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双極性障害のうつ病相にのみ発作性運動誘発性ジスキネジアを呈した特発性大脳基底核石灰化症の1例
単科精神科病院
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概要
発作性運動誘発性ジスキネジア、特発性大脳基底核石灰化症の機序・症状・対応について、知っておけば適切な診断につながります。今回、うつ病相に限局したPKDを繰り返し呈し、ミルタザピンとオランザピンの併用療法が気分症状、PKDの双方に奏功したIBGCを有する双極性障害患者の1例を経験したので、文献的考察を交えて症例報告です。
◎目次
・本スライドの対象者
・本スライドで学べること
・はじめに
・発作性運動誘発性ジスキネジア
・発作時の様子
・大脳基底核石灰化をきたす要因
・特発性大脳基底核石灰化症(IBGC)
・IBGC発症機序
・IBGC画像所見
・IBGC診断基準(日本神経学会)
・IBGCの臨床症状(海外のレビュ-より)
・症例 (69歳女性)
・考察1：” PKDを呈したBGC“の既報との比較
・考察2：”双極性障害＋IBGC“の既報との比較
・考察3：気分エピソードに一致した運動症状の機序?
・考察4：気分障害に対する薬物療法によりPKDが何故改善したのか?
・結 語
本スライドの対象者
研修医／専攻医／専門医
参考文献
Gene Review著者: Sian Spacey, MD, FRCPC; Paul Adams, PhD 日本語訳者: 邦武克彦（信州大学医学部医学科），関島良樹（信州大学医学部附属病院遺伝子診療部）
特発性基底核石灰化症の病態解明の進歩 保住 功 BRAIN and NERVE－神経研究の進歩 71巻1号 （2019年1月）
Perry LA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2018
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テキスト全文
双極性障害と発作性運動誘発性ジスキネジアの関係
#1.
双極性障害のうつ病相にのみ発作性 運動誘発性ジスキネジアを呈した 特発性大脳基底核石灰化症の1例 まっさん＠精神科.児童精神科 1
#2.
本スライドの対象者 • 精神科医 • 脳神経内科医 • 後期研修医
#3.
本スライドで学べること ● 発作性運動誘発性ジスキネジア(Paroxysmal kinesigenic dyskinesia ;PKD)について知る ➡知ってれば診断は容易‼知らないと転換性障害などと 誤診されやすい‼ ● 特発性大脳基底核石灰化症(Idiopathic basal ganglia calcification；IBGC)は、多彩な神経・運動症状(二次性 PKD含む)や精神症状(双極性障害を含む)の要因となる。 ➡知らないと生理的石灰化としてスルーされるかも!? ● IBGCに気分障害が合併している場合、 ”気分エピソード に一致した可逆性運動障害“が出現する可能性を念頭にお く必要がある。 ➡気分障害の治療が神経・運動症状の改善につながるこ ともある!
発作性運動誘発性ジスキネジアの定義と特徴
大脳基底核石灰化の要因とその影響
特発性大脳基底核石灰化症の診断基準
IBGCの発症機序と画像所見
IBGCの臨床症状と症例報告
入院後の経過と治療反応
双極性障害とIBGCの既報との比較
気分エピソードに一致した運動症状の機序
結論と今後の治療方針
#4.
はじめに • 発作性運動誘発性ジスキネジア(Paroxysmal kinesigenic dyskinesia ;以下PKD)は、随意運動の開始時に、四肢や体 幹を中心に短時間(多くは数十秒間)持続する不随意運動が 反復的に出現する発作性疾患である。 • 特発性大脳基底核石灰化症(Idiopathic basal ganglia calcification；以下、IBGC)を有する患者では、多彩な神 経・運動症状(PKD含む)のみならず、様々な精神症状(気分 障害を含む)が報告されている。 • 今回、うつ病相に限局したPKDを繰り返し呈し、ミルタザ ピンとオランザピンの併用療法が気分症状、PKDの双方に 奏功したIBGCを有する双極性障害患者の1例を経験したの で、文献的考察を交えて報告する。
#5.
