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小児の遺伝医療・遺伝学的検査の意義を理解して、診療できるようになることをゴールに、遺伝医療や診断・遺伝学的検査、遺伝カウンセリングについてスライドにまとめました。
ぜひご活用ください。
【目次】
1. 遺伝
2. 小児と遺伝医療
3. 診断・遺伝学的検査
4. 遺伝カウンセリング
【対象】
先天性・遺伝病疑いの子どもの診療で、検査の選択や結果の解釈などに悩むことがある先生



小児の遺伝医療

小児の遺伝医療 国立成育医療研究センター 遺伝診療センター 小﨑 里華 日本小児科学会専門医・指導医 人類遺伝学会臨床遺伝専門医・指導医  Powered by   

まとめ  Summary  •遺伝医療は日常診療に有用 •小児医療の特性を理解 •遺伝学的検査の基本・適応を正しく理 解 •結果を患者・家族に説明し、より良い医 療につなげる。 •遺伝カウンセリングを含んだ診療体制 の整備が必要   

本スライドのゴール  Goal  •小児の遺伝医療・遺伝学的検査の意 義を理解して、診療できるようにな る。 こどもの最善の利益！   

本スライドの対象  Target  • 先天性・遺伝病疑いの子どもの診療 で、検査の選択や結果の解釈など に悩むことがある先生   

目次  1. 遺伝 2. 小児と遺伝医療 3. 診断・遺伝学的検査 4. 遺伝カウンセリング   

遺伝 【総論】  7  遺伝とは 精子・卵子の生殖によって、親からこどもへ形質を伝える現象。 ヒトでは、遺伝子を介して遺伝情報が伝えられる。  基本  遺伝子は染色体上にある（一部、ミトコン ドリアに存在 遺伝情報を調べることを遺伝子解析・検 査とよぶ 遺伝学情報を医療に活用するのがゲノム 医療   

遺伝 【総論】  8  染色体と遺伝子の構造  基本  46,XY  ヒト細胞数 37兆個 染色体数 46本（46,XY 46,XX) 染色体 DNA2重らせん構造 DNA 31億塩基対 4種類の塩基で構成・配列 A（アデニン） T（チミン） G（グアニン） C（シトシン） 遺伝子数 20,000～25,000 疾患の原因遺伝子数 約4,500   

遺伝 【総論】 主な遺伝様式  9   

遺伝 【総論】 遺伝要因と環境要因 単一遺伝子病と 多因子遺伝病  10   

臨床における遺伝子関連検査  11  遺伝子検査の種類を理解する  検査  対象  ➀  病原体遺伝子検査  ウイルス、細菌  ➁  ヒト体細胞遺伝子検査  がん細胞  ③  ヒト遺伝学的検査  ヒト遺伝学的検査  日本医学会ガイドライン  特徴  ヒトそのものを対象としていない • 変化しうる • 次世代へ遺伝しない • 単一遺伝子疾患、薬理遺伝 • 生涯変化しない、次世代へ伝達   

遺伝学的検査と対象領域  12  検査方法により、検出できる範囲が異なる。 目的（対象疾患）により、検査を選択する。 染色体検査（G-band）:保険収載 FISH法 マイクロアレイ染色体検査：保険収載 次世代シーケンサー  その検査は 臨床検査（保険収載・自費）？ 研究検査（研究費・自費）？ 検査実施前に確認を！   

遺伝 【総論】 稀少疾患 日本：5万人に1人以下  14   

遺伝 【総論】  15  先天異常は出生100人に3～5%生じる。 その原因は、染色体不均衡、コピー数異常、単一遺伝子病、多因子遺伝、環境催奇形因子による  先天異常の頻度  先天異常 3～5％  先天異常の原因   

