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医師が知っておくべき 遺伝性早老症の基礎知識（ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（HGPS）/ウェルナー症候群）
大分大学医学部附属病院
5,458
11
概要
早老症は通常の加齢よりも速い速度で器官や組織の老化が進行する100以上の症候群の総称で、乳児期発症の代表的な疾患としてハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（HGPS）が、成人期発症の代表的な疾患としてウェルナー症候群があります。
原因遺伝子、発症機序の解明の進行に伴い、治療薬の開発も進められており、2024年2月にはHGPSの治療薬であるロナファルニブ（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）が日本で承認されました。
このスライドではHGPSとウェルナー症候群を中心に、早老症の原因遺伝子、発症機序から、治療の現在、将来の展望について学べます。
【このスライドで学べること】
●早老症の分類と原因遺伝子、発症機序
●早老症を早期発見するために注意すべきポイント
●ロナファルニブの作用機序と今後の展望
※Zoomウェビナーで解説したスライドになります。
本スライドの対象者
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テキスト全文
遺伝性早老症の基礎知識と概要
#1.
医師が知っておくべき 遺伝性早老症の基礎知識 Hutchinson-Gilford早老症候群とWerner症候群 大分大学医学部小児科学講座 井原健二 2024/07/30(火) 20:00～21:00 Antaa
#2.
小児期 成人期 発育 老化 ヒトの一生
発育の要素と早老症の特徴
#3.
発育の3要素 A. 成長 (Growth): 個体・器官・細胞の形態的量的増大を伴う変化。 C. 成熟 (Maturation)： 生物が本来の機能を十分に発揮できる状態に達すること。 B. 発達 (Development)： 低い段階から高い完全な段階へと向かう過程。 発育
ハッチンソン・ギルフォード症候群の詳細
HGPSの発症要因と症状
ラミン遺伝子変異と老化の関係
HGPSの診断基準と適正使用ガイド
遺伝性疾患情報サイトとプロジェリアハンドブック
新規治療薬ロナファルニブの用法と用量
Werner症候群の概要と特徴
Werner症候群の症状と診断基準
Werner症候群の早期診断と問題提起
#4.
・早老症 老化 老化の3要素 ・ 衰退 (Deterioration): 形態的・量的な減少（例：筋肉量低下） ・ 退行 (Regression)： 高い段階から低い段階へ（例：記憶力低下） ・ 退縮 (Involution)： 生物機能の終焉（例：閉経）
#5.
5 加速度的な加齢で、一部の器官及び組織が老化促進の徴候を示す、まれな遺伝性疾患である。 発症年齢から、先天性、乳児型及び若年／成人型に分類される。 徴候は、白髪・脱毛、 難聴、 白内障、強皮症様の皮膚変化、脂肪異栄養症、2型糖尿病、骨粗鬆症（骨減少症）、動脈硬化症及び脳心血管疾患、悪性腫瘍などが挙げられる。 100以上の症候群が報告されており、代表的な早老症には以下がある。 新生児早老症様症候群（Wiedemann-Rautenstrauch症候群）［POLR3A遺伝子］ ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群［LMNA遺伝子］ コケイン症候群［ERCC6/ERCC8遺伝子］ ウェルナー症候群［WRN遺伝子］ 出典 Foo MXR, et al. J Dermatol Sci. 2019;96:58-65. Milosic F, et al. Front Aging. 2024;4:1327833. 早老症
#6.
・早老症 老化 新生児早老症様症候群（Wiedemann-Rautenstrauch症候群） ウェルナー症候群＝成人早老症 ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群＝乳児早老症 コケイン症候群＝乳児早老症 遺伝性早老症
#7.
１．Hutchinson Gilford 早老症候群(HGPS)
#8.
問題１ ハッチンソン・ギルフォード症候群は、 Q1: 小児慢性特定疾病である。 Yes No Q2: 指定難病である。 Yes No
#9.
問題１ ハッチンソン・ギルフォード症候群は、 Q1: 小児慢性特定疾病である。 Yes No Q2: 指定難病である。 Yes No
#10.
