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臨床研究の構築と そのバックヤード
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概要
北風先生は本講演で、「基礎研究 → 臨床研究 → 社会実装」という流れをいかに形にしていくかを、自身の研究・治験経験を交えて解説されました。
特に「EARLIER試験」では、自ら主導した医師主導治験の苦労と意義を共有。また、「DELIVER試験」では、国際共同研究における設計の精密さと統計処理の奥深さを紹介。
後半では、AIを活用した心不全発症予測プロジェクトを例に、「介入を伴わない新しいエビデンス創出」の可能性も提示。若手医師に対しては、「まずは問いを持ち続ける姿勢」から臨床研究の第一歩が始まるという、力強いメッセージが送られました。
本スライドの対象者
医学生／研修医／専攻医／専門医
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テキスト全文
臨床研究の構築とそのバックヤードの概要
#1.
臨床研究の構築と そのバックヤード 阪和病院・阪和記念病院 統括院長 大阪大学医学系研究科 招へい教授 大阪公立大学医学研究科 特任教授 滋賀医科大学 客員教授 北風 政史
#2.
日本医学会に規定されたＣＯ Ｉ 開示 阪和病院・阪和記念病院 北風 政史 演題発表に関連し、開示すべきCO I 関係にある企業などとして、 ①顧問： ②株保有・利益： ③特許使用料： ④講演料： ⑤原稿料： ⑥受託研究・共同研究費： ⑦奨学寄付金： ⑧寄付講座所属： ⑨贈答品などの報酬： なし なし なし アストラゼネカ、ノバルティス、小野薬品 なし 武田薬品（臨床）、 田辺三菱（臨床）、アストラゼネカ（臨床)、 ベーリンガーインゲルハイム（基礎・臨床）、興和（臨床） なし なし なし 講演中に提示する画像・写真・図・文章において出典が記載されていないものは全て演者の画像やデータ、個人的見解です。
#3.
臨床研究の構築とそのバックヤード 臨床研究の概念 Kitakaze M
日本における臨床研究の仕組みと規制
急性心筋梗塞に関する基礎研究と臨床応用
虚血心筋保護におけるアデノシンとNOの役割
新しい急性心筋梗塞の薬物療法開発の進展
J-WIND研究のデザインと主要評価項目
医師主導型治験の実施とその課題
EARLIER試験の目的と評価項目の詳細
心不全治療におけるエプレレノンの有効性
DELIVER試験の概要と主要評価項目
AIを用いた疾病発症予測システムの開発
心不全発症予測に関する研究の成果
臨床研究の構築とそのバックヤードの未来
健康予測アプリの開発とその意義
心不全発症を規定するルールの導出
基礎研究と臨床研究の重要性と未来
医療における基礎・臨床医学の理想的構造
#4.
医療・医学の構造 科学（生物学・数学） この一気通貫に必要なのが臨床研究 基礎医学 臨床医学 分子生物学・・生理学 （遺伝子工学・循環薬理学・循環制御学） 実臨床 統計学 （経験則・症例報告）
#5.
わが国の臨床研究の仕組み (2018年4月～) 試験の種類 資金提供者 主導者 日本の規制 欧米の規制 治験 製薬企業 製薬企業 J-GCP ICH-GCP 医師主導治験 国・財団 医師 J-GCP ICH-GCP 先進医療(B) 国・財団 国・財団 医師主導型臨床試験 国・財団・ 製薬企業 医師 製薬企業 臨床研究に関す る倫理指針 人を対象とする医 学系研究に 臨床研究に関す 関する倫理指針 る倫理指針 または臨床研究法 疫学/観察研究 国・財団・ 製薬企業 研究者 製薬企業 疫学研究に関す る倫理指針 を用いた臨床試験 ICH-GCP ICH-GCP ヘルシンキ宣言 JSCTR認定GCPパスポート教本より改変
#6.
臨床研究の構築とそのバックヤード 臨床研究の実際 Kitakaze M
#7.
臨床研究を行うのに必要なこと 私の研究の方法論は、 急性心筋梗塞・心不全の基礎研究を十分に行い ↓ その成果を臨床研究を経て実臨床に生かすこと Kitakaze M
#8.
#9.
#10.
#11.
#12.