発作性運動誘発性ジスキネジア (Paroxysmal kinesigenic dyskinesia ;PKD) 発作性運動誘発性ジスキネジアは，座った状態から 立ち上がったり，驚愕したり，運動の速度が変化し たりなどの突然の動作によって引き起こされる，片 側性あるいは両側性の不随運動発作が特徴である． 発作は，ジストニア，舞踏病アテトーシス，バリス ムの組み合わせから成る。 （例）徒競走で「よーい、ドン！」でスタートした 直後に足がもつれて転んだり、変な走り方になる Gene Review著者: Sian Spacey, MD, FRCPC; Paul Adams, PhD 日本語訳者: 邦武克彦（信州大学医学部医学科），関島良樹（信州大学医学部附属病院遺伝子診療部）
#6.
発作時の様子 実際の映像はこちらから ↓ http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2014203681
#7.
発作性運動誘発性ジスキネジア (Paroxysmal kinesigenic dyskinesia ;PKD) 分類 ⅰ) 特発性: 家族性(PRRT2遺伝子異常;62-100%) 孤発性(PRRT2遺伝子異常;27- 50%) ⅱ) 二次性: 基底核病変を呈する疾患 (脳腫瘍・先天性代謝異常・脱髄性疾患・IBGCなど) 特徴的所見 1. 2. 3. 4. 5. 6. 急な動作により誘発される不随意運動 発作持続時間が短時間(通常1分以内） 発作中に意識消失や疼痛が認められない 他の器質性疾患が除外され、神経学的所見(非発作時)が正常 カルバマゼピンやフェニトインにより発作コントロール可能 PKDの家族歴がない場合、発症年齢が1-20歳の間である (Bruno, et al. 2004)
#8.
大脳基底核石灰化をきたす要因 (Basal Ganglia Calcification；BGC) 脳内石灰化症 生理的基底核石灰化 （無症候） 本邦 :2.1～3.1%(65歳以上) （山田ら 2012） 海外 :2.4～4.1% (65～85歳) （Daghighi 2007） 二次性BGC 特発性(IBGC) 家族性(FBGC) Fahr病 副甲状腺機能低下症・コケ イン症候群・ミトコンドリ ア脳筋症・エカルディ・グ ティエール症候群・Down症 候群、膠原病血管炎・感染 （HIV脳症、EBウイルス)・ 中毒・外傷・放射線治療 ✔ 生理的レベル(石灰化の程度に関する明確な定義はない）のBGCは 65歳以上では比較的よくみられる。 ✔ 病的レベルのBGCでは、基礎疾患によるが多彩な神経・精神 症状がみられる(大脳基底核の多彩な機能を反映)
#9.
特発性大脳基底核石灰化症(IBGC) ✔ 両側の大脳基底核をはじめ、小脳歯状核、視床、大脳皮質 脳回谷部、大脳白質深部などの脳内に、両側対称性に異所 性石灰化をきたす疾患(指定難病27) ✔ ファール病やPFBC(primary familial brain calcification)と呼 称されることもある。 ✔ 臨床症候はパーキンソニズム、認知機能低下、精神症状な ど多岐にわたる(著明な石灰化にも関わらず無症候の人もい る)。 特発性基底核石灰化症の病態解明の進歩 保住 功 BRAIN and NERVE－神経研究の進歩 71巻1号 （2019年1月）
#10.
特発性大脳基底核石灰化症(IBGC) ✔ 二次的な脳内石灰化をきたしうる疾患の除外により診断 される。 ✔ 2012年に原因遺伝子として、無機リン(Pi）を細胞内に 取り込むトランスポーターPiT-2をコードする遺伝子で あるSLC20A2 が発見された。以降、PDGFRB・ PDGFB・XPR1の常染色体優性遺伝子、常染色体劣性遺 伝子であるMYORGの合計5つの原因遺伝子が報告され ている。 特発性基底核石灰化症の病態解明の進歩 保住 功 BRAIN and NERVE－神経研究の進歩 71巻1号 （2019年1月）
#11.
IBGC発症機序 ① ② IBGCの主病態は“細胞内外における無機リン酸の輸送障害” →①器質的異常(石灰化)＋②機能的異常(細胞内Pi↓）により 臨床症状の有無、程度などが決まる 特発性基底核石灰化症の病態解明の進歩 保住 功 BRAIN and NERVE－神経研究の進歩 71巻1号 （2019年1月）
#12.
IBGC画像所見 MRI (a)T1-w hyperintensity (b)Severe T2*-GRE hypointensities Brain CT diffuse symmetric calcifications (c)basal ganglia (d)dentate nucleus
#13.