問題１ ハッチンソン・ギルフォード症候群は、 Q1: 小児慢性特定疾病である。 Yes No Q2: 指定難病である。 Yes No
#11.
発症数 出生児400万人に1名。世界で約140名。 発症要因 典型的な遺伝子型HGPSは、ヘテロ接合性のLMNAの病的変異c.1824C>Tを有する（HGPSの約90％）。 非典型的遺伝子型HGPSは、HGPSの特徴的な臨床的症状を有し、プロジェリンを産生するヘテロ接合性のLMNAのエクソン11又はイントロン11に位置する典型的な病的変異とは異なる変異を有する（HGPSの約10％）。 所見 出生時の外見は正常だが、生後1年以内に発育不全を示し、生後1～3年の間に特徴的顔貌（下顎形成不全、くちばし様の細い鼻）と早老徴候がみられる。 平均寿命は約14.5歳とされる。 出典 Hennekam RC. Am J Med Genet A 2006;140:2603-2624. Progeria Research Foundation. PRF By The Numbers（https://www.progeriaresearch.org/wp-content/uploads/2023/04/PRF-By-the-Numbers_-March-2023-FINAL.pdf）（2024年4月閲覧） Gordon LB et al. GeneReviews® 2003（最終更新2023年10月9日） ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（HGPS）
#12.
異常ラミン（プロジェリン）と老化 ★核の物理的損傷 ★染色体クロマチン構造の異常 ・DNAのエピジェネティック変化 ・染色体テロメア異常 ★病的変化 ・遺伝子発現量の変化 ・小胞体ストレス ・オートファジーの誘導 ・慢性炎症 異常ラミン ラミン 細胞 核 核膜 クロマチン 核孔 監修：大分大学 医学部 小児科学講座 教授 井原 健二 先生
#13.
RSYLLG C RSY ファルネシル化（Ftase) Ｃ端切断（ZMPSTE24など) RSYLLG C -OCH3 カルボキシメチル化（ICMT) 内部切断（ZMPSTE24) C -OCH3 LLG Lamin A遺伝子 1次転写産物 Lamin A mRNA 翻訳 プレラミンＡ尾部の 修飾過程 成熟ラミンＡ CAAX ファルネシル化（Ftase) Ｃ端切断（ZMPSTE24など) カルボキシメチル化（ICMT) 翻訳 プロジェリン Ｘ 150bp欠失 RSYLLG配含む 50アミノ酸欠失 CAAX C -OCH3 C HGPSの原因となる 典型的変異（c.1824C>T) 老化に関わる 未熟プレラミンAと プロジェリン 正常なスプライシング 異常スプライシング 老化に関わる未熟プレラミンAとプロジェリン 正 常 早老症（HGPS) プレラミンＡ
#14.
14 核ラミナ（核膜タンパク質ラミン）の変異が原因のまれな遺伝性疾患である。 ラミンA/CをコードするLMNA遺伝子の400を超える突然変異が疾患原因として同定されている。 筋ジストロフィー、白質ジストロフィー、拡張型心筋症、リポジストロフィー（脂肪委縮症）、致死性拘束性皮膚障害など多彩な臨床病型が報告されている。 早老性ラミノパチーとして、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（全身性ラミノパチー）が代表的である。 出典 Camozzi D, et al. Nucleus. 2014;5:427-40. Kang SM, at al. BMB Rep. 2018;51:327-337. Melzer D, et al. Nat Rev Genet. 2020;21:88-101. Donnaloja F, et al. Cells. 2020;9:1306. ラミノパチー
#15.
DuBose AJ, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 115(16): 4206–4211, 2018. Diagram of the locations of LMNA mutations
#16.
