#4.
Question: 御参加の先生の診療科は? 1 呼吸器内科医
2 ILDを専門とする呼吸器内科
3 内科
4 その他
#5.
<治療反応性> 良好 不良 COP AIP
ILDの
急性増悪 NSIP+OP iNSIP 喫煙関連ILD
(DIPおよびRB) IPF <経過> 急性 慢性 亜急性 (1ヶ月以内) (1~3ヶ月) (3ヶ月以上) 日本呼吸器学会 特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き 2022 改訂第4版 特発性間質性肺炎の疾患名と治療反応性(経過が重要) 即入院
治療を考慮 発症経過はILDの診断に有用であり、
初期評価の緊急性を判断する上でも
重要である。 頻度の高い
特発性間質性肺炎
#6.
Smith ML. Arch Pathol Lab Med. 2016;140:221 気道中心の線維化 正常肺胞 UIP(通常型間質性肺炎) NSIP(非特異性間質性肺炎) 間質性肺疾患
肺の間質(狭義:肺胞隔壁,
広義:胸膜下リンパ路・小葉間隔壁・気管支血管周囲束)を病変の主座とて炎症や線維化を来す疾患の総称 OP(器質化肺炎) 間質性肺疾患(ILD)の パターンは?(画像からのアプローチ)
#7.
Smith ML. Arch Pathol Lab Med. 2016;140:221 気道中心の線維化 正常肺胞 UIP(通常型間質性肺炎) NSIP(非特異性間質性肺炎) 間質性肺疾患
肺の間質(狭義:肺胞隔壁,
広義:胸膜下リンパ路・小葉間隔壁・気管支血管周囲束)を病変の主座とて炎症や線維化を来す疾患の総称 OP(器質化肺炎) IPF
膠原病(RA, AAV)
線維性過敏性肺炎 膠原病(SSc,筋炎)
特発性NSIP
線維性過敏性肺炎
薬剤性
感染症 線維性過敏性肺炎
慢性誤嚥
薬剤性
膠原病(RA, SjS) 感染症
膠原病(RA)
慢性好酸球性肺炎
NSIP+OP ILDパターンから
考えられる原因は? 間質性肺疾患(ILD)の パターンは?(画像からのアプローチ)
#8.
前回の振り返り MDD診断 XXX
or
暫定診断 XXX
+
Key findings:
ILDパターン
環境曝露
膠原病関連所見 stc 診断
-診断は変わり得る- 抗線維化薬を考慮
UIP pattern
蜂巣肺
牽引性気管支拡張症
既存の抗炎症治療
でも進行(PPF)
抗炎症治療での有害事象が懸念 抗炎症治療を考慮
OP
NSIP+OP
NSIP
浸潤影、
すりガラス陰影
過敏性肺炎を示唆
膠原病を示唆
薬剤性を示唆
BALリンパ球↑ 抗炎症治療 vs 抗線維化治療
↓
どっち?
↓
どちらを先行? ILD治療 (かつて) (今)
#9.
第2回 間質性肺疾患、検査の重要なポイント
-治療を意識したフォローの実践- Follow-up編
#10.
Smith ML. Arch Pathol Lab Med. 2016;140:221を一部改変 UIP(通常型間質性肺炎) NSIP(非特異性間質性肺炎) OP(器質化肺炎) 間質性肺疾患(ILD)パターン毎の治療目標 NSIP+OP グルココルチコイド(Glucocorticoids:GC)
免疫抑制剤(Immunosuppressants:IS)
抗線維化薬(Antifibrotic Drug :AFD) cNSIP fNSIP
#11.
日本呼吸器学会 特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き 2022 改訂第4版 P137 特発性間質性肺炎:疾患の経過に対応した治療戦略 喫煙関連-ILD 可逆性 治療目標の
設定が重要 改善
#12.
亜急性経過(2m)の咳嗽を主訴に紹介受診
身体所見:
メカニックハンド+、ゴットロン兆候+
BGA:PaO2 61 mmHg
CRP 0.4 mg/dl , FRN 85 ng/ml,
KL-6 1094 U/ml
Jo-1 抗体陽性の間質性肺炎 NSIP+OPの症例を例に 治療で陰影はほぼ消失
(ただしその後に再燃し
線維化が進行した) 治療目標は?