虚血心筋保護におけるアデノシン・ＮＯの役割解明 心筋虚血・再灌流障害 Ecto5’NT Circ Res 1987, 1991 ATVB 1995 JMCC 1995 Circulation 1996 ＮＯＳ BBRC 1995 BBA 1999 Circulation 1997 BBRC 2003 アデノシン ＮＯ 冠血管 心筋 血小板 好中球 弛緩 β刺激抑制 凝集抑制 O2-産生抑制 Circulation 1992, 1996 JACC 1993 JMCC 1995 JCI 1994 JCI 1998 JACC 1998 AJC 1999 JCI 1994 JCI 1998 AJP 1986, 1989 JACC 1996 Automedica 1986 FASEB J 1997 Circ Res 1989 JMCC 1998 ATVB 1995 Circulation 1995, 1996, 2000
#13.
新しい急性心筋梗塞の薬物療法開発
#14.
新しい急性心筋梗塞の薬物療法開発
#15.
新しい急性心筋梗塞の薬物療法開発 そこで考えました。 これまでの基礎研究の成果を臨床に 生かすことができないか？ Kitakaze M
#16.
強い虚血心筋保護効果をもたらすもの １．アデノシン系 アデノシン、ＡＴＰ ２．ATP感受性Kチャネル開口 ミトコンドリアtransition pore開口 ニコランジル サイクロスポリン ３．ＮＯ系 エリスロポエチン、ＡＮＰ Kitakaze M
#17.
AMISTAD-II results Secondary end point P=0.023 Percentile 75th 50th 25th * P=0.405 P=0.074 Infarct size (% LV) 50 40 30 20 10 0 Placebo Pooled adenosine 50 ug adenosine 70 ug adenosine
#18.
強い虚血心筋保護効果をもたらすもの １．アデノシン系 アデノシン、ＡＴＰ ２．ATP感受性Kチャネル開口 ミトコンドリアtransition pore開口 ニコランジル、サイクロスポリン ３．ＮＯ系 エリスロポエチン、ＡＮＰ Kitakaze M
#19.
Background -2Evidence from basic research (canine infarction model) 60 (%) Infarct area/Risk area p=0.006 60 40 40 20 20 0 Control Carperitide (%) 0 Infarct area/Risk area p=0.014 Control Nicorandil Evidence from small-scale clinical trials 60 (%) LVEF at 1 month p=0.034 0.8 55 0.6 50 0.4 45 0.2 40 Control Carperitide J Am Coll Cardiol 2001;37:1820 0 ΔRWM (1month-acute) p=0.001 Control Nicorandil J Am Coll Cardiol 1999;33:654
#20.
２１世紀型医療開拓推進研究事業 「虚血・再灌流における心筋保護に関する 大規模無作為薬剤効果比較試験」 J-WIND: Japan-Working Groups of Acute Myocardial Infarction for the Reduction of Necrotic Damage
#21.
Large-Scale Trial Using Atrial Natriuretic Peptide or Nicorandil as an Adjunct to Percutaneous Coronary Intervention for STSegment Elevation Acute Myocardial Infarction Masafumi Kitakaze*, M.D., Ph.D. For the J-WIND Study Group *National Cardiovascular Center, Osaka, Japan
#22.
Study Design Subjects: Patients with first acute myocardial infarction Treatment: Carperitide (0.025g/kg/min for 3days) vs. 5% glucose solution Nicorandil (0.067mg/kg bolus+1.67g/kg/min for 24hrs) vs. saline Design: Prospective, randomized, blinded, controlled trial Study period: December 2001 to August 2006
#23.
Primary Endpoints Area under curve of creatine kinase (ΣCK) Carperitide study 9 Nicorandil study (104 IU/ml·hr) 9 (104 IU/ml·hr) p=0.016 8 p=0.941 8 14.7% 7 7 6 6 5 5 Control Carperitide Control Nicorandil (Lancet 2007;27;370:1483-93)
#24.
Primary Endpoints Chronic left ventricular ejection fraction (LVEF) Carperitide study 48 Nicorandil study (%) 48 (%) p=0.460 p=0.024 5.1% 44 44 40 40 36 36 Control Carperitide Control Nicorandil (Lancet 2007;27;370:1483-93)
#25.
Secondary Endpoints Incidence of Reperfusion Injury -malignant ventricular arrhythmia, re-elevation of ST-segment, worsening of chest painCarperitide study 50 Nicorandil study (%) p=0.019 40 50 (%) P=0.472 40 25.9% 30 30 20 20 Control Carperitide Control Nicorandil (Lancet 2007;27;370:1483-93)
#26.
Sub-analysis -1Cardiac death & heart failure Carperitide study Nicorandil study 1.0 1.0 0.9 0.9 22.1% 73.3% 0.8 0.8 HR=0.267 95%CI 0.089-0.800 p=0.011 Carperitide Control 0.7 0 300 600 900 days 1200 1500 1800 HR=0.779 95%CI 0.307-1.973 p=0.597 Nicorandil Control 0.7 0 400 800 1200 1600 2000 days (Lancet 2007;27;370:1483-93)
#27.
