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集中治療室における血栓性微小血管障害症診療の問題点
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概要
集中治療室において血栓性微小血管障害症(TMA)の診断･治療の遅れが懸念されています。TMAの正しい認識のために着目すべき所見をまとめたスライドです。
◎目次
・血栓性微小血管障害症 (Thrombotic microangiopathy, TMA)
・MAHAを示唆する採血検査所見
・1. 血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)
・2. 志賀毒素産生大腸菌による溶血性尿毒症症候群(STEC-HUS)
・3. 補体介在性溶血性尿毒症症候群 (CM-HUS)
・4. 二次性TMA
・4. 重症病態に関連したTMA
・DICとTMAの類似性と相同性
・MAHAを示唆する採血検査所見
・DICとTMAの相違
・集中治療領域におけるTMA診療の問題点
・Take Home Message
本スライドの対象者
参考文献
Azoulay E, et al. Expert Statements on the Standard of Care in Critically Ill Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Chest. 2017;152(2):424-434.
Vincent JL, et al. Thrombocytopenia in the ICU: disseminated intravascular coagulation and thrombotic microangiopathies-what intensivists need to know. Crit Care. 2018;22(1):158.
Winters JL. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):632-638.
Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002;347(8):589-600.
Iba T. J Intensive Care Med. 2019;7:32.
Tsai HM. Int J Hematol. 2010;91(1):1-19.
Scully M. Br J Haematol. 2012;158(3):323-335.
Zheng XL J Thromb Haemost. 2020;18(10):2496-2502.
A Study of BAX 930 in Children, Teenagers, and Adults Born With Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP). Accessed December 25, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03393975
Brown CC. Pediatrics. 2021;147(3).
Tarr P. Lancet. 2005;365(9464):1073-1086.
Bruyand M. Med Mal Infect. 2018;48(3):167-174.
Cataland SR. Blood Rev. 2014;28(2):67-74.
Formeck C. Pediatr Nephrol. 2019;34(8):1337-1348.
Johnson S. Pediatr Nephrol. 2014;29(10):1967-1978.
Bracewell A. Proc R Soc Med. 1970;63(3):273-274.
Nester CM. Mol Immunol. 2015;67(1):31-42.
Pugh D. Cochrane Database Syst Rev. 2021;3:CD012862.
Padmanabhan A. J Clin Apher. 2019;34(3):171-354.
Legendre CM. N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181.
Scully M. J Thromb Haemost. 2017;15(2):312-322.
Masias C. Blood. 2017;129(21):2857-2863.
Go RS. Mayo Clin Proc. 2016;91(9):1189-1211.
Swisher KK. Haematologica. 2007;92(7):936-943.
Farkas P. Immunobiology. 2017;222(2):119-127.
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テキスト全文
集中治療室におけるTMAの基礎知識と診断の重要性
集中治療室における ⾎栓性微⼩⾎管障害症診療の問題点 ゆっくり救急医 Twitter: @Yukkuri_991
本⽇の⽬次 1. ⾎栓性微⼩⾎管障害症(TMA)の基礎知識 2. 播種性⾎管内症候群(DIC)との相同と相違 3. 集中治療領域におけるTMA診療の問題点
“Physicians in the ICU see an average of three patients with TMA per year, many of whom are not diagnosed at the time of admission.” ICUの医師は，年間平均3⼈のTMA患者を診ていますが、その多くは⼊院時に診断されていません． Azoulay E, et al. Expert Statements on the Standard of Care in Critically Ill Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Chest. 2017;152(2):424-434. “These clinical similarities of DIC, TTP, and HUS are a major concern because they pose a risk of misdiagnosis as intensivists are more likely to consider a diagnosis of DIC than of the rarer TTP or HUS, thus delaying potentially lifesaving treatment.” DIC，TTP，HUSの臨床的類似性は，集中治療医がより稀なTTPやHUSの診断よりもDICの診断を考慮する可能性が⾼いため，誤診のリスクをもたらし， 潜在的に救命治療を遅らせるという⼤きな懸念があります． Vincent JL, et al. Thrombocytopenia in the ICU: disseminated intravascular coagulation and thrombotic microangiopathies-what intensivists need to know. Crit Care. 2018;22(1):158. 集中治療室において⾎栓性微⼩⾎管障害症(TMA)の 診断･治療の遅れが懸念される
血栓性微小血管障害症の特徴と検査所見
TMAに関連する主要な病態と治療法
DICとTMAの類似性と相違点
集中治療領域におけるTMA診療の問題点
TMAの診断と治療における重要なメッセージ
⾎栓性微⼩⾎管障害症 ( T h r o m b o t i c m i c r o a n g i o p a t h y , T M A ) 1,2 特徴 1. 微⼩⾎管障害性溶⾎性貧⾎ Microangiopathic Hemolytic Anemia (MAHA) 2. ⾎⼩板減少 3. 臓器障害 Trigger 1. MAHA MAHAの末梢⾎塗抹標本. 破砕⾚⾎球を多数認める(⽮印) 破砕⾚⾎球 UNIVERSITY OF ALBERTA Education and Researchより改変引⽤ (Licensed under CC BY-NC 4.0) 3. 臓器障害 2. ⾎⼩板減少 (消費性) ⾎栓 [1]Winters JL. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):632-638. [2]Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002;347(8):589-600.
