAFV600E遺伝子検査*1 Fit/Vul ： Pembro 対症療法 RAS/BRAF 野生型 RAS 変異型 BRAF 変異型 Fit ： Doublet*3 or Triplet*4 ＋ BEV 腫瘍占居部位*2 左側 右側 Fit ： FOLFOX or FOLFIRI + CET or PANI *1：HER2検査を合わせて実施することも考慮される *2：腫瘍占拠部位の左側とは下行結腸、S状結腸、直腸、 右側とは盲腸、上行結腸、横行結腸を指す *3： Doublet：FOLFOX, CAPOX, SOX, FOLFIRI, S-1+IRI *4：Triplet：FOLFOXIRI *5：フッ化ピリミジン：5-FU+/-LV, UFT+LV, S-1, Cape *6：BEVの併用が推奨されるが、適応とならない場合は フッ化ピリミジン単独療法を行う。 non MSI-H/dMMR MSI-H/dMMR Vul ：フッ化ピリミジン*5＋ BEV*6 Fit ： Doublet*3 or Triplet*4 ＋ BEV Vul ：フッ化ピリミジン*5＋ BEV*6 Fit ： Doublet*3 or Triplet*4 ＋ BEV Vul ：フッ化ピリミジン*5＋ BEV*6 Vul ：フッ化ピリミジン*5＋ BEV*6 CET or PANI 大腸癌研究会編. 大腸癌治療ガイドライン2024年版. 金原出版（一部改変） 遺伝子検査に基づく 治療対象の選択 解剖学的部位に基づく治療対象の選択 2025年11月～ エンコラフェニブ + セツキシマブ + mFOLFOX6がBRAF 変異型大腸癌の標準治療 2025年8月～ ニボルマブ + イピリムマブの併用療法が MSI-H/ｄMMR大腸癌の標準治療
#38.
切除不能・再発大腸癌に対する薬物療法のシークエンス 大腸癌治療ガイドライン医師用2024年版 大腸癌研究会編 金原出版 特定の遺伝子異常を標的とした治療
#39.
HER2陽性大腸癌での抗HER2療法 Nakamura et al. Nat Med 2021;27:1899-1903. TRIUMPH試験（国際共同第Ⅱ相試験） 奏効率 30% （組織でHER2増幅あり） 奏効率 28% （ctDNAでHER2増幅あり） 2022年にHER2陽性大腸癌で抗HER2療法（trastuzumab + pertuzumab）が承認された。 フッ化ピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチンおよび抗EGFR抗体薬に不応または不耐となった切除不能進行再発大腸癌 RAS野生型 HER2陽性* 抗HER2治療 ペルツズマブ + トラスツズマブ *HER2陽性は以下の2つの方法で中央判定 腫瘍組織のIHCでHER2 3+またはFISH陽性 ctDNAを用いたNGSでHER2遺伝子増幅
#40.
KRAS G12C変異型大腸癌を対象とした治療 M.G. Fakih et al. N Engl J Med 2023; 389: 2125-39 CodeBreak 300試験（国際共同第Ⅲ相試験） 主要評価項目のPFSはソトラシブ + パニツムマブ併用群で有意な延長を認め、特に 960mg/日投与群で良好な傾向を認めた。 2025年9月に、がん化学療法後に増悪したKRAS G12C変異型大腸癌でソトラシブとパニツムマブとの併用療法が承認された。 治療歴を有するKRAS G12C変異陽性の切除不能進行再発大腸癌 R ソトラシブ 960mg/日 + パニツムマブ 6mg/kg q2w 対照群（医師選択化学療法群） FTD/TPI または レゴラフェニブ ソトラシブ 240mg/日 + パニツムマブ 6mg/kg q2w
#41.
TMB-highと判定された固形癌での抗PD-1療法 Marabelle et al. Lancet Oncol. 2020; 21: 1353-65. 2022年にがん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）を有する進行・再発の固形癌でペンブロリズマブが承認された。 奏効率 29% 奏効率 6%
#42.
TRK signaling pathway Khotskaya et al. Pharmacol Ther 2017 173:58-66. NTRK geneはtropomyosin receptor kinase (TRK) familyをコードする
#43.
各がん腫、大腸癌でのNTRK 融合遺伝子変異の頻度 Roviello et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2020 152:103011. Naito et al. Int J Clin Oncol. 2023 28:827-840.
#44.
NTRK 融合遺伝子陽性大腸癌でのNTRK阻害療法 Doebele et al. Lancet Oncol. 2020 21:271-282. 2019年にNTRK 融合遺伝子陽性固形がんに対して、エヌトレクチニブが承認 2021年にNTRK 融合遺伝子陽性固形がんに対して、ラロトレクチニブが承認 Hong et al. Lancet Oncol. 2020 21:531-40. NTRK融合遺伝子陽性の頻度は少ないが、融合遺伝子があればNTRK阻害薬が有効性高い
#45.
まとめ- Take Home Message 大腸癌の薬物療法では、腫瘍の生物学的特徴（MSI、RAS、BRAF、HER2 statusなど）および原発巣占居部位に基づく個別化治療が中心となる。 Stage Ⅲ結腸癌では、FOLFOX や CAPOX を用いた術後補助化学療法が標準であり、リスク分類およびオキサリプラチンによる末梢神経障害を考慮して3か月もしくは6か月の治療期間が選択される。 切除不能・再発大腸癌では、分子標的治療の適応判断が重要なステップであり、RAS変異例では血管新生阻害に関連した薬剤が主体となり、RAS野生型かつ左側結腸がんでは、抗EGFR抗体の上乗せが標準治療となっている。近年ではBRAF V600E変異例およびKRAS G12C変異例においても新規治療が承認されるなど、遺伝子異常に応じた精密医療が進展している。 MSI-H/dMMR腫瘍では、免疫チェックポイント阻害薬が一次治療から有力な選択肢となり、長期奏効を期待できる点が実臨床での大きな特徴である。TMB-highやNTRK融合など希少だが治療効果の大きいバイオマーカーも存在し、包括的ゲノムプロファイリングによる治療機会の最大化が求められる。 分子標的薬や免疫療法では、有害事象の特性を理解し、早期予防・介入を行うことが治療継続の鍵となる。実臨床では、副作用管理を治療戦略の一部として位置づけ、患者のQOLを維持しながら有効性を最大化することが求められる。
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