#4.
脂質異常症診療ガイド2023 まずLDLの管理目標達成を目指した薬物療法を実施する。
次にnon-HDLの達成を目指す。
薬物療法の第一選択はスタチンである。スタチン単剤で開始し効果不十分であればその増量もしくは多剤の追加併用を考慮する。
#5.
脂質異常症診療ガイド2023 まずLDLの管理目標達成を目指した薬物療法を実施する。
次にnon-HDLの達成を目指す。
薬物療法の第一選択はスタチンである。スタチン単剤で開始し効果不十分であればその増量もしくは多剤の追加併用を考慮する。 HDLが高ければLDL、もしくはnon-HDLの目標設定を甘くしてもいいか、というとそのようなデータはない。HDLの値に関わらず上記目標達成を目指す。
#6.
スタチン 1973年遠藤章が最初のスタチンとなるコンパクチンを青かびから発見。
アセチルCoA HMG-CoA メバロン酸 コレステロール HMGCR スタチン HMGCR; HMG-CoA還元酵素阻害薬 スタチンの作用機序 LDLR LDLR; LDL受容体
#7.
スタチン 1973 青カビから
コンパクチン発見 1989 メバロチン 1991 リポバス 1998 ローコール 2000 リピトール 2003 リバロ 2005 クレストール 1987年に米国など一部の国で初めてロスバスタチンが販売された。その後日本で1989年にプラバスタチンがスタチンとして初めて販売されている。 1973年遠藤章が最初のスタチンとなるコンパクチンを青かびから発見。
アセチルCoA HMG-CoA メバロン酸 コレステロール HMGCR スタチン HMGCR; HMG-CoA還元酵素阻害薬 スタチンの作用機序 LDLR LDLR; LDL受容体
#8.
スタチン 21のランダム化Placebo比較試験ののべ13万人のメタアナリシス1)からLDL-Cが1 mmolL (38.7 mg/dL)低下するごとに冠動脈イベントが28％、脳卒中イベントが15%、主要血管イベント（冠動脈疾患、脳卒中）が22％減少した。 1973 青カビから
コンパクチン発見 1989 メバロチン 1991 リポバス 1998 ローコール 2000 リピトール 2003 リバロ 2005 クレストール 1) Lancet. 376:1670-81, 2010. 2007 ゼチーア 2016 レパーサ 1987年に米国など一部の国で初めてロスバスタチンが販売された。その後日本で1989年にプラバスタチンがスタチンとして初めて販売されている。 1973年遠藤章が最初のスタチンとなるコンパクチンを青かびから発見。
アセチルCoA HMG-CoA メバロン酸 コレステロール HMGCR スタチン HMGCR; HMG-CoA還元酵素阻害薬 スタチンの作用機序 LDLR LDLR; LDL受容体
#9.
スタチンの問題点 13のランダム化Placebo比較試験・91140人のメタアナリシスでスタチン使用群で糖尿病の発症率が9％（OR：1.09、95％CI：1.02-1.17）上昇する1)。
（ほかにがんやうつ病の発症率を上げるという話もあったがのちに否定された） 1) Lancet. 375:735-42, 2010. 2) Circ J. 82:1008-1016, 2018.
3) 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017 スタチン治療開始から12か月以内にスタチンが継続できなくなる患者が本邦の研究では10％程度いると報告され2)、副作用により中止した理由の約40％が筋症状（SAMS; statin-associated muscle symptom）であった3)。こういったスタチン不耐患者に対して有効にLDLをコントロールすることが課題となっている。(PCSK9は注射薬で高価、他薬剤はスタチンほど強力ではない)
#10.
スタチンの問題点 13のランダム化Placebo比較試験・91140人のメタアナリシスでスタチン使用群で糖尿病の発症率が9％（OR：1.09、95％CI：1.02-1.17）上昇する1)。
（ほかにがんやうつ病の発症率を上げるという話もあったがのちに否定された） 1) Lancet. 375:735-42, 2010. 2) Circ J. 82:1008-1016, 2018.
3) 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017 4) Biochem Biophys Res Commun. 466:536-40, 2015. スタチン治療開始から12か月以内にスタチンが継続できなくなる患者が本邦の研究では10％程度いると報告され2)、副作用により中止した理由の約40％が筋症状（SAMS; statin-associated muscle symptom）であった3)。こういったスタチン不耐患者に対して有効にLDLをコントロールすることが課題となっている。(PCSK9は注射薬で高価、他薬剤はスタチンほど強力ではない) HMGCR欠損マウスではミオパチーを呈し、メバロン酸経口投与でミオパチーが軽快することからHMGCRおよびメバロン酸の経路がスタチンによる筋症状に重要な役割を果たしている4)。 スタチンで筋症状が起こる機序
#11.
ベムペド酸 2020年に欧米で認可販売されているスタチンのターゲットであるHMG-CoA還元酵素より上流でコレステロール合成阻害作用を持つ薬剤。 ベムペド酸 Nat Commun. 7:13457, 2016. ベムペド酸 肝細胞内でACSVL1*によりCoAが結合することにより活性を持ち、ATP-citrate lysate (ACL)を阻害する。 メバロン酸 *very long-chain acyl-CoA synthetase-1 (ACSVL1) 肝臓
#12.
