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発熱性好中球減少症の対応

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2021/12/27
Drds@(血液内科+診断病理)

大学病院

発熱性好中球減少症 (FN: Febrile neutropenia)の対応についてまとめました。

FNは内科的緊急疾患の1つです。本スライドから考え方や実際の対応を学んでいただけると幸いです。

◎目次

・発熱性好中球減少症 (FN: Febrile neutropenia)

・FNの疫学

・ハイリスク FN 患者の教科書的な見分け方

・STEP 1:実際の治療(ハイリスクの FN)

・よくある現場でのやり取り①

・STEP 2:バンコマイシン投与を考慮する時

・バンコマイシン(VCM)の使い方

・レッドマン症候群(Vancomycin infusion reaction:VIR)

・よくある現場でのやり取り②

・STEP 3:FN が持続したら真菌(カビ)を考えよう!

・Take Home Message


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発熱性好中球減少症の対応

  1. 発熱性好中球減少症の対応 Drds@(⾎液内科+診断病理)

  2. 発熱性好中球減少症 (FN: Febrile neutropenia) ü 好中球減少中に発熱をきたした状態で内科的緊急疾患の1つ → 昔のdataでは, 抗⽣剤が遅れると死亡率が70%までup (1971, NEJM ) ü 抗がん剤治療中の患者で起きやすい︕ → FNの頻度︓固形癌 (5-10%), ⽩⾎病 (85-95%), ⽩⾎病以外の⾎液腫瘍 (20-25%) 定義 発熱︓38.3度以上の単回の⼝腔内発熱 or 38度以上の体温が1時間以上持続 → ざっくり38度以上の発熱と理解でok! 好中球減少︓ 好中球 <500/μL 未満 or 2⽇以内に好中球 <500/μL 未満 Up to data (Overview of neutropenic fever syndromes)

  3. FNの疫学 FNの時に出会える病原体 ü 約80%は患者の内因性細菌叢(腸内細菌等)が原因 → 近年は表⽪ブドウ球菌とか⻩⾊ブドウ球菌が多いみたい ü 20-30%で感染源が特定できるが、10-25%では 菌⾎症が感染の唯⼀の証拠になるコトも ü Gram(+)菌が多いが、Gram(-)菌は重症化に関与 →抗がん剤治療中のFN菌⾎症: G+ 57%, G- 35%, 複数菌 10% Up to data (Overview of neutropenic fever syndromes)

  4. ハイリスク FN 患者の教科書的な⾒分け⽅ ① 好中球減少が7⽇以上続くもの (⽩⾎病が多い) ② MASCC※1 スコアが20以下 or CISNE※1 スコア 3以上 臨床研究ではよく使われますが、 実臨床ではほとんど使いません ③ 肝障害 (AST>正常上限値の5倍) or 腎障害 (Ccr 30ml/min未満)がある⼈ ④ ⾮寛解の⽩⾎病患者 or 再発/病状進⾏の悪性疾患を持つ患者 ⑤ 以下の併存疾患のいずれかがある場合 1) Septic shock/Severe sepsis のサイン (⾎圧↓, 乏尿, 呼吸不全, 精神変容) 2) ⼝腔/消化管粘膜障害→ 嚥下障害・重症下痢 4) 新規発症の肺浸潤影や低酸素⾎症 3) カテーテル感染 (CV(中⼼静脈)カテ) 5) ベースに慢性肺疾患 覚えるのが⼤変なので「明らかに余裕なFN」以外は 全部ハイリスクって認識でも良いのでは︖と個⼈的に思う。 ※1︓MASCC︓Multinational Association of Supportive Care in Cancer ※2︓CISNE︓Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia Up to data (Overview of neutropenic fever syndromes)

  5. STEP 1︓実際の治療(ハイリスクの FN) ⾎液培養を採取 (2set) Ø ピペラシリン/タゾバクタム → 3-4時間の⻑時間投与 or 持続投与も考慮 バンコマイシンとの併⽤に注意 ※CVあれば1setはCVから 好きな抗⽣剤を1つ選ぶ 投与まで60分以内!! (4.5g ✖ 4回) Ø セフェピム (2g ✖ 3回) → 髄液移⾏性good →ゆえに︖セフェピム… 嫌気性菌のカバーなし Ø メロペネム (1g ✖ 3回) → ESBL産⽣菌にはコレ︕︕ MEMO 1時間抗⽣剤が遅れる毎に死亡率が18%ずつup ⾎培採取したら余計な事はせずにさっさと抗⽣剤︕ Severe sepsis/Septic shockとか緑膿菌⾎症 アミノグリコシド や ニューキノロンの追加も考慮 Up to data (Overview of neutropenic fever syndromes)

  6. よくある現場でのやり取り① 研修医 FNではすぐに広域抗⽣剤ですね︕ あれ、でもこの間の⽩⾎病の 患者さんはバンコマイシンも最初から使ってましたよね︖ あの時は抗がん剤で粘膜障害が出ていたのと、熱が出る前⽇に ⼝腔内の頬を噛んで⼝内炎ができてたから使ったんだ。 Drds なるほど。全例に最初からバンコマイシンはダメなんですか︖ 研修医 いい質問だね。FN全例に投与しても死亡率は改善されないので、症例 を選ぶ必要があるんだ。あとはレッドマン症候群にも注意だね。 レッドマン︖ あぁ、あれですね(スパイダーマン…︖) 研修医 Drds