Lancet 2007:in press
#28.
新しい急性心筋梗塞の薬物療法開発 で、もともとの考えである基礎研究が実 臨床に還元されたか？ それはNOでした。
#29.
我々の研究がダメなわけ 臓器保護を考えた急性期治療の可能性 EPHESUS試験 心血管死＋心血管疾患による入院 Kitakaze M et al. Lancet 2007;370:1483-1493 Pitt B et al. N Engl J Med 2003;341:1309-1321
#30.
臨床研究の構築とそのバックヤード では、医師主導型治験をやろう！ 医師主導型の治験の実際 Kitakaze M
#31.
わが国の臨床研究の仕組み (2017年5月30日～) 試験の種類 資金提供者 主導者 日本の規制 欧米の規制 治験 製薬企業 製薬企業 J-GCP ICH-GCP 医師主導治験 国・財団 医師 J-GCP ICH-GCP 先進医療(B) 国・財団 国・財団 臨床研究に関す る倫理指針 ICH-GCP ICH-GCP ヘルシンキ宣言 を用いた臨床試験 医師主導型臨床試験 国・財団・ 製薬企業 医師 製薬企業 人を対象とする医 臨床研究に関す 学系研究に る倫理指針 関する倫理指針 疫学/観察研究 国・財団・ 製薬企業 研究者 製薬企業 疫学研究に関す る倫理指針 JSCTR認定GCPパスポート教本より改変
#32.
心筋保護を考慮した新しい急性心不全治療薬としての エプレレノンの有効性を検討する臨床試験 Efficacy of Early Initiation of Eprelenone Treatment in Patients with Acute Heart Failure: Double-blind, Randomized, Placebo-controlled, Multi-center Trial (EARLIER試験） 国立循環器病研究センター 臨床研究部・心臓血管内科 北風 政史
#33.
試験背景② 急性心不全の標的としてのアルドステロン ドラッグラグの解消 33
#34.
EARLIER試験の目的と評価項目 主要目的 急性心不全患者の急性期に選択的アルドステロン拮抗薬である エプレレノンを投与開始することにより， 投与6ヵ月間におけ る複合エンドポイント（心血管死または心血管疾患による初回 再入院）の発生を抑制することを，プラセボを対照として評価 する。また，複合エンドポイントの発生傾向がEPHESUS試験 の結果と一貫していることを確認する。 主要評価項目 登録後6ヵ月間の複合エンドポイント（心血管死または心血管疾 患による初回再入院）の発生率
#35.
EARLIER試験デザイン 来院から入院 後１４日以内 までに登録 多施設共同、無作為化、プラセボ対照、並行群間、二重盲検、比較試験
#36.
目標症例数 300 症例 ◼ 本治験の目標症例数は、急性心不全患者300例とする。 ◼ 急性心不全患者300例のうち，急性心筋梗塞後の心不 全患者を120例（60例/群）組み入れることを目標とす る。
#37.
医師主導型治験 27実施施設 （H25年度～) 大阪市立大学医学部附属病院 大阪府立急性期・総合医療センター 国立研究開発法人 国立循環器病研究センター 昭和大学病院 東京医科大学病院 天理よろづ相談所病院 奈良県立医科大学附属病院 日本大学医学部附属板橋病院 横浜市立大学附属市民総合医療センター 花谷 山田 安田 小林 山科 中川 斎藤 平山 木村 彰久 貴久 聡 洋一 章 義久 能彦 篤志 一雄 （H26年度～) 医療法人晋真会ベリタス病院 金沢大学附属病院 独立行政法人国立病院機構呉医療センター・中国がんセンター 東宝塚さとう病院 辻本 今野 杉野 東野 充 哲雄 浩 順彦 （H28年度～) 公益社団法人宮崎市郡医師会 宮崎市郡医師会病院 地方独立行政法人大阪市民病院機構 大阪市立総合医療センター 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター 東京医科歯科大学医学部附属病院 兵庫医科大学病院 兵庫県立姫路循環器病センター 柴田 阿部 田中 前嶋 奥原 矢坂 剛徳 幸雄 旬 康浩 祥貴 義則 （～H26年度） 神戸大学医学部附属病院 榊原記念病院 自治医科大学附属さいたま医療センター 聖路加国際病院 独立行政法人 国立病院機構 災害医療センター 日本医科大学付属病院 平田 健一 吉川 勉 百村 伸一 西 裕太郎 佐藤 康弘 浅井 邦也 （～H27年度）筑波メディカルセンター筑波メディカルセンター病院 野口祐一 （～H28年11月）学校法人北里研究所 北里大学病院 小板橋 俊美 （敬称略・各年度毎に施設名50音順）
#38.