改善(陰影消失)
一部改善
安定
進行を緩やかに
#13.
日本呼吸器学会 特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き 2022 改訂第4版 P85 NSIPの治療例 NSIPの治療例 Cellular NSIP
①②を考慮
(GGO主体で牽引性気管支拡張など慢性線維化の病変が目立たない) Fibrotic NSIP
②③その後に
④を考慮 基本的な考え方
長期的に抗炎症治療を必要とするILDはステロイドの副作用を考慮すると、
免疫抑制療法を併用し、ステロイド減量を狙う。 (私見)
#14.
ILDパターン毎の推定される臨床経過と治療目標(イメージ) 特発性
#15.
60代女性
10年前に咳嗽契機に
前医受診。
Jo-1抗体陽性、皮膚筋炎の診断
(筋症状なし)
その後経過観察で陰影やや消退
紹介時本人の自覚症状なし X-10年 X-9年 慢性経過の場合、自覚症状の変化も緩徐で疾患の悪化に気がつきにくい可能性がある
#16.
60代女性
10年前に咳嗽契機に
前医受診。
Jo-1抗体陽性、皮膚筋炎の診断
(筋症状なし)
その後経過観察で陰影やや消退
紹介時本人の自覚症状なし X-10年 X-9年 NSIP+OPと当初は可逆性が期待できそうな陰影であったが、
実際の介入時はf-NSIPとなり疾患進行抑制が目標に
#17.
Smith ML. Arch Pathol Lab Med. 2016;140:221を一部改変 UIP(通常型間質性肺炎) NSIP(非特異性間質性肺炎) OP(器質化肺炎) 間質性肺疾患(ILD)パターン毎の治療目標 NSIP+OP グルココルチコイド(Glucocorticoids:GC)
免疫抑制剤(Immunosuppressants:IS)
抗線維化薬(Antifibrotic Drug :AFD) cNSIP fNSIP
#18.
Petnak T,et al. Eur. Respir. J. 2022;60. 抗原回避 抗原回避なし 抗原不明 Mayo clinic: 377人 f-HP患者の後ろ向きに予後を検討。疑わしい原因抗原が225人(60%)で特定 過敏性肺炎の抗原不明、回避困難例は予後不良 抗原の特定
HR 0.69; p=0.04
その後の抗原回避
HR 0.47; p<0.001
#19.
短期的な肺機能の悪化は過敏性肺炎予後不良を予測 BAL後1年時点での死亡or FVC 10%低下の予測因子 FVC 5%の悪化例は予後不良 Macaluso C, et al. Respirology 2022;27:202–8. リンパ球分画と予後 リンパ球分画の上昇は予後良好な因子
#20.
線維化性過敏性肺炎(fHP)の推定される臨床経過と治療目標(イメージ) 無治療 抗原回避で安定 悪化・改善を繰り返しながら
徐々に悪化 治療抵抗性
IPFと類似の経過
#21.
Smith ML. Arch Pathol Lab Med. 2016;140:221を一部改変 UIP(通常型間質性肺炎) NSIP(非特異性間質性肺炎) OP(器質化肺炎) 間質性肺疾患(ILD)パターン毎の治療目標 NSIP+OP グルココルチコイド(Glucocorticoids:GC)
免疫抑制剤(Immunosuppressants:IS)
抗線維化薬(Antifibrotic Drug :AFD) 抗原
回避 GC GC+IS AFD GC+IS AFD GC+IS GC cNSIP fNSIP ★ ★
#22.
間質性肺炎治療 だれに、いつ、どのように治療するか? 想定されるILD 実際の疾患の挙動 疾患及び患者毎の
進行リスク因子 治療目標 治療開始 • UIP pattern の線維化
• HRCTでの広範囲の牽引性気管支拡張
• 急速な疾患進行
• 家族歴
• テロメア長短縮
• 高齢
• 慢性過敏性肺臓炎: 抗原未確定 etc
改善?、維持?、悪化を抑制? 薬剤の有害事象・金銭面などのリスクベネフィットを検討 • 呼吸機能、画像、症状の程度
• 呼吸機能、画像、症状の変化
#23.
