利尿薬の使い方〜体液量過剰に使うものだという認識が第一歩〜

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利尿薬の使い方〜体液量過剰に使うものだという認識が第一歩〜

1. 利尿薬の使い⽅ 〜体液量過剰に使うものだという認識が第⼀歩〜 ⻑澤@腎臓内科 1

2. 利尿薬のTips ● 原則体液量過剰につかう︕ ● 体液量過剰に使うのはループ利尿薬とトルバプタン ● 薬剤特異的なよくおこる副作⽤を熟知しておく ループ利尿薬・・・低K⾎症、低Mg⾎症 トルバプタン・・・⾼Na⾎症 サイアザイド・・・体格⼩さい⼈には低Na⾎症、低K⾎症 スピロノラクトン・・・⾼K⾎症、⼥性化乳房 2

3. 利尿薬って何︖ ● 定義は「腎臓（おもに尿細管のチャネルなど）に作⽤して、Naや⽔の排 泄を促進する薬剤」 ● ⽣理学で「尿細管の図」がでて嫌いになった⼈が多い 私としては⾯⽩いと思うのだが、、、、 ● 細かい作⽤機序は分からなくても臨床上は使える レンジや冷蔵庫みたいなもの（ただし、使い時と副作⽤は熟知する必要がある） 3

4. 利尿薬は⼤まかにこう捉える! 体液量過剰 に使う薬 ● ループ利尿薬 Na排泄 を狙う薬 ● サイアザイド ● トルバプタン アルドステロン をブロック →結果K保持となる ● スピロノラクトン ● マンニトール ● エプレレノン ● グリセロール ● エサキセレノン Na利尿を起こす 降圧薬 体液量過剰に使う その他 脳浮腫や緑内障 などに使う 専⾨家が使う （浸透圧利尿） ● アセタゾラミド 降圧薬 ⼼不全の薬 としての意味づけ が⼤きい 実は臨床上有効なほど尿量を増やすタイプのものではない 少なくとも体液量過剰に対しての1st lineではない 眼圧を下げる →緑内障の薬 ただし、最近は第2-3 選択薬とのこと Antaa内 「脳梗塞のみかた-急性期治療-」 「内科医のための脳出⾎とくも膜下出⾎」 「その症状は点眼薬の影響かも︕︖」 も参照 4

5. Na利尿、⽔利尿って何︖ ● Diuresis・・・「利尿」だが、尿が増えるという意味合いが強い ● Na利尿（Natriuresis）・・・Naを体外に排泄する ● ⽔利尿（water diuresis)・・・真⽔（H2O)を体外に排泄させる 多尿はpolyuriaとよばれる この辺の⽇本語が分かりにくい、、、英語の教科書がお勧めです 5

6. 尿の濃さの⾒⽅ 等⽐重は1.010 ● 薄い尿（低張尿）・・・⽔を排泄している（再吸収していない） ● 臨床的には尿⽐重は<1.005 ● 濃い尿（⾼張尿）・・・⽔を排泄していない（再吸収している） ● 短期的には真⽔の再吸収を調整する事で、尿の濃さを調整している（Na、Kを調 整することは結構難しい） ● 尿浸透圧 (mOsm/kg)= (尿⽐重̶1) × 1,000 × 20〜30 臨床的には尿⽐重は>1.020 ⽐重0.01増えると浸透圧200アップ（あくまで⽬安として） 6

7. 体液量過剰→ループ利尿薬、トルバプタン ● ループ利尿薬・・・ほとんど等張尿 ● トルバプタン・・・必ず低張尿 ループは低Naにも⾼Naにもなりにくい H2 O トルバプタンは⾼Na注意 H2 O H2 O Na Na H2 O Na Na 7

8. 体液量過剰って何︖ ● 細胞外液の過剰 ● 細胞外液・・・⾎管内︓間質＝1︓3 ● 臨床的には、圧痕性の浮腫は間質の部分の細胞外液を認識している ● ⾝体からNaを追い出すことが、体液量過剰の治療⽅針 ● →ループ利尿薬が最適 ⾜背、前脛⾻などで⾒つけやすい。⾮圧痕性は橋本病の粘液⽔腫を想定 8

9. 体液量過剰、他の利尿薬ではダメ︖ ● サイアザイド・・・Na排泄量を増やすが、尿量をほとんど増やさない ● K保持性利尿薬・・・こちらも、尿量をほとんど増やさない ● 上記⼆つは、ループ利尿薬との併⽤で若⼲の尿量の上乗せがある ● トルバプタン・・・OK。低張尿を出すが、完全に真⽔の尿をを出すことは ただし、論⽂中などでは、⼗分に出ている尿量に対して上乗せであり、臨床上尿がもっと出て欲しい状況 で効果があるかは不明 できないため、Naも排泄する。臨床上はループ利尿薬との併⽤で使われるこ とが多い 9