16 発症数 世界で50名程度。 発症要因 ホモ接合性又は複合ヘテロ接合性 ZMPSTE24の病的変異（ZMPSTE24欠損）によりプレラミンが内部切断されない。 ヘテロ接合性のLMNAの特殊な病的変異（c.1940T>G：p.L647R）により ZMPSTE24の認識部位を喪失するため、プレラミンが内部切断されない。 所見 HGPSと部分的に類似しているが、発症時期は病態により異なる。 出典 Progeria Research Foundation. PRF By The Numbers（https://www.progeriaresearch.org/wp-content/uploads/2023/04/PRF-By-the-Numbers_-March-2023-FINAL.pdf）（2024年4月閲覧） Gordon LB et al. GeneReviews® 2003（最終更新2023年10月9日） Barrowman J, et al. Human Molecular Genetics, 2012;21:4084–4093. Wang Y, et al. J Cell Sci 2016;129:1975-1980. プロセシング不全性のプロジェライド・ラミノパチー（PL）
#17.
RSYLLG C RSY RSYLLG C -OCH3 内部切断できない C -OCH3 LLG 成熟ラミンＡ ZMPSTE24異常症 ファルネシル化（Ftase) LMNA遺伝子異常症(p.L647R) 突然変異 内部切断できない 内部切断できない プレラミンＡ プレラミンＡ プロセシング不全性のプロジェライド・ラミノパチー（PL）の分子病態
#18.
18 出典 Miyoshi Y, et al. Clin Genet. 2008;73: 535–544 Ahmad Z, et al. Am J Med Genet A. 2010;152A: 2703–2710 Yaou RB, et al. European Journal of Human Genetics. 2011;19: 647–654 JAMA Dermatology May 2015 Volume 151, Number 5:561-562 Hitzert MM, et al. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2019;14:294 Schaflinger E, et al. Gene 2022;146582 プロセシング不全性のプロジェライド・ラミノパチー（症例報告）
#19.
適正使用ガイド 診断基準（1/2） HGPS及びプロセシング不全性のPLの診断 下図フローに従い、診断を行ってください。 HGPS又はプロセシング不全性のPLの疑い 診察・問診 HGPSの臨床症状あるいは HGPSの診断基準のAの1つの症状を有する 遺伝子検査 LMNA変異（＋） LMNA変異（－）かつ ZMPSTE24変異（＋） LMNA変異（－）かつ ZMPSTE24変異（－） 未実施 診断基準＜Probable＞ への該当 HGPSの診断基準の Aの4項目、かつBの2項目を認める HGPSとして診断 プロセシング不全性の PLとして診断 他の候補遺伝子の検査 Probableな HGPSとして診断 監修：大分大学 医学部 小児科学講座 教授 井原 健二 先生 19
#20.
適正使用ガイド HGPSの臨床症状 20 監修：大分大学 医学部 小児科学講座 教授 井原 健二 先生 HGPSの診断基準 Definite及びProbableの定義 ＜Definite＞ Ａのうち1つ以上、かつＣを認めるもの ＜Probable＞ Ａの4項目、かつＢの2項目を認めるもの LMNA遺伝子変異により臨床症状を呈する疾患群はラミノパチーと総称され、10以上の疾患が知られています。G608G以外のLMNA遺伝子変異の場合、遺伝子型のみではHGPSの診断を誤る可能性もあります。 診断基準（2/2）
#21.
問題２ ハッチンソン・ギルフォード症候群とプロセシング不全性のプロジェライド・ラミノパチーの診断のためのLMNA遺伝子とZMPSTE24遺伝子の検査は保険診療で可能か？ A: LMNA遺伝子とZMPSTE24遺伝子ともに実施可能 B : LMNA遺伝子のみ可能 C: ZMPSTE24遺伝子のみ可能 D: ともに不可能（保険外検査）
#22.
問題２ ハッチンソン・ギルフォード症候群とプロセシング不全性のプロジェライド・ラミノパチーの診断のためのLMNA遺伝子とZMPSTE24遺伝子の検査は保険診療で可能か？ A: LMNA遺伝子とZMPSTE24遺伝子ともに実施可能 B : LMNA遺伝子のみ可能 C: ZMPSTE24遺伝子のみ可能 D: ともに不可能（保険外検査） 保険点数 5,000点
#23.