M A H A を ⽰ 唆 す る 採 ⾎ 検 査 所 ⾒ 1,2 • 減少 1. ⾎⼩板減少 2. ヘモグロビン 3. ハプトグロビン • 上昇 UNIVERSITY OF ALBERTA Education and Researchより改変引⽤ (Licensed under CC BY-NC 4.0) 1. 網⾚⾎球数 破砕⾚⾎球に注⽬︕ 2. 乳酸脱⽔素酵素 3. 総ビリルビン/間接ビリルビン [1] Iba T. J Intensive Care Med. 2019;7:32. [2] Winters JL. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):632-638.
2. 志賀毒素産⽣⼤腸菌による 溶⾎性尿毒症症候群 1. ⾎栓性⾎⼩板減少性紫斑病 Thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP) Shiga toxin-producing E.coli-associated hemolytic uremic syndrome(STEC-HUS) TMAには主に4つの病態が含まれる Trigger MAHA 破砕⾚⾎球 臓器障害 ⾎⼩板減少 (消費性) 3. 補体介在性 溶⾎性尿毒症症候群 complement-mediated hemolytic uremic syndrome(CM-HUS) ⾎栓 4. ⼆次性TMA, Secondary TMA 重症病態に関連したTMA TMA in the critically ill
1. ⾎栓性⾎⼩板減少性紫斑病(TTP) • 主病態:ADAMTS13の⽋損 (活性≦10%)1 • ADAMTS13はvon Willebrand因⼦(vWF) ⾎⼩板 ADAMTS13 vWF を適切に切断する1 TTPではこの役割が失われている→⾎栓形成 • 先天性:遺伝⼦異常(+契機となるイベント)1 発熱,感染,ワクチン,アルコール過剰摂取,妊娠 • 後天性:⾃⼰抗体 inhibitor形成1 • 特異的な治療がある ⾎ 漿 交 換 2, ス テ ロ イ ド 2, R i t u x i m a b 2, C a p l a c i z u m a b 3, rADAMTS13 (臨床試験中)4 ⾎⼩板 減少 発熱 腎障害 MAHA 中枢 神経障害 TTPの5徴 (Pentad)1 [1] Tsai HM. Int J Hematol. 2010;91(1):1-19. [2] Scully M. Br J Haematol. 2012;158(3):323-335. [3] Zheng XL J Thromb Haemost. 2020;18(10):2496-2502. [4] A Study of BAX 930 in Children, Teenagers, and Adults Born With Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP). Accessed December 25, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03393975
2. 志賀毒素産⽣⼤腸菌による溶⾎性尿毒症症候群(STEC-HUS) • 主病態:志賀毒素による⾎栓促進作⽤とvWF 多量体放出刺激による直接的な内⽪障害1 • 志賀毒素産⽣⼤腸菌に感染した患者の15% がTMAを発症する2 • 症 状 : 下 痢 , 発 熱 , 腎 障 害 , 中 枢 神 経 障 害 2,3 • 治療は⽀持療法が主体 中枢神経障害 腎障害 STEC 急性期には約60%が⾎液透析を要する4 消化器症状 MAHA [1]Winters JL. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):632-638. [2]Brown CC. Pediatrics. 2021;147(3). [3]Tarr P. Lancet. 2005;365(9464):1073-1086. [4] Bruyand M. Med Mal Infect. 2018;48(3):167-174.
3. 補体介在性溶⾎性尿毒症症候群 (CM-HUS) • • 病態:補体活性化の遺伝的･後天的な亢進1 • 補体制御蛋⽩ Factor H 症候:顕著な腎障害,中枢神経症状,⼼⾎管 症 状 , 消 化 器 症 状 ( 下 痢 ･ 膵 酵 素 上 昇 ) 2,3 • THBD MCP Factor H Factor I 診断:その他のTMAの除外 +遺伝⼦検査 39-70%で先⾏するトリガーを認める4 C3 C3転換酵素 ⾃⼰抗体 増幅経路 C3b Factor B 感染,妊娠,⼿術など5 • 特異的な治療がある エ ク リ ズ マ ブ 6, ラ ブ リ ズ マ ブ 6, ⾎ 漿 交 換 7 エクリズマブ開始が早いほど腎障害改善に寄与する8 C5 C5a ⾎栓形成促進 C5b 内⽪細胞障害 C5転換酵素 “Switch off” エクリズマブ ラブリズマブ [1]Cataland SR. Blood Rev. 2014;28(2):67-74. [2]Formeck C. Pediatr Nephrol. 2019;34(8):1337-1348. [3]Johnson S. Pediatr Nephrol. 2014;29(10):1967-1978. [4]Bracewell A. Proc R Soc Med. 1970;63(3):273-274. [5] Nester CM. Mol Immunol. 2015;67(1):31-42. [6]Pugh D. Cochrane Database Syst Rev. 2021;3:CD012862. [7] Padmanabhan A. J Clin Apher. 2019;34(3):171-354. [8]Legendre CM. N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181.