難病疾患スペクトラムの特徴  16  発症頻度の低い疾患は、多数存在し、全体的総数は少なくない 多くが、稀少疾患であり、診断が困難である。  ポイント  • 発症頻度の高い疾患：感冒、感染症など • 発症頻度の低い疾患：遺伝性疾患・先天性 疾患が多数存在 注意点  稀少疾患 （Rare) 未診断疾患（Undiagnosed） 診断が困難 →遺伝学的検査の有用性 （保険償還・自費・研究）   

小児の遺伝性疾患  17  小児医療 各分野の代表的な遺伝性疾患 領域  疾患  染色体異常  ダウン症、18トリソミー、 13トリソミー、 22q11.2欠失症候群  先天異常症候群  ヌーナン症候群、歌舞伎メーキャップ症候群、 CHARGE症候群  神経・筋  筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、ミトコンドリア病  内分泌・代謝  副腎皮質過形成、性分化異常症、低フォスファターゼ症、尿素回路異常症、ライソ ゾーム病、アミノ酸代謝異常  血液・腫瘍 免疫  血友病、家族性腫瘍、多発性内分泌腫瘍 慢性肉芽腫症、重症複合免疫不全症、ウイスコット・オールドリッチ症候群  腎・泌尿器  多発性のう胞腎、アルポート症候群、ネフロンろう  皮膚 骨・結合織疾患  神経線維腫症、エーラス・ダンロス症候群、軟骨無形症、骨形成不全、 マルファン症候群   

診断フロー  19  小児特有の問診ならびに理学所見の診察を行う。  1  問診  2  理学所見  3  遺伝学的検査  4  確定診断  現病歴に加え、出生歴、発達歴、既往歴、家族歴を聴取  全身を診察し、外表奇形等を評価  疾患特異的検査・網羅的検査を選択（検査前 遺伝カウンセリング）  検査結果、今後の方針、次子再発率の推定等について、患者・家族へ説明。 （検査後 遺伝カウンセリング）   

診断の補助 臨床所見から、成書・オンラインDBなど参考に診断・鑑別診断を行う  1.  Smith’s recognizable patterns of human malformation  2.  OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）  3.  希少・遺伝性疾患検索システム PubCaseFinderGene  4.  Gene Reviews/日本語版  5.  PubMed  6.  医中誌Web,メディカルオンライン  20   

遺伝学的検査  21  遺伝学的検査の意義を考える。  質問  遺伝子学的検査は必要ですか？  臨床所見と併せて、確定診断が可能 疾患の情報提供 予後予測 合併症管理 日本医学会 「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」  家系内再発率推定  心理・社会福祉支援   

遺伝学的検査フロー  Powered by   

遺伝学的検査  23  遺伝学的検査の選択する。  遺伝学的検査の選択  ポイント  診察、臨床検査・画像検査などか ら、特定な疾患を疑い、適切な遺伝 学的検査を選択する。   

遺伝学的検査の特殊性  Powered by   

ポイント  25  遺伝情報の特殊性を理解して検査を実施する。 生涯変化しない  血縁者間で一部共有  発症する前に将来の可能性について予測  不適切に扱われた場合に社会的不利 益  出生前・着床前遺伝的検査  非発症保因者の診断  あいまい性が内在していること  遺伝学的検査の特殊性   

遺伝子検査前にすること  26  検査の目的や意義を子どもと家族と共有する。 意思決定を支援しながら、遺伝学的検査を実施する。  質問  検査前のインフォームド・コンセントは？  小学生  中学生 同意能力ない  中学生以上 同意能力あり  インフォームド・アセント  インフォームド・アセント  インフォームド・コンセント  本人理解できるよう、  本人理解できるよう、  保護者からも  わかりやすい説明  わかりやすい説明  インフォームド・コンセント  日本小児科学会 Q＆A   

網羅的遺伝子解析 NGS: Next Generation Sequence  27  検査前に伝えておくべきこと。  メリット  デメリット  診断がつく  診断がつかない  予想外の遺伝子変異が同定  診断の変更  治療法がみつかる  治療法がない、 予後不良などが判明 二次的所見 結果の解釈の変更   