  7. STEP 2︓バンコマイシン投与を考慮する時 ü ⾎⾏動態が不安定(⾎圧低下)、severe sepsis の時 ü 肺炎、⽪膚/軟部感染症、カテーテル(CV)関連感染を疑う時 ü ⾎培でグラム陽性菌が検出、検体分離と感受性結果を待っている間 ü ⾼度な粘膜障害がある場合 (特にキノロン系の予防内服時) 注意 FNにルーチーンのVCM追加は × × × → 14のRCTメタ解析でFN患者の死亡率は低下せず Up to data (Overview of neutropenic fever syndromes)

  8. バンコマイシン(VCM)の使い⽅ ① 初回 投与は 2g (1gにつき1時間↑かけて投与). → レッドマン症候群対策!! ② その後は 12 時間毎に 1g 投与 ③ 投与 3⽇⽬ (投与4-5回⽬の直前)に トラフ値 測定 (15 ⽬標︕) → トラフ値: 薬剤の反復投与で⾎中濃度が上下する時の最低値のコト (だから投与前に測定!!) ④ VCM投与中の 発⾚ は レッドマン 症候群を念頭に → アレルギーと勘違いして中⽌しない︕ 注意 VCM使⽤中はピペラシリン/タゾバクタム以外の薬剤で︕(併⽤は急性腎障害と関連)

  9. レッドマン症候群(Vancomycin infusion reaction︓VIR) ü VCM投与後 (初回から) に出現する、上半⾝を中⼼とした⽪疹が特徴 → IgE介在性アナフィラキシーは初回投与で起こらない. VCMが肥満細胞を活性化→ヒスタミン遊離 ちなみに蕁⿇疹、喉頭浮腫、喘鳴はアナフィラキシーを⽰唆 (VIRでは出現しない) ü VCM 1gにつき1時間を⽬安にゆっくり投与!! → Ope前の10⼈にVCM 1gを10分で投与 → 全員 VIR 発症. 7⼈が重度⽪膚障害. 5⼈が⾎圧低下 ü 前投薬は基本不要. 急速投与が必要な場合は抗ヒスタミン薬を考慮 → VCM 1g 60分の投与前にH1ブロッカーの内服で VIRを完全に抑制できたとの報告も ü 発症したらヒスタミン薬を投与し、速度半減 (or 10mg/min) で投与再開 Up to data (Vancomycin hypersensitivity)

  10. よくある現場でのやり取り② 研修医 FNの患者さんで、メロペネムを5⽇間使ってるんですが、解熱しません。 好中球が50コしかいないんですけど⼤丈夫ですか︖︖ 重度の好中球減少が続く時は真菌感染も起こるから、胸部CTや 真菌検査など は要考慮だね。あとは予防内服の種類もチェックだね。 Drds 聴診では異常ありませんでしたが、胸部CTは必要ですか︖ 研修医 研修医 FNでは肺炎でも熱以外は無症状の事もあるので注意が必要だね。 メロペネムは変えた⽅がいいですよね︖抗⽣剤が効かないと思った時は、 よく3⽇から5⽇で薬を変えてました。 ⽩⾎球が増えるまで解熱しない事も多いので、状態が良ければ広域抗⽣剤は そのままでも⼤丈夫だよ。ただ、アレルギーとか薬剤熱の可能性とかは 常に考えておく必要があるね。 Drds Drds

  11. STEP 3︓FN が持続したら真菌(カビ)を考えよう︕ ü 広域抗⽣剤投与後 4-7⽇ 発熱持続する場合は抗真菌剤考慮 → β-Dグルカン、ガラクトマンナン抗原、胸部CTもオーダーしておこう. ü 抗真菌薬の予防投与がない場合は、カンジダ属を考慮 → カンジダカバーの薬で迷ったら、副作⽤少ないミカファンギン (100-150mg/day) を選択. ü 予防あり(フルコナゾール等)は、カンジダ属以外を考える︕ ü 肺結節や結節性の肺浸潤影があれば侵襲性アスペルギルスを疑う → 肺アスペルギルスには ボリコナゾール (初⽇ 400mg 1⽇2回→200mg 1⽇2回. 5-7⽇⽬に濃度測定). → ⼀過性の視野障害が時々でるけど、あまり気にしなくていい 注意 アムホテリシンB(L-AMB)は 腎臓 を壊す気持ちで使⽤ (無闇に使わない︕) Up to data (Overview of neutropenic fever syndromes)

  12. Take Home Message ü FNは⼼筋梗塞や脳梗塞と同じく内科的緊急疾患 ü FNが起こったら60分以内に広域抗⽣剤を投与 ü VCMは使⽤する症例を慎重に判断、FN持続時は 抗真菌剤の投与を考慮

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