10. ループ利尿薬の注意 ● 低酸素の時は効かない ● 低⾎圧の時には効かない ● 低アルブミン⾎症で効かないはウソ Clin J Am Soc Nephrol 2019 ;14:712-718 ● フロセミドのバイオアベイラビリティは50％、全⾝状態で下がることはありうる （アゾセミド、トラセミドは100％に近い）確実に効かせたいならば静注 N Engl J Med . 2018;378:492 ● Threshold Drug＝閾値（Threshold）を超えないと効かない ● フロセミドの持続とボーラスは差がない（どちらでも良い） 海外では500mgなど使われている、私はCr値×20－40mg使う 10

11. ループ利尿薬の副作⽤と注意点 ● ⻑く使うと低K⾎症、低Mg⾎症になる ● 脱⽔に注意 ● NSAIDsとの併⽤は注意→脱⽔による腎⾎流↓で急性腎障害起こす ● アルカローシスは起こるが、臨床上問題は少ない ● ⽿障害は2000－3000mgのボーラスで起こすと⾔われている 電解質は⽉1回はチェックした⽅がよい、Mgは3ヶ⽉毎を⽬安 特に春から秋までは注意 「痛み⽌め飲むときは教えてね」が無難 アシドーシスの補正には使わない そんな量を使う事はまずない、⼼配なら聴⼒検査した⽅が良い 11

12. ループ利尿薬のちょっとした話題 ● 短時間作⽤型のフロセミドはリバウンドで交感神経活性↑やNaの再吸収↑を起こ すと⾔われている ● 外来ならば短時間作⽤型のフロセミドより、アゾセミドが良いかも ● トラセミドもフロセミドより良さそう ● 利尿がついてCrが上がることを過剰に恐れない ● 当たり前だが、浮腫という⾔葉に反応して使わない、体液量過剰に対して使う J-MELODIC試験（Circ J. 2007;71(7):1137-40）COLD-CHF試験（J Cardiol. 2012;59:352-8） Am Heart J. 2015 Mar;169(3):323-33.抗アルドステロン作⽤があるといわれている。ただし抗アルドステロン 作⽤だったらきちんとスピロノラクトンなど⼊れた⽅が良いと思う 使う前が体液量過剰でCrが薄まっていることが多い、体液量が是正されたときが正しいCr JAMA Intern Med. 2020;180(5):643-651. 12

13. トルバプタンのちょっとした話題 ● ループ利尿薬と違って、腎機能低下で増量する必要はない ● ⼊院で導⼊が必要 ● 再⼊院抑制、症状改善、体重減少、尿量の確保ができるデータは多いが、⽣命予 後を良くしたデータはまだない EVEREST試験（ JAMA. 2007; 297:1319-31、1332­43）K-STAR試験（Circ J. 2017;82:159-167.） AQUAMARINE試験（Cardiovasc Drugs Ther. 2014;28:73-7.) AQUA-TLV試験（Circ Rep. 2019 Sep 26;1(10):431-437）AURORA試験（J Clin Med. 2022 13;11:977. ） ● 若⼲の腎保護効果がありそうな印象 ただし、⻑期的な腎予後を改善できるかは不明 13

14. サイアザイド利尿薬の注意 ● 降圧効果としては半量で⼗分 ● 降圧薬としてeGFR=20ml/min/1.73m2までは使える 通常量使っても効果→、副作⽤↑ N Engl J Med. 2021;385(27):2507-2519. ● 低Na⾎症＋低K⾎症に注意 ● ⾻量↑⾻折↓ ● 体格の⼩さな⼈は副作⽤を起こしやすい Na利尿が起こるために、過剰な⽔分負荷がかかると容易に低Na⾎症になる。臨床的には低K⾎症、低Cl⾎症も伴 う事が多い→3ヶ⽉に1回は電解質チェックした⽅が無難 ただしCa濃度は3ヶ⽉1回はみた⽅がいい、特にビタミンD併⽤時には注意 フレイルやサルコペニア、40kg未満の⼈は特に注意 14

15. K保持性利尿薬 ● 単独で使っても降圧効果が結構ある ● スピロノラクトンは⼼不全の全死亡を減らすという報告がある ● 透析患者への降圧効果⾼い、死亡も減少したという⼩さな研究がある ● スピロノラクトンの⼥性化乳房は多い ● セララ、ミネブロは⼥性化乳房の副作⽤少ない ● ⾼K⾎症に注意 最近ではミネラルコルチコイド受容体関連⾼⾎圧（MR関連⾼⾎圧）と⾔う概念も出てきている。ただし、⼼⾎管 イベントリスクの少ない降圧薬として3rdラインの薬 RALES試験（N Eng J Med. 1999; 341:709-17.）最近はファンタスティック4と呼ばれる⼼不全の薬の1つ Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:1129-1138. Am J Kidney Dis. 2016;68:591-598. J Am Coll Cardiol. 2014;63:528-36. 飲みはじめてから次の外来で「胸痛くないですか︖」と聞く ただし、レセプト上の病名に注意 とくにRAA系を併⽤するときは上がりやすい 15