網羅的遺伝子解析：結果の解釈 バリアント（variant ）：遺伝子の変化 参照配列と異なる塩基配列。すべての呼称 次世代シーケンサーで検出されたバリアント（遺伝子変異）の解釈のステップ  1.  患者の表現型（phenotype)が説明できるか？  2.  疾患関連DBに登録されているか？  3.  健常者DBに登録はないか？  4.  両親に同じバリアントはないか  5.  機能予測ソフト（in silico解析）では？  次世代シークエンサーを用いた生殖細胞系列網羅的遺伝学的検査における具体的方針【改訂第２版】 https://www.amed.go.jp/content/000087775.pdf  28   

網羅的遺伝子解析：結果の解釈ACMG/AMP ガイドライン ACMG/AMP ガイドライン 病的変異（病態の原因）となりうるか？ 総合的に評価する。  臨床的影響の評価 1.  Pathogenic variant  2.  Likely pathogenic variant  3.  Uncertain significance variant （VUS)  4.  Likely benign variant  5.  Benign variant  疾患の原因となることもある・意義不明・原因とならないこともある ACMG/AMP ガイドライン Genet Med.2015 May;17(5):405-424  29   

網羅的解析 ：開示すべき二次的所見 生命への重篤性や治療・予防の可能性などから、開示を推奨する遺伝子 あり（ACMG） ただし、日本の医療状況に応じ、検討する。  1.  臨床的に確立した治療法や予防法  2.  公的データベースに登録されている病的バリアント  3.  有用性が明らか  4.  開示推奨 ACMG recommendations 59遺伝子が参考  5.  非発症保因者は原則開示対象としない  次世代シークエンサーを用いた生殖細胞系列網羅的遺伝学的検査における具体的方針【改訂第２版】 https://www.amed.go.jp/content/000087775.pdf  30   

遺伝カウンセリング：  32  遺伝性疾患に関する悩みを抱える当事者の医学的・心理・家族問題への理解と適応を支援するための医療行為  クライアントは 誰？  何を 伝える？  医療者ができる ことは？  遺伝に関わる悩みや不安、 疑問などを持たれている方  科学的根拠に基づく正確な 医学的情報  クライアント自らが、医療技 術や医学情報を利用して問 題を解決するよう、 心理・社会的支援  日本遺伝カウンセリング学会HP から改変   

小児の遺伝カウンセリング  33  子どもだけではなく、両親への精神的配慮が必要  先天異常を持つ子どもの誕生に 対する正常な親の反応の 継起を示す仮説的な図 ＊  ポイント  1. 2. 3. 4.  ショック 否認悲しみと怒り 適応 再起  個々により、時間の経過や反応の 強さは異なる。 深い悲しみや再起が難しいこともあ り。すべて受容の過程 ＊Droter, D., et.al,1975 障害受容過程の段階的受容 改変   

子どもの成長発達  34  遺伝カウンセリング（検査実施、結果開示含む）において、時期・理解度・社会環境など、子どもの成長過程・ライフイ ベントを考慮する。  胎児期  こども （罹患者）  親  医療者  新生児 期  出生  乳幼児期  入園  思春期  学童期  就学  受験・就職  ショック・悲嘆  将来への不安・同胞への影響  親への診断開示  同胞など家族計画  本人への診断開示  成人  結婚 出産  成人診療科への移行 家族計画   

症例１  36  ハッチンソン・ギルフォード症候群 HGPS：Hutchinson-Gilford progeria syndrome 遺伝性早老症の中でも特に症状が重い疾患 分類  • 超稀少疾患 発症頻度2000万人に1人 • 遺伝子検査 LMNA 遺伝子異常 点突然変異 c.1824C>T (p.Gly608Gly)によりプロジェリン（異常タンパク）が産生。 • 加齢とともにプロジェリンが全身の細胞にたまり、老化を引き起こす。平均寿命 14.5才 治療  症状  乳児期早期から、皮膚が硬く光沢を帯びた感 じに変化。少ない皮下脂肪。 著しい成長障害 動脈硬化性疾患による重篤な脳血管障害や 心血管疾患は加齢とともに顕在化。  https://square.umin.ac.jp/hgps/index.html  ゾキンヴィ （ファルネシル転移酵素阻害薬） 2024年5月発売 新規治療薬 対症療法   