IBGC診断基準(日本神経学会) 1. 頭部CT上、両側基底核(直径1㎝以上)を含む病的な石灰化を認め る 2. 脳内石灰化を2次的に来す疾患が除外できる。 3. 何らかの緩徐進行性の精神・神経症状を呈する。 4. 遺伝子診断： SLC20A2、PDGFRB、PDGFB、XPR1、 MYORG 5. 病理学的所見 (＊１２３＋4または5：definite,１２３：probable 1 2：possible) 特発性脳内石灰化症の遺伝子診断に基づいた分類と 診断ガイドラインの確立に関する研究(平成27年)
#14.
IBGCの臨床症状(海外のレビュ-より) 精神症状 せん妄 錯乱 認知機能低下 幻覚妄想 カタトニア 抑うつ 躁状態 不安/焦燥 パニック発作 強迫行動 過敏性 易怒性 人格変化 神経症状 パーキンソニズム 振戦 構音障害 失調症状 運動障害（PKD, ジスキネジア） 頭痛 眩暈 起立性低血圧 けいれん発作 失神 マヒ ✔ 石灰化の部位・程度と臨床症状の関連性は不明。 ✔ 臨床表現型は多彩で複数の症状が重複することもある。 ✔ 精神症状→気分障害、認知機能障害、精神病などあらゆ るカテゴリーの症状が出現しうると記述されている。
#15.
症例 (69歳女性) 【主訴】 身体が勝手に動いてしまう 【既往歴】 特記事項なし 【家族歴】 弟：うつ病 【現病歴】 X‐30年 退職を契機にうつ状態（初回気分エピソード）。短期間の治療 で寛解。 X‐3 年 夫の死を契機に急速に重度うつ状態(不随意運動を伴う)となり、 A精神科病院に初回入院(3カ月)。Mirtazapine15㎎+Olanzapine5 ㎎により速やかにうつ状態は改善。退院後すぐに断薬し、軽躁 状態に移行。 X‐2年 断薬による再燃を繰り返し、計3回の入退院を繰り返す(再燃時 は“不随意運動を伴う重度うつ状態”となる）。 X年7月 不安焦燥が強まり、体が自分の意志とは無関係に勝手に動くよ うになった。B病院内科に入院し、頭部CT検査を含めた精査を 受けるも異常指摘されず、“心理的反応”と判断された。その後 当院紹介初診、即日入院。
#16.
頭部CT Intense bilateral symmetrical calcification in the basal ganglia (A) and dentate nucleus of the cerebellum (B).
#17.
入院後経過 入 院 PKD（身体が勝手に動いてしま い歩けない、蛇が体の中をうごめ いている感じがする） 同一処方で 約8カ月間寛解 状態を維持 軽躁⁉ うつ 状態 双極うつに対する加療によりうつ状態 の改善とともにPKDも速やかに改善 Valprolate Acid 400 mg 5 mg Olanzapine 15 mg Mirtazapine 2 7.5 mg 4 6 week 【血算・生化・内分泌検査・脳波】異常なし。【遺伝子異常】未検
#18.
考察1：” PKDを呈したBGC“の既報との比較 性別 (年齢) BGCの要因 PKD 出現様式 女(69) 特発性 一過性 男(76) 特発性 一過性 女 (35) 特発性 女(16) 特発性 二次性 女(27) (偽性副甲状腺 機能低下症) 二次性 男(15) (特発性副甲状 腺機能低下症) 持続性 (16y-) 持続性 (11y-) 持続性 (16y-) 持続性 (10y-) 誘因 (基礎疾患) PKDに対する治療反応性 うつ状態 (双極性障害) 高血糖 (糖尿病) 良好 (Mirtazapine+OLZ＋VPA) - 良好 低Ca血症 (偽性副甲状腺 機能低下症) 低Ca血症 良好 (血糖降下薬) (カルバマゼピン100㎎) 良好 (カルバマゼピン 200㎎) 良好 (Ca補充) 良好 (Vit D 補充) BGC がある人にPKDがみられる場合、合併する代謝異常や うつ病の治療がPKDに対しても奏功する場合がある。
#19.