16. マンニトール、グリセロール ● 浸透圧利尿を起こす ● 主に脳浮腫の対策として使われる、リバウンド効果がある ● ⼼不全などで尿量を確保したいときには使わない⽅が無難 ● CKDでは⽷球体からのろ過が減るために効果が減弱する可能性が⾼い ● ヒトで急性腎障害を起こしやすいは明らかではない 3ヶ⽉に1回は電解質チェックしておいた⽅が良い ⼀旦脳脊髄圧が下がるが、時間たつとまた上がる。このあたりは専⾨医にまかせる 透析の⾎圧低下時に使われていることが多いが、個⼈的には好まない ⾎管内ボリュームが⼀時的に増えるため ラットの筋⾁に注射して横紋筋融解→急性腎障害と⾔うモデルはある 16

17. SGLT2阻害薬は利尿薬か︖ ● 若⼲の尿量増加があるデータが多い ● ただし、体液量の増加に対して使うこと事はまずない ● ループ利尿薬やトルバプタンと併⽤されているときは脱⽔に注意する ● 駆出率が下がった⼼不全（HFrEF）やCKDで使われるようになってきている ● 利尿薬としては使わないことがお勧め SGLT2阻害薬⾃体で体重減少のデータがあるが、脱⽔を鑑別する事は常に意識 17

18. Q&A 尿量を予測する⽅法はありますか︖ A:残念ながら⾒たことがありません。そのため利尿薬（特にフロセミド、 トルバプタン）を使うときには ・「出ないときのマネージメント」（量を増やす、⾎液透析を併⽤する） ・「出過ぎたときのマネージメント」（補液や電解質のチェックなど）を 準備しておくことが重要です。利尿薬を「とりあえず使い続ける」デメリ ットがあります 18

19. Q&A 利尿薬の上⼿な使い⽅を教えてください A:私がお勧めするのは、ループ利尿薬やトルバプタンは体重ベ ースで使うことです。体液量過剰に対して使う為にベスト体重 を⾒極め「＠＠kgを超えたときに内服」と指⽰を出しておくと、 飲み過ぎによる体液量減少などを避けることができます ※この「ベスト体重」を上⼿く⾒極めるのが 内科の腕の⾒せ所 拙著もお役に⽴つと思います 19

20. Q&A 利尿薬を分2などにした⽅がいいですか︖ A:フロセミドはLast Six Hoursという意味でラシックスという 名前です。6時間程度しか効きません。夜などに飲ませると寝て からトイレに起きることが増えるために、⽇中にした⽅が無難 です（⾼齢者が夜間に歩いての転倒はかなり多い、特に眠剤が ⼊っている場合はより注意） 20

21. Q&A カフェインに利尿作⽤ありますか︖ A:コーヒーやコーラに含まれているカフェインが、巷では「利 尿効果がある」といわれていますが、カフェイン単独の効果は 明らかではありません。(動物や細胞の実験では尿細管に作⽤す るが、実際の⼈間で尿量が増えるは分からない）おそらく、⽔ 分をとった事による⽔分負荷による利尿作⽤が強く出ていると 思います 21

22. Q&A アルコールに利尿作⽤ありますか︖ A:アルコール⾃体が、ADH（抗利尿ホルモン）の分泌を抑制す るデータがあるので本当かも知れません（Am J Physiol. 1982;242:R522-7.） ただし、ビールを飲むと⽔分負荷も多いので、こちらの影響が ⼤きい印象です。体液量が過剰な状態ではADHは抑制されてい るので、そのタイミングでADHを抑制してもそれほど変わらな いと思います 22

23. Q&A スイカに利尿作⽤ありますか︖ A:たまに⾼齢者がスイカを飲んで尿を出すという話をしますが、これも眉 唾だと思っています。スイカは⽔分が多いので、こちらの⽔分負荷による 尿量増加だと思います。 野菜にはカリウムが⼊っており、こちらが良さをするかも︖についてはNa が⼗分に制限された状態で、カリウム摂取が増えると⾎圧が下がります。 腎機能障害などの患者もいますので、カリウム摂取で⾎圧を下げようとす るのは避けたほうが無難です。減塩が基本となります 23

24. 利尿薬のTips ● 原則体液量過剰につかう︕ ● 体液量過剰に使うのはループ利尿薬とトルバプタン ● 薬剤特異的なよくおこる副作⽤を熟知しておく ループ利尿薬・・・低K⾎症、低Mg⾎症 トルバプタン・・・⾼Na⾎症 サイアザイド・・・体格⼩さい⼈には低Na⾎症、低K⾎症 スピロノラクトン・・・⾼K⾎症、⼥性化乳房 24