GeneReviews 日本語版 http://grj.umin.jp/grj/hgps.htm 要約：疾患の特徴、診断・検査、臨床的マネジメント、遺伝カウンセリング 診断：臨床診断、分子遺伝学的検査 臨床像：自然経過、遺伝子型と臨床型の関連 遺伝的に関連する（対立遺伝子）疾患 鑑別診断 臨床的マネジメント 遺伝カウンセリング 分子遺伝学 GeneReviewsは、遺伝性疾患の症状や診断、遺伝学的検査、遺伝カウンセリングなどについて、専門家による解説が参照できる医療スタッフ向けの遺伝性疾患情報サイトです。 臨床遺伝医学に関する総合情報サイトGeneTestsのセクションのひとつとして公開されています。この GeneTests/GeneReviews は、米国のNIHおよびU.S. Department of Energy のサポートを受け、主にUniversity of Washington のスタッフによって運営されています。 主なコンテンツ
#24.
Progeria Research Foundation(PRF)発行 プロジェリア ハンドブック（日本語版） https://www.progeriaresearch.org/wp-content/uploads/2021/05/Japanese-Handbook-with-Inserts-added-2021.pdf プロジェリア：基本事項 PRFプログラムとサービス PRF薬物治療試験 診断、遺伝学、および遺伝カウンセリング 心臓の健康/心臓病学 脳/神経/脳梗塞 救急医療/集中治療 気道管理/麻酔 アイケア/眼科学 聴覚/聴覚学 口腔ケア/歯科 皮膚/皮膚科 骨/整形外科 理学療法（PT) 作業療法（OT) フットケア/足病学 栄養 思春期のプロジェリア女性における変化 正常生体機能 プロジェリアとの生活：両親からのアドバイス 学校へ行くこと プロジェリアと老化 主なコンテンツ プロジェリア 患者家族と専門研究者・臨床医を結び付ける国際的 NPO 法人であるProgeria Research Foundation（PRF）は1999年に米国で設立されました。このPRFが発行する患者向けハンドブックの日本語訳「プロジェリア ハンドブック第２版」が作成され、誰でも自由にダウンロード可能な形で供与されています。
#25.
#26.
◎ 80-100% ○ 50-79% △ <50% ハッチンソン・ギルフォード症候群 全国疫学調査 ４疾患・症候群のまとめ
#27.
今後の治療 新規治療薬: ファルネシル転移酵素阻害薬 ロナファルニブ (ゾキンヴィⓇ) ★国内薬事承認(2024年1月) ★保険収載 (2024年4月) 通常、ロナファルニブとして開始用量115mg/m2（体表面積）を1日2回朝夕の食事中又は食直後に経口投与し、4カ月後に維持用量150mg/m2（体表面積）を1日2回、朝夕の食事中又は食直後に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。 用法及び用量
#28.
CAAX ファルネシル化（Ftase) Ｃ端切断（ZMPSTE24など) カルボキシメチル化（ICMT) 翻訳 プロジェリン RSYLLG配含む 50アミノ酸欠失 CAAX C -OCH3 C 老化に関わる未熟プレラミンAとプロジェリン 早老症（HGPS) ファルネシル化阻害剤 プレラミンＡ
#29.
老化に関わる未熟プレラミンAとプロジェリン RSYLLG C RSY RSYLLG C -OCH3 内部切断（ZMPSTE24) C -OCH3 LLG 成熟ラミンＡ ZMPSTE24異常症 ファルネシル化（Ftase) Ｃ端切断（ZMPSTE24など) カルボキシメチル化（ICMT) ZMPSTE24異常 ZMPSTE24異常 ファルネシル化阻害剤
#30.