ベムペド酸 ベムペド酸 Nat Commun. 7:13457, 2016. メバロン酸 メバロン酸 1) Biochem Biophys Res Commun. 466:536-40, 2015. 骨格筋にはACSVL-1が存在しないため、骨格筋ではベムペド酸投与によってもメバロン酸産生が阻害されない。 肝臓 骨格筋 したがってベムペド酸投与により筋症状は発現しない。
#13.
ベムペド酸での臨床研究結果 ◆対象
スタチン不耐患者で冠動脈疾患と持つか冠動脈疾患のハイリスク患者
◆研究デザイン、参加人数
Double-blind, randomized, placebo-controlled trial.
13970人
◆介入
ベムペド酸経口投与かPlacebo
◆エンドポイント
4-point MACE (冠血管死、非致死的な心筋梗塞および脳卒中、冠動脈血行再建)
◆期間
中央値 40.5か月 N Engl J Med. 388:1353-1364, 2023. 6992人 6978人 The CLEAR Outcomes trial
#14.
患者背景
#15.
LDLとCRPの変化 ベムペド酸投与でLDLは6か月後に21.7％低下した。またCRPも低下させた。
#16.
結果 4-point MACE (冠動脈疾患死、非致死的な心筋梗塞および脳卒中、冠動脈血行再建)を13％低下させた。
#17.
結果
#18.
結果 致死的および非致死的脳卒中、心血管死亡、全死亡に有意差なし
#19.
結果 糖尿病発症率に差はなし
#20.
注目すべき副作用 胆石症 痛風 高尿酸血症 腎機能障害 肝酵素上昇 筋症状発症数にPlaceboと差は認められなかった。
胆石症はこの大規模研究で初めて判明した。
高尿酸血症とCr上昇は尿細管分泌障害によるもので、中止によりベースラインに戻る1)。 1) J Clin Lipidol. 14:649-659.e6, 2020.
#21.
サブ解析 Lancet Diabetes Endocrinol. 12:19-28, 2024. CLEAR Outcomes trialのサブ解析で、ベースラインの血糖値を基準にして患者をグループ分けして結果を分析。さらに、糖尿病ではなかった患者を対象に、HbA1cの上昇と糖尿病の新規発症リスクについて、ベムペド酸の影響を評価した。
#22.
各グループの背景 Diabetes：①糖尿病の既往、②血糖降下薬の使用、③HbA1c＞6.5％、④空腹時血糖126 mg/dL 以上が２回以上
Prediabetes: ① 5.7％＜HbA1c＜6.4％、②100 mg/dL<空腹時血糖<126 mg/dL 以上が1回以上
Normoglycemia: 上記以外
#23.
各グループの背景 年齢、性差、血圧に差はなし
#24.
各グループの背景 BMI、HbA1c、空腹時血糖は糖尿病患者で高い。
#25.
各グループの背景 １次予防の割合は糖尿病患者で多くなっている。
#26.
結果 NormoglycemiaおよびPrediabetesのグループでは有意に4-point MACEの発症を抑制しなかった。CLEAR Outcome trialのベムペド酸の4-point MACE発症抑制は主に糖尿病患者での結果を反映している。
#27.
結果 HbA1cの経過をDiabetesではないグループでみてみると、12か月時点と最後でほとんと変化が認められなかった。
ベムペド酸の耐糖能への影響は確認されない。
#28.
結果まとめ 心血管疾患のハイリスク患者もしくは冠動脈疾患の既往のあるスタチン不耐患者を対象にベムペド酸の投与の有効性と安全性を評価した。 ベムペド酸投与によりLDL-Cはさらに21％低下し、4-point MACEの発症は13％抑えられた。また糖尿病患者グループでは17％抑えられ、よりはっきりとした効果が認められた。 スタチンの副作用として認められる糖尿病発症リスクや筋症状はベムペド酸投与では認められなかった。 ベムペド酸では尿酸値上昇、肝障害、Cr上昇、胆石症の発症が増加した。 スタチン不耐でハイリスク糖尿病患者ではベムペド酸投与が
新たな治療選択肢になると考えられる。
#29.
今後 2024年後半を目標に大塚製薬からベムペド酸が販売申請承認される予定。
#30.
今後 2023年4月に経口PCSK9のPase 2bが発表された。LDLを6割低下させ、有害事象も少なかった。 J Am Coll Cardiol. 81:1553-1564, 2023.
#31.
今後 2023年4月に経口PCSK9のPase 2bが発表された。LDLを6割低下させ、有害事象も少なかった。 J Am Coll Cardiol. 81:1553-1564, 2023. 2023年8月からPhase 3が開始された。早いもので2025年9月には完了する予定。
#32.
おわりに 今後脂質異常症に新たな治療ツールが加わると見込まれるため、情報をアップデートして、治療目標を達成し患者予後の改善につなげていきましょう。