1 疾患進行例はIPFに限らず予後が悪い
2 進行する患者に新らしい治療選択肢が出現した
3 ILDの経過にとって時相の重要性が明らかになった
4 上記全て ILDの疾患進行に注目が集まっている!
どのようなデータが集積してきたからでしょうか?
#24.
1 疾患進行例はIPFに限らず予後が悪い
2 進行する患者に新らしい治療選択肢が出現した
3 ILDの経過にとって時相の重要性が明らかになった
4 上記全て ILDの疾患進行に注目が集まっている!
どのようなデータが集積してきたからでしょうか?
#25.
進行性フェノタイプを示す慢性線維化性間質性肺疾患 進行性線維化を伴う間質性肺疾患: progressive fibrosing interstitial lung diseases(PF-ILD)
抗線維化薬(ニンテダニブ)を用いた第3相試験(INBUILD)が実施され、進行性ILDに対して抗線維化薬は疾患進行の抑制を呈した ①症状 ② 呼吸機能検査 ③ 画像(HRCT) Flaherty KR. et al.: N Engl J Med 2019; 381: 1718-1727 進行性肺線維症 : progressive pulmonary fibrosis (PPF)
Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2022; 205(9): e18-e47.
#26.
進行性肺線維症 : Progressive pulmonary fibrosis(PPF):ILDの診断毎の頻度 進行性ILDの頻度 Hambly N, et al. Eur. Respir. J. 2022;60. Cottin V,et al. Eur. Respir. J. 2022;60. 最初の2年で45%が進行の基準を満たす 初診より2年以内に
PPFを満たす頻度は?
#27.
119 105 86 71 53 37
397 343 284 238 179 110 Non-IPF FILD with a progressive phenotype IPF 初診から2年後に疾患進行の基準を満たす症例は予後不良
IPFとnon-IPF→予後に差なし 陶生病院 Takei R, et al. Respirology [Internet]. 2022 Mar 15
#28.
時相による組織損傷・線維化の過程 Wijsenbeek M, Cottin V. N Engl J Med 2020;383:958–68より引用改変 初期 肉芽腫 自己免疫学的な機序 環境危険因子 持続的な
抗原曝露 慢性炎症 後期 持続的な
線維化サイクル 疾患特異的な機序 28
#29.
Placebo 群のFVC推移の比較- IPFとPF-ILDの抗線維化薬のRCTより- Brow KK, et al. Eur Respir J . 2020 Jun 25;55(6):2000085. 疾患進行(PF-ILD)の基準を満たす ILDは IPF類似の経過を辿る 対象
PF-ILD 対象
IPF Nintedanibのプラセボコントロール試験
#30.
N N N N N P P P P P P P P P:pirfenidone N:nintedanib 第3相RCTにて疾患進行抑制を示した薬剤は
オフェブ®とピレスパ®の2剤のみ 本邦の適応とは異なります 抗線維化薬とプラセボの比較によるFVCの変化 Finnerty JP,et al.BMC Pulm. Med. 2021;21:411.
#31.
抗線維化薬の作用機序 ピルフェニドン及びニンテダニブの主要な作用機序:作用機序は異なる Shumar JN, et al. J. Clin. Med. Res. 2021;10 Graney BA,et al.
Patient Relat. Outcome Meas. 2018 主な有害事象 期待される効果は同等
有害事象で薬剤選択を行う
Nintedanibは進行性ILDに適応がある
#32.
抗線維化薬に期待する効果
(例)
IPF, 進行性線維化を伴うILD
200ml 低下 → 100ml低下
強皮症関連ILD
100ml 低下 → 50ml低下 Richeldi L, et al. Lancet 2017;389:1941–52. 抗線維化薬
治療を受けていない患者と比較して、努力肺活量の相対的な低下率を
約半分に抑える
#33.