2013年6月 7月 8月 9月 10月 11月 12月 2014年1月 2月 3月 4月 5月 6月 7月 8月 9月 10月 11月 12月 2015年1月 2月 3月 4月 5月 6月 7月 8月 9月 10月 11月 12月 2016年1月 2月 3月 4月 5月 6月 7月 8月 9月 10月 11月 12月 2017年1月 2月 3月 4月 5月 6月 7月 8月 9月 10月 11月 12月 EARLIER治験症例登録の推移 50 300 45 EARLIER登録状況 40 250 35 200 30 25 150 20 15 100 10 50 5 0 0 実績 累計 延長後目標
#39.
主要評価項目 登録後6ヵ月間の複合エンドポイント ※ 心血管死または心血管疾患による初回再入院 解析対象:有効性解析対象集団(ITT) 50 全体 45 エプレレノン プラセボ ＋:打ち切り 40 35 HR1.09 (0.642-1.855) 累積発生率(%) 30 25 ＋ 20 ＋ 15 ＋ 10 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋＋ 5 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋＋ ＋ ＋＋ 0 ＋ 0 ＋ ＋＋ ＋ ＋ ＋ ＋＋ 1 2 3 登録日からの期間(月) 4 5 6 エプレレノン 149 122 113 107 106 105 104 プラセボ 125 115 112 111 111 107 151
#40.
主要評価項目：イベントの内訳 全体 心血管死または心血管疾患による初回再入院 心不全 ST上昇型心筋梗塞 弁膜性心疾患 脳卒中 心室性不整脈 その他 心房細動 左室血栓 冠動脈硬化症 エプレレノン (N=149) プラセボ (N=151) 29 (100%) 26 (100%) 6(20.7%) 0 1 (3.4%) 2 (6.9%) 2 (6.9%) 2 (6.9%) 0 16 (55.2%) 11 (42.3%) 1 (3.8%) 1 (3.8%) 2 (6.9%) 1 (3.8%) 0 1 (3.8%) 9 (34.6%)
#41.
主要評価項目サブ解析 (1‘) 登録後6ヵ月間の複合エンドポイント （心血管死または心血管疾患による初回再入院） ※ PCI、CABGを実施した場合イベントとせず、PCI、CABG実施時点で打ち切りとする。 50 エプレレノン 45 プラセボ ＋:打ち切り 40 35 累積発生率(%) 30 HR0.72 (0.349-1.497) 25 20 15 ＋ ＋ 10 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋＋ ＋ ＋ ＋＋ ＋＋ ＋ ＋＋ ＋ ＋ ＋＋ ＋＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋＋ 0 ＋ 5 0 1 2 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋＋ ＋ ＋ ＋＋ 3 ＋＋ ＋ ＋ 4 5 6 登録日からの期間(月) エプレレノン 149 123 113 107 106 105 104 プラセボ 126 115 112 111 111 107 151
#42.
EARLIER試験の成果
#43.
治験運営支援関連 ●治験薬提供者 Pfizer Inc.（米国） ●治験の実施に係る業務の受託者（CRO） ・EPI株式会社 ・イーピーエス株式会社 データマネージメント 治験薬物流管理 統計解析, 総括報告書作成など ・エイツーヘルスケア株式会社 モニタリング ・LSIメディエンス株式会社 臨床検査測定 ・シミック株式会社 監査
#44.
新しい急性心筋梗塞の薬物療法開発 医師主導型治験をやるべきではな かったのではないか？ 答えはYES/NOです。 １．とにかく大変、時間がかかる ２．他施設にお願いばかりで申し訳ない ３．最高レベルの臨床研究を体感できる。 ４．適応拡大が図れるかもしれない
#45.
臨床研究の構築とそのバックヤード DAPA-HF/DELIVER試験に参加 クレバーな臨床研究を垣間見する して学んだこと Kitakaze M
#46.
DELIVER: The Most Recent Evidence for SGLT2-Inhibitor (N Engl J Med. 2022;387(12):1089-1098)
#47.
DELIVER Study (N Engl J Med. 2022;387(12):1089-1098)
#48.