30 通常、ロナファルニブとして開始用量115mg/m2（体表面積）を1日2回、朝夕の食事中又は食直後に経口投与し、4カ月後に維持用量150mg/m2（体表面積）を1日2回、朝夕の食事中又は食直後に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。 6．用法及び用量 7.1 下表を参考に投与量及び投与方法を決定し、投与すること。 7．用法及び用量に関連する注意 開始用量（体表面積当たり115mg/m2） 1）75mgカプセルの半量を服用する 維持用量（体表面積当たり150mg/m2） 7.2 胃腸障害の発現を抑えるため、本剤の空腹時での投与は避けること。臨床試験において空腹時投与では重度の胃腸障害の発現割合が高くなる傾向が認められている。［8.2、11.1.1 参照］ 7.3 飲み忘れた場合は、次回の服用までの時間が8時間以上であれば、できるだけ早く食事とともに又は食直後に服用すること。次回の服用までの時間が8時間未満の場合は、飲み忘れた分は服用せず、次の服用予定時間に1回分を服用すること。 7.4 開始用量である115mg/m2に対する忍容性が認められた場合に、150mg/m2に増量すること。また、150mg/m2に増量後は、嘔吐や下痢による脱水又は体重減少等の副作用の発現に注意し、必要に応じて115mg/m2への減量を考慮すること。 用法及び用量／用法及び用量に関連する注意
#31.
31 一部承認外の成績が含まれますが、承認時評価資料のためご紹介します。 有効性（1/2） 観察コホート生存試験
#32.
臨床薬理試験（外国人データ） （1/2） 非HGPS被験者及び未治療のHGPS患者における血漿中プロジェリン濃度 Plasma Progerin 100 Age（years） 1,000 10,000 0 8 14 18 10 16 2 4 6 12 （pg/ml） Plasma Progerin 1,000 （pg/ml） 100 Age（years） 0 30 70 10 50 20 60 40 A B Gordon LB, Norris W, Hamren S, et al., Plasma Progerin in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: Immunoassay Development and Clinical Evaluation., Circulation. 2023;147(23):1734-1744. https://www.ahajournals.org/journal/circ ©2023 The Authors. Circulation is published on behalf of the American Heart Association, Inc., by Wolters Kluwer Health, Inc. 出典 Gordon LB, et al. Circulation 2023;147:1734-1744 非HGPS被験者（n=69、平均年齢23.3歳）の血漿中プロジェリン濃度の平均値は、351 pg/mLでした（図A）。 HGPSの小児被験者（n=74、平均年齢6.5歳）における、薬剤投与前（ベースライン）の血漿中プロジェリン濃度の平均値は、33,261 pg/mLであり、同じ年齢範囲の非HGPS患者の95倍（名目上のp<0.0001、Student t -test）でした（図B）。 32 血漿中プロジェリン測定
#33.
臨床試験における血漿中プロジェリン濃度 来院ごとのプロジェリン濃度の平均値±標準誤差を示す。来院1ではいずれも未治療例であった。 A：ProLon1、ロナファルニブ投与（n=25）。 B：ベースラインから5回目来院時までに3剤併用投与を受けた患者（n=13）から、その後ロナファルニブ単剤投与に切り替えた患者（6回目、7回目、n=10）。 C：ProLon2 ロナファルニブ単剤投与（n=26）。 D：長期継続投与（n=13）。 ボックスの上端と下端は、それぞれ第3、第1四分位（IQR）範囲を示す。ボックス内の水平線と×は、それぞれ中央値と平均値を示す。上下のヒゲはQ1−1.5×IQR及びQ3＋1.5×IQRを示す。 名目上のp値（＊p<0.05; ＊＊ p<0.01, ＊＊＊ p<0.001, ＊＊＊＊ p<0.0001; ns, p>0.05、Student t-test）は、来院ごとに、関連する◊印の来院との比較。 Gordon LB, Norris W, Hamren S, et al., Plasma Progerin in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: Immunoassay Development and Clinical Evaluation., Circulation. 2023;147(23):1734-1744. https://www.ahajournals.org/journal/circ ©2023 The Authors. Circulation is published on behalf of the American Heart Association, Inc., by Wolters Kluwer Health, Inc. ProLon1では115 mg/m²投与0.3年でベースラインから48%低下し、150 mg/m²投与での0.6～2.2年の平均低下は50～62%でした（図A） ProLon2では150 mg/m²投与での平均低下は36.7%でした（図C） 3剤併用群では0.5年で41%低下し、1～3.6年の平均低下は35～47%でした（図B） 平均9.8±0.5年の長期投与患者13例における解析では、150 mg/m²投与での全期間の平均低下は56
#34.