1. 疾患挙動を学ぶ 小括 ILDパターン毎の疾患挙動を理解する
想定されるILD、治療目標、進行リスク因子、疾患挙動を参考に治療方針を決定する
Progressive pulmonary fibrosis (PPF) は最近の話題。その概念が話題になっている背景も併せて理解する
抗線維化薬はFVC低下を半減にするのが目標
抗線維化薬はIPFだけでなく、疾患進行を伴うnon-IPFにも保険適応がある
#34.
第2回 間質性肺疾患、検査の重要なポイント
-治療を意識したフォローの実践- Follow-up編
#35.
Question: 疾患の動きを見逃さないために一番信頼できる指標は? 1 自覚症状
2 呼吸機能検査(努力肺活量:FVC)
3 HRCT
4 KL-6
5 CRP
#36.
Question: 疾患の動きを見逃さないために一番信頼できる指標は? 1 自覚症状
2 呼吸機能検査(努力肺活量:FVC)
3 HRCT
4 KL-6
5 CRP 全て大事な指標であるが、FVCがもっとも有用と考える
(もっとも鋭敏な指標と考えられている)
#37.
2011 2013 -60ml/year 1454 1395 2250 2170 2011 2013 FVC,ml Relative 1Y decline
13% 1950 陶生病院 NSIP患者の臨床経過 症状はかわらない。
検査がうまく
出来なかったかな?
#38.
2011 2013 2016 -60ml/year 1454 1395 2250 2170 1950 2011 2013 2016 1790 FVC,ml Relative 1Y decline
13% Relative 2Y decline
8% 陶生病院 NSIP患者の臨床経過 症状は何も
かわりません
#39.
2018 2019 2018 2011 2013 2016 2250 2170 1950 2011 2013 2016 1790 FVC,ml 陶生病院 NSIP患者の臨床経過
#40.
IPFにおける呼吸機能の変化はその先の変化を予測するか? Toi, et al. Respiratory Investigation 2021 IPFにおいて6ヶ月の呼吸機能の変化はその後の変化を予測する IPF :2年間呼吸機能のfollow-up可能
or 期間内に死亡した症例
N=107 陶生病院
#41.
PF-ILDの基準を参考にする際になって気がついたこと ・呼吸困難
・健康関連QOL
・呼吸機能検査
・運動耐容能(6分間歩行試験)
・6分間歩行試験時の低酸素
などを定期的にチェックし治療介入や治療効果を
総合的に判断していたが、努力肺活量(FVC)は
その他の検査よりも先に動くことをよく経験する
(演者私見)
#42.
Question: 先生方の施設では、呼吸機能検査(FVC)の検査の敷居はどの程度ですか? 1 いつでも可能
2 数日以内には可能
3 1,2週間先であれば可能
4 1ヶ月先であれば可能
5 基本困難
#43.
IPF患者の経時的なCT画像解析において、視覚的評価項目の変化が予後予測に有用かを検討 CTで評価した牽引性気管支拡張の重症度の変化は、
肺活量の変化とは独立して死亡リスクと関連 牽引性気管支拡張の変化 他の視覚的CT所見の変化よりも牽引性気管支拡張の重症度変化が最も強力な予後予測因子 CTの経時的な牽引性気管支拡張の変化はIPFの予後予測に有用 Jacob J, et al. Thorax 2020;75:648–54. CTでILD進行の評価
牽引性気管支拡張の変化に注目する 蜂巣肺の変化に比べ、牽引性気管支拡張の変化の方が病状進行を反映する患者を多く検出できた
#44.
SGRQ(St. George's Respiratory Questionnaire)は、慢性呼吸器疾患の患者の生活の質(QOL)を評価するためのアンケートです。
主にCOPDの患者に使用され、症状の重さや治療の効果を測定するために広く用いられています。(ILDでもSGRQを用いた研究は多数あり) 自覚症状をどのように評価するか? CATは
SGRQと
強く相関する Matsuda T, et al.