遺伝カウンセリング：  37  ハッチンソン・ギルフォード症候群 HGPS：  LMNA遺伝子異常、常染色体顕性（優性）遺伝  クライアントは 誰？  何を 伝える？  （児） ご両親  診断：HGPS 自然歴等の医学情報提供 ＊ 新規治療薬 循環器・CNS合併症 定期的フォローの必要性  ＊ 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業 「早老症の医療水準やQOL向上を目指す集学的研究」研究班 https://square.umin.ac.jp/hgps/index.html  医療者ができる ことは？  ほぼ突然変異 次子再発率 低い 医療・療育・教育機関との連携 小児慢性特定疾患 超稀少疾患に対する心理支援   

症例２  38  ダウン症候群 Down syndrome 染色体異常症の中で、最も頻度が高い疾患 分類  • 染色体異常症  発症頻度 700～1,000人に1人  • 染色体検査 21 番染色体 3本 配偶子の不分離による 分類：標準型（トリソミー型）・転座型・モザイク型 平均寿命 50才～ 治療  症状  筋緊張低下・精神運動発達遅滞 先天性心疾患、先天性甲状腺機能低下、消 化管異常、けいれん、白血病、難聴、白内 障、頸椎不安定  対症療法 合併症の早期発見、健康管理 早期療育  染色体検査（G-band）   

遺伝カウンセリング：  39  ダウン症候群 21トリソミー 配偶子 染色体不分離  クライアントは 誰？  何を 伝える？  （児） ご両親  診断：ダウン症 自然歴等の医学情報提供 合併症 定期的フォローの必要性  医療者ができる ことは？  標準型：次子再発率 低い 転座型：両親検査等の家族計画 家族会・心理支援 医療・療育・教育福祉機関との連 携   

遺伝子治療  40  小児遺伝性疾患を対象とした承認された遺伝子治療薬 （保険収載）  No.  疾患名  治療薬  1 デュシェンヌ型筋ジストロフィー  •ビルトラルセン  2 脊髄性筋萎縮症（SMA）  •ゾルゲンスマ  3 遺伝性網膜ジストロフィー  •ボレチゲンネパルベグ  国内外でゲノム編集等の開発、遺伝子治療の実用化が進んでい る。 希少疾患だけでなく、今後、様々な疾患へと発展 する可能性   

子どもの権利条約  41  子どもの権利条約は、世界中すべての子どもたちがもつ権利を定めた条約。  4つの原則  • 生命、生存および発達に対する権利 （命を守られ成長できること） • 子どもの意見の尊重  （意見を表明し参加できること）  • 子どもの最善の利益  （子どもにとって最もよいこと）  • 差別の禁止  ユニセフ 「子どもの権利条約」  （差別のないこと）   

遺伝診療は小児診療に有用！ こどもの最善の利益！   

臨床における遺伝子関連検査の種類

小児の遺伝性疾患の診断と検査

網羅的遺伝子解析の実施と注意点

遺伝カウンセリングの重要性と実施

具体的症例に基づく遺伝カウンセリング

遺伝子治療と子どもの権利について

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本スライドのゴール Goal •小児の遺伝医療・遺伝学的検査の意義を理解して、診療できるようになる。こどもの最善の利益！

遺伝医療の対象と基本概念

遺伝の基本と遺伝様式の理解

臨床における遺伝子関連検査の種類

小児における遺伝医療の特性

小児の遺伝性疾患の診断と検査

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