２．Werner症候群(WS) 15歳時 48歳時 米国ワシントン大学のホームページより https://dlmp.uw.edu/research-center/werner/registry International Registry of Werner Syndrome (UW Medicine, Seattle Japan)
#35.
Werner症候群(WS)とは ＜概要＞ ・常染色体劣性遺伝形式の代表的な遺伝性早期老化症 ・ドイツの医師Otto Wernerにより初めて報告された ・世界で報告された患者数2,000症例のうち、6割が日本人 ＜疾患責任遺伝子＞ ・RecQ型DNA/RNAヘリカーゼ(WRN) ・遺伝子変異は100以上が報告されている
#36.
死亡 悪性腫瘍 認知症 脳萎縮 動脈硬化 免疫異常 骨粗鬆症 精神分裂病 不妊症 皮膚潰瘍 糖尿病 白内障 皮膚硬化 嗄声 白髪禿頭 成長遅延 46.0±11.6 41.3± 9.2 (20%) 41.1± 7.7 (<1%) 40.7± 9.1 (40%) 40.6± 9.0 (20%) 40.0± 10.5 (80%) 39.5± 7.55 (60%) 37.8± 11.1 (10%) 35.6± 8.4 (80%) 34.7± 9.6 (40%) 31.5± 9.0 (70%) 31.2± 8.5 (100%) 26.4± 10.1(100%) 22.8± 12.1(100%) 20.1± 10.4(100%) 18.9± 7.7 (100%) 年齢（歳） 10 20 30 40 50 (Goto M. Mech Age Dev 1997; 98:239-254) 多彩な老化徴候と出現時期 年齢（歳） 10 20 30 40 50
#37.
17歳 女性 ＜家族歴＞ 特記事項無し、両親はまたいとこ婚。 2卵性双胎の第1子。 ＜現病歴＞ 乳幼児期：双子間で成長発達に差異なし 6歳～ ：顔面紅斑が目立ち始め発達・発育は徐々に遅延 10歳 ：低身長と易倦怠感を主訴にA専門病院を受診 甲状腺機能低下を指摘され内服治療を開始 →13歳で自己中断 16歳 ：成長障害と易疲労感を主訴にB専門病院(内科） C専門病院(小児科)で精査→なお原因不明 17歳 ：K大学病院小児科を紹介受診。
#38.
現 症 身長：141cm (-3.3SD)、体重：33.2kg (-2.7SD) 頭頸部：白髪軽度、禿頭 (-)、両側頬部紅斑著明 胸部：心雑音 (-)、ラ音 (-) 腹部：平坦、軟、肝脾腫 (-) 皮膚：乾燥 (+) 四肢：細い
#39.
WBC 9970/μｌ Neut 66.1% Lymp 27.5% Mono 4.0% RBC 428万/μｌ Hb 13.2 g/dl Hct 39.0% Plt 28.1万/μl HbA1c 5.5% ＜感染症＞ HBｓ抗原(‐) HCV抗体(‐) TP 8.0 g/dl Alb 4.8 g/dl T.Bil 0.7 mg/dl AST 132 U/L ALT 252 U/L γ-GTP 51 U/L ALP 209 U/L LDH 238 U/L T-chol 218 mg/dl TG 221 mg/dl Ca 10.0 mg/dl IP 3.0 mg/dl FSH 8.2 mU/ml LH 6.0 mU/ml E2 107.4 pg/ml PRL 10.7 ng/ml ACTH 15.5 pg/ml Cortisol 7.8 μg/dl IGF-1 200 ng/ml TSH 4.13 μU/ml F-T4 0.80 ng/dl 抗TPO抗体 2.6 U/ml 抗Tg抗体 <10.0U/ml ヒアルロン酸 11.7 ng/ml 血液検査
#40.