Respirology 2017;22:721–7. 一般社団法人 GOLD日本委員会 COPD情報サイト
http://www.gold-jac.jp/support_contents/cat.html CAT:COPDアセスメントテスト 陶生病院
#45.
KL-6を頼りにしたILD診療は可能か? 必ずしもKL-6は疾患の挙動を表すわけではないが、
頼りにしやすい疾患もある -ARS抗体陽性間質性肺炎(ARS-ILD)と再燃を検討した研究-
ステロイド(CS)とカルシニューリン阻害薬(CNI)で治療したARS-ILDにおいて、再燃の予測因子を検討する。
方法
2006年12月から2017年8月に当院で診断したARS-ILDのうち、CS+CNIで初期治療を行った連続症例
Takei R, et al. Respiratory Investigation 2019.
#46.
ARS-ILD
57例 改善 53例(93%) 安定 4例(7%) 再燃なし 23例(43%) 再燃あり 30例(57%) 治療開始12か月以内 mPSL pulse
2-4 cycle PSL 10mg/day CNI 12か月 効果判定
改善 Δ%FVC≧10%
安定 -10%<Δ%FVC<10%
悪化 Δ%FVC≦-10% 陶生病院 Takei R, et al. Respiratory Investigation 2019.
#47.
KL-6(最低値から2倍)と、カルシニューリン阻害薬中止が再燃のリスクファクター Takei R, et al. Respiratory Investigation 2019. Recurrence group No Recurrence group KL-6, U/ml Before treatment Remission Recurrence Before treatment Remission Last observation 陶生病院
#48.
PSL only カルシニューリン阻害薬中止は時期に関わらず中止が再燃と関わる 陶生病院 Takei R, et al. Respiratory Investigation 2019. PSL only
#49.
2. フォローの実際 小括 ILDのフォローでもっとも重要なものは努力肺活量(FVC)
-症状の出現が治療開始の必須の条件ではない-
-治療で改善した時にもチェックすることを忘れない様に-
自覚症状はCATなどの質問票の利用で変化を捉えやすくなる
CTは牽引性気管支拡張の変化に注目
KL-6が治療に役立つ疾患もある
#50.
第2回 間質性肺疾患、検査の重要なポイント
-治療を意識したフォローの実践- Follow-up編
#51.
間質性肺炎急性増悪 Suzuki A, et al. Respirology 2020;25:525–34. 急性増悪後の予後
IPFとfibrotic ILDとの比較
↓
Non-IPFでも増悪を起こすと予後不良 症状の悪化 酸素化の悪化 両側性の新規陰影 1ヶ月以内に下記が出現 急性増悪は予後不良の病態であり、ILD患者の症状の変化の際には常に鑑別にあげ、慎重に経過をみる必要あり 陶生病院
#52.
日本呼吸器学会 特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き 2022 改訂第4版 P89 急性増悪 IPF急性増悪(acute exacerbation:AE) 急性増悪時の治療 経過中の日和見感染に注意
ST合剤の予防内服や、適宜感染の評価を行う Triggered AEとI-AEでは予後が不変との報告もある
ILD患者の管理中は常にAEに注意
#53.
60代女性 分類不能型ILD
PDN 2.5mg + 免疫抑制剤併用
来院3日前より発熱、咳嗽
受診時SpO2 97%, RR 34回 WBC 15500/mm3
CRP 23 mg/dl
KL-6 1000 U/ml BAL
Neu 97%
グラム染色 GNR多数、貪食像+
(培養;インフルエンザ桿菌) 細菌性肺炎と判断
抗菌薬開始
ステロイドは見送り
#54.
50代男性 早期IPF FVC 112%
無治療経過観察中
1週間前から続く発熱で受診
受診時SpO2 96% WBC 11400/mm3
CRP 9.9 mg/dl
KL-6 1655 U/ml BAL
Neu 38% Lym 10% Eos 20%
グラム染色 塗抹陰性
(後に培養も陰性) 急性増悪と判断
同日よりステロイドパルス療法開始
#55.