4. ⼆次性TMA • 全⾝性の疾患等に伴い引き起こされるTMA 薬物, 悪性腫瘍, 妊娠, 悪性⾼⾎圧, ⾃⼰免疫疾患, 臓器移植1 • ⼗分に定義された疾患概念ではない2 悪 性 腫 瘍 2,3 薬 物 2,3 • 免疫介在性 ⾃⼰抗体の形成による⾎管 内⽪細胞の損傷 • • 例:チクロピジン,キニーネ • 直接毒性 • 例:シクロスポリン,タクロリムス 転移性の胃癌,乳癌に⾒ られる ムチンによる内⽪細胞 障害,腫瘍細胞と⾚⾎球 の接触 化学療法(VEGF阻害剤 等)によるものにも注意 妊娠2 • • • 溶⾎,肝酵素上昇,⾎⼩ 板減少(HELLP)は破砕 ⾚⾎球を伴う微⼩⾎管 障害を呈する 妊娠を契機とするTTP, CM-HUSと鑑別は困難 降圧･分娩に反応しな い場合はこれらを考慮 [1] Scully M. J Thromb Haemost. 2017;15(2):312-322. [2]Masias C. Blood. 2017;129(21):2857-2863. [3]Go RS. Mayo Clin Proc. 2016;91(9):1189-1211.
4. 重症病態に関連したTMA • C r i t i c a l i l l n e s s ( 敗 ⾎ 症 , 膵 炎 な ど ) は T M A を 合 併 す る 1,2 3つの病因因⼦ 細菌 補体,内⽪細胞,⾎⼩板,凝固･線溶系を活性化1 Neutrophil extracellular traps(NETs),DNA･ヒストン ⾎⼩板を活性化･凝集1 ADAMTS13 敗⾎症など全⾝疾患で低下(消費･IL-6による阻害) ADAMTS13活性低下は敗⾎症の重症度･腎障害と相関した1 • 全⾝疾患によるTMA患者でADAMTS13活性低下(中央値33.5%) や 補体の活性化･消費を認めた3 [1]Masias C. Blood. 2017;129(21):2857-2863. [2]Swisher KK. Haematologica. 2007;92(7):936-943. [3]Farkas P. Immunobiology. 2017;222(2):119-127.
DICとTMAの類似性と相同性 • DICとTMAはどちらも⾎⼩板減 “フィブリン”関連マーカーの上昇 MAHA 少を引き起こす． • DICの頻度が⾼いため，TMAを ⾒逃すリスクがある． DIC TMA • DICとTMAは重複することがあ り，この場合クリアカットに鑑 別できない． • MAHAに注⽬して，TMAを拾 ⾎⼩板減少 い上げよう︕（次のページ） [1]Wada H. Thromb J. 2018;16:14.より引⽤改変 [2] Iba T. J Intensive Care Med. 2019;7:32.
M A H A を ⽰ 唆 す る 採 ⾎ 検 査 所 ⾒ 1,2 • 減少 1. ⾎⼩板減少 2. ヘモグロビン 3. ハプトグロビン • 上昇 UNIVERSITY OF ALBERTA Education and Researchより改変引⽤ (Licensed under CC BY-NC 4.0) 1. 網⾚⾎球数 破砕⾚⾎球に注⽬︕ 2. 乳酸脱⽔素酵素 3. 総ビリルビン/間接ビリルビン [1] Iba T. J Intensive Care Med. 2019;7:32. [2] Winters JL. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):632-638.
DICとTMAの相違 • DICとTMAはどちらも⾎⼩板減少を伴う⾎栓性の疾患だが相違点もある． • DICの⾎栓の材料はトロンビンで静脈系にできやすい • TMAの⾎栓の材料は⾎⼩板で動脈系にできやすい． • DICは肺や静脈⾎栓，TMAは腎臓や脳に⾎栓ができやすいのが特徴． DIC TMA [1] よ り 引 ⽤ 改 変 ⾎⼩板凝集は動脈系の shear stressで起こりやすい2 [2] Iba T. J Intensive Care Med. 2019;7:32.
集中治療領域におけるTMA診療の問題点 1. 頻度の⾼いDICと類似･重複する（検査所⾒･病態） 2. トリガーと主病態を区別しづらい 感染によりTTPがトリガーされた︖それとも感染による⼆次性TMA︖ 3. TTPやCM-HUSには特異的治療がある ⾎漿交換, リツキシマブ/カプラシズマブ, エクリズマブ/ラブリズマブ 隠れTTP･CM-HUSを⾒逃さないことが⼤切
Take Home Message 集中治療室において⾎栓性微⼩⾎管障害症(TMA)の 診断･治療の遅れが懸念されている TMAの正しい認識のためには 微⼩⾎管障害性溶⾎性貧⾎(MAHA)の所⾒に着⽬する 治療と並⾏してTMAの病型鑑別をおこなうが クリアカットな鑑別は困難な場合がある 特異的治療のある⾎栓性⾎⼩板減少性紫斑病(TTP)と 補体介在性溶⾎性尿毒症症候群 (CM-HUS)の拾い上げが重要
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