RF < 4 IU/ml 抗核抗体 40titer 抗ds-DNA抗体 (-) 抗SS-A抗体 (-) 抗SS-B抗体 (-) 0 30 60 90 120 (min) TSH (μU/ml) 7.21 50.31 58.48 41.84 28.79 検査-1 抗Scl-70抗体 (-) 抗RNP抗体 (-) 抗Sm抗体 (-) 抗ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ抗体 (-) 抗平滑筋抗体 (-) 胃壁抗体 (-) TRH負荷試験 ＜内分泌負荷試験＞ <自己免疫系検査＞ 75g OGTT： 0 30 60 90 120 (min) BS (mg/dl) 86 188 212 186 197 ｲﾝｽﾘﾝ（μU/ml) 42 302 414 464 563
#41.
＜画像検査＞ 頸部US ：両側甲状腺の著明な萎縮 腹部US ：脂肪肝 (+) 腹部MR ：両側卵巣低形成、右卵巣嚢腫 (+) 足部Xp ：アキレス腱石灰化 (-) 血管エコー検査：動脈硬化性変化 (+) ＜眼科検査＞: 両側性白内障(+) 検査-2
#42.
＜WRN遺伝子解析＞ IVS25-1G＞Cのホモ接合体 遺伝学的検査
#43.
Werner症候群（指定難病１９１） I．主要徴候（10歳以後 40歳まで出現） １．早老性毛髪変化（白髪、禿頭等） ２．白内障（両側） ３．皮膚の萎縮・硬化(鶏眼や胼胝等)、難治性潰瘍形成 ４．軟部組織の石灰化(アキレス腱等） ５．鳥様顔貌 II．その他の徴候と所見 １．音声の異常（かん高いしわがれ声） ２．糖、脂質代謝異常 ３．骨の変形などの異常（骨粗鬆症等） ４．非上皮生腫瘍又は甲状腺癌 ５．血族結婚 ６．早期に現れる動脈硬化 （狭心症、心筋梗塞等） ７．原発性性腺機能低下 ８．低身長及び低体重 III．遺伝子変異 １．RecQ型のDNAヘリカーゼ遺伝子 (WRN遺伝子) の変異 ＜診断基準＞Definite、Probableを対象とする。 ウェルナー症候群の診断基準Definite（確定）： 主要徴候の全て、 または、 ３つ以上の主要徴候に加え遺伝子変異を認めるもの Probable（疑い）： 主要徴候の１、２に加えて主要徴候やその他の徴候から２つ以上。
#44.
Werner症候群 早期診断の意義 ＜早期の医療介入＞ 糖・脂質代謝異常の対策→虚血性疾患の予防 定期的な画像検査・血液検査→悪性腫瘍の早期発見 ＜診療科連携の取り組み＞ 予測される老化徴候毎の経過観察と定期的な検査 ・糖尿病、甲状腺疾患、骨粗鬆症（内分泌・代謝科） 虚血性心疾患（循環器内科） ・不妊、性腺機能低下（婦人科） ・白内障（眼科） ・皮膚潰瘍（皮膚科） ・骨変形（整形外科） Quarity of lifeを含めた長期予後の改善
#45.
Werner症候群の特徴的検査所見 Werner症候群患者の末梢血リンパ球の染色体検査で Variegated translocation mosaicism “変化に富んだ染色体転座モザイク” が観察される。 染色体異常をみつけたら 目次 (改訂八版) http://www.cytogen.jp/index/pdf/08-d.pdf
#46.
この患者さんからの教訓 小児期の原因不明の低身長症の中にWerner症候群が潜在している。 Werner症候群の早期診断に白内障の確認が重要である。 染色体検査（Variegated translocation mosaicism “変化に富んだ染色体転座モザイク” ）が診断の契機となることがある。
#47.
問題３ ドイツの医師Otto Werner が初めて症例報告したのは何年か？ A: 1904年 B: 1924年 C: 1944年 D: 1964年 E: 1984年
#48.
問題３ ドイツの医師Otto Werner が初めて症例報告したのは何年か？ A: 1904年 B: 1924年 C: 1944年 D: 1964年 E: 1984年
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