考察2：”双極性障害＋IBGC“の既報との比較 性別 (年齢) 神経・運動症状 認知機能障害 1 女(69) PKD(D-state) - 2 男(17) Dystonia(D-state) 3 女(67) Tremors, dyskinesia, focal dystonia(D-state) 4 女(42) hand tremor(D-state) 重度精神遅滞 (congenital) 記憶障害 (D-state) 記憶障害 (permanent) 5 男(65) Hyperkinetic movements (M- state) - VPA＋QTP :気分障害は寛解 Tetrabenazine :運動症状は寛解 - - OLZ+lorazepam:寛解 VPA＋OLZ :寛解 VPA＋OLZ :寛解 6 男(37) 7 男(21) 8 男(18) 9 男(72) Frontal release signs (permanent) 10 男(47) dystonia, choreiform movements(permanent) 治療内容と反応性 Mirtazapine+OLZ＋VPA :寛解 QTP:寛解 ECT:寛解 VPA＋QTP :気分障害と運動症 状は寛解 前頭葉機能障害 記載なし (permanent) WAIS score↓ (permanent) 治療抵抗性
#20.
考察2：”双極性障害＋IBGC“の既報との比較 IBGCと双極性障害の合併例は本ケースを含め10例 ↓ ・器質的背景がありながらも10例中8例で気分障害の治療反応性 は良好。 ・10例中7例でなんらかの運動症状の合併を認め、うち５症例で、 ジストニアや運動過多症などの運動症状が気分エピソード中に限 局して出現。この5例中4例は、うつ病相限局性で、双極性うつ 病に対する一般的な治療手段のみで改善している。 IBGCでは、気分エピソードに一致した可逆性の神経運動症状 が出現する可能性を常に考慮する必要性がある。 ただし、器質的異常を反映して、向精神薬に対する副作用は 出現しやすいので慎重な対応が必要！
#21.
考察3：気分エピソードに一致した運動症状の機序? -大脳基底核の機能からみた出現機序の推察- 大脳皮質-大脳基底核ループ 前頭前野ループ 運動ループ 辺縁ループ 眼球運動ループ 全身の運動、眼球運動、高次 脳機能、情動などのコントロ ール 「大脳皮質—大脳基底核ループと大脳基底核疾患」 石灰化による大脳皮質-大 脳基底核ループの潜在性 機能低下 ＋ うつ病相に限局した 皮質-基底核領域の 一過性機能変化 南部 篤 PKD (D-state)
#22.
考察4：気分障害に対する薬物療法によりPKDが 何故改善したのか? うつ病相に生じる機能的変化が改善されたため？ ⮚ 既報では、双極性うつに対する治療(治療手段は様々)により、 “うつ病相に限局した運動症状”の改善がみられている。 (Ishitobi et al. 2019) ⮚ BD患者 では、“病相によるneurometabolitesの変化“が報告 ⇒うつ病相に特異的な代謝性変化がPKDを誘発!? NAA/Cr ratio(prefrontal white matter)：うつ病相＜寛解時 (Liu T et al. 2017) Lactate ↑(Cingulate cortex, prefrontal cortex, caudate etc) (Heidi Kuang et al. 2018) Mirtazapineが運動症状に直接的に作用!? ⮚ Parkinson病で精神症状・運動症状の両方を改善 (5HT-2 A, 5HT-2C, and 5HT3 拮抗作用, 5HT1A 刺激→dopamine release) ⮚ Antipsychotic-associated Akathisiaに有効 (Maria Eliza et al. 2016) (Perry LA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2018) ⮚ Supplementary motor areaの血流↑➡運動ループの機能賦活!? (Frodl T 2011)
#23.
結 語 1. うつ病相に限局したPKDを繰り返し呈した”IBGCを有する 双極性障害“において、ミルタザピンとオランザピンの併 用療法が気分症状、運動症状の双方に奏功した1例を経験 した 2. IBGC(石灰化の程度によらず)を有する患者に気分障害が 合併した場合、 ”気分エピソードに一致した可逆性運動障 害“が出現する可能性を念頭におく必要がある。 3. 運動症状が改善した詳細な機序は不明だが、双極うつに対 する治療は、IBGCを背景にした気分障害及び運動症状に 有効である可能性がある。 4. 既報と同様に薬物療法への反応性は比較的良好であったが、 効果・副作用両面において薬剤への反応は鋭敏であること が報告されており、BGCがもたらす脆弱性を意識した治療 が必要と考えられる。
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