①主要症状
②血清学的検査
③呼吸機能検査
④HRCT 特発性胸膜肺実質線維弾性症 (iPPFE)
(別名:特発性上葉優位型肺線維症) 特発性間質性肺炎の指定難病の
要項が4月より変更 詳細は,令和6年4月に改定予定の難病情報センターのホームページ参照(https://www.nanbyou.or.jp/entry/5464)また,現時点(3/26)では,厚生労働省のホームページ参照(https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_36011.html) 蜂巣肺のないIPFも
生検なしで認定可能 IPF以外の特発性間質性肺炎が
生検実施なしで認定可能 iPPFEが認定可能 -重症度分類が変更-
6分間歩行試験にて最低SpO2が90%未満で公費助成対象
となるⅢ度に
#56.
鑑別疾患を除外した上で 4年後
#57.
鑑別疾患を除外した上で 下葉には陰影を認めないことも多い
認めても軽微で上葉が主体
#58.
旧 公費助成対象はⅢ度以上
軽症でも医療費負担の多い患者さんは軽症者特例で公費負担の対象となり得る 重症度の変更
#59.
Hatabu H, et al. Interstitial lung abnormalities detected incidentally on CT: a Position Paper from the Fleischner Society. Lancet Respir Med. 2020 Jul;8(7):726-737. ILA: Interstitial lung abnormalities ILAとは:
・偶発的同定された異常陰影(すりガラス影、網状影、
牽引性気管支拡張、非気腫性嚢胞)
・肺区域の少なくとも5%を侵す 画像、臨床像が進行リスクを有する
(例:UIP or probable UIP pattern)
呼吸症状や身体所見がILDに起因
CTで陰影が広範囲
肺機能障害やガス交換がILDに起因
#60.
画像パターンはILAの予後に関連する Putman RK, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200:175-183 ILDパターンや線維化の有無は予後規定因子 UIP Probable UIP Indeterminate UIP No ILA ILA with Fibrosis ILA without Fibrosis No ILA
#61.
牽引性気管支拡張/細気管支拡張のスコアは予後因子となる TBI:traction bronchiectasis
(牽引性気管支拡張) Hata A. Published Online: May 31, 2022 牽引性気管支拡張のスコアが高ければ予後不良
#62.
かかりつけ医との連携 日本呼吸器学会 特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き 2022 改訂第4版 IPF未治療 IPF:抗線維化薬 症状がなければよい。という訳ではない 進行する疾患は
早めに介入したい 年齢 併存疾患 全身状態 禁煙 環境回避 家族歴 介入可能なことは開始 総合して紹介のタイミングを検討
#63.
3.特殊な状況(急性増悪を含む)小括 急性増悪は症状悪化時に常に気にするべき致死的病態
Triggered AEの概念を理解すると日常臨床に役立つ
指定難病の基準の変更を理解する
外科的肺生検が不要になった
iPPFEも申請可能になった
重症度分類が変更になった(6分間歩行試験での低酸素)
ILAは現在注目されている概念。画像パターンは重要。
#64.
ILDパターン毎の推定される臨床経過と治療目標(イメージ) 特発性
#65.
まとめ:間質性肺疾患、検査の重要なポイント 疾患挙動を理解すると、スムーズな治療介入が可能となる
(IPFの患者に、次回もFVCがさがったら、抗線維化薬始めましょうと話し、抗線維化薬のパンフレットを予め渡しておく など)
指定難病の基準の変更により治療の負担が軽減が期待でき、治療介入がやりやすくなる
FVCはもっとも重要 ! ILDへの興味が増して来ましたか?
この分野に一歩足を踏み入れてみませんか?
#66.
公立陶生病院 呼吸器・アレルギー疾患内科 病院全体 633床
呼吸器・アレルギー疾患内科 92床(結核 25床)
スタッフ 9名
専攻医 6名 短期留学(1-2年)
臨床研修
間質性肺疾患をはじめとする呼吸器診療
急性期・慢性期呼吸管理
症例ディスカッション
多くの臨床研究や治験
学会発表
論文投稿 当科論文発表数
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