国際共同第III相試験（DELIVER試験） 試験概要-1 国際共同第III相試験 （DELIVER試験） 対象 左室駆出率（LVEF）>40%の心不全患者6,263例（うち日本人集団422例） • 40歳以上の慢性心不全（NYHA心機能分類II-IV）患者（通院か入院かは問わない） • 組入れ時にLVEF>40%である患者（組入れ以前にLVEF≦40%であった患者を含む） • 器質的な心疾患を有する患者 • 組入れ時にNT-proBNPが上昇している患者（心房細動又は心房粗動がみられない患者では300pg/mL以上、みられる患者では 600pg/mL以上） • eGFR≧25mL/min/1.73m2 • 2型糖尿病の合併を問わない 方法 国際共同event-driven無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間第III相試験。対象患者をフォシーガ10mg群（3,131例（うち日本 人集団210例））又はプラセボ群（3,132例（うち日本人集団212例））に1：1に無作為に割付け、1日1回経口投与した。主要解析打ち 切り日までの試験期間の中央値は2.3年であった。投与期間は主要複合エンドポイントのイベント数が事前に設定した件数（1,117 件）に達するまでとした。 E Visit 日 月 R 1 2 組入れ 無作為割付け −21 1 フォシーガ10mg群 プラセボ群 3 4 30 1 120 4 フォシーガ 10mg1日1回 標準治療に追加 プラセボ 1日1回 標準治療に追加 5 6 7 240 8 360 12 480 16 8 600 20 主要解析 打ち切り日 試験終了来院 ≦6週間 社内資料：国際共同第III相試験－DELIVER試験－（承認時評価資料） Solomon SD. et al.: N Engl J Med. 387（12）: 1089-1098, 2022 Solomon SD. et al.: Eur J Heart Fail. 23（7）: 1217-1225, 2021 本試験はAstraZenecaの資金提供を受けた
#49.
主要複合エンドポイント（心血管死、心不全による入院、心不全による緊急受 診）のうち、いずれかの初回発現までの期間（主要評価項目）（検証的結果） 国際共同第III相試験（DELIVER試験） （%） 累積発現率 30 25 ハザード比：0.82（95%CI：0.73, 0.92） p<0.001 （Cox比例ハザードモデル） 20 NNT=32 投与13日目に有意なリスク低下が見られました 13日目時点：HR 0.45（0.20, 0.99）p=0.046 プラセボ 15 フォシーガ10mg 10 5 0 0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1,923 1,982 1,554 1,603 1,140 1,181 772 801 1,080 （日） 無作為化からの期間 No. at Risk プラセボ フォシーガ10mg 3,132 3,131 3,007 3,040 2,896 2,949 2,799 2,885 2,710 2,807 2,608 2,716 2,318 2,401 2,080 2,147 383 389 NNT（治療必要数）：何人の患者を治療すると望むアウトカムが1人にあらわれるかを示す。 対 象：左室駆出率（LVEF）>40%の心不全患者6,263例 方 法：対象患者をフォシーガ10mg群（3,131例）又はプラセボ群（3,132例）に1：1に無作為に割付け、標準治療に追加して1日1回経口投与した。（観察期間の中央値：2.3年） 社内資料：国際共同第III相試験－DELIVER試験－（承認時評価資料）/ Solomon SD. et al.: N Engl J Med. 387（12）: 1089-1098, 2022 / Vaduganathan M. et al.: JAMA Cardiol. 2022 Oct 3. doi: 10.1001/jamacardio.2022.3750.（in press） 本試験はAstraZenecaの資金提供を受けた
#50.
あなたは答えることができますか？ 今回のDELIVER研究では、いろいろな工夫 が見られます。
#51.
DELIVER Study Design Overview 4700 randomized patients for 844 events ✓ Heart failure (NYHA class II-IV) ✓ Typical symptoms/signs for HF for ≥6 weeks Dapagliflozin 10 mg SoC ✓ Requiring treatment with diuretic for HF E R Placebo SoC ✓ LVEF >40% AND evidence of structural heart disease (LVH or LAE) ✓ Elevated NT-pro BNP 7 8 360 480 600 12 16 20 Visit 1 2 3 4 5 6 Day -21 1 30 120 240 1 4 8 Months PACD ≤6 weeks SCV ✓ Ambulatory OR Hospitalized (off intravenous heart failure therapy) ✓ No iv diuretics within 24 hours prior to randomization E=Enrolment; R=Randomization; SoC= Standard of Care; PACD=Primary Analysis Censoring Date; SCV=Study Closure Visit; LVH= Left Ventricular Hypertrophy; LAE= Left Atrial Enlargement (European J of HF 2021;23:1217-1225, Modified)
#52.
DELIVER Study Design Overview DELIVER Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With HFpEF1,2,3 1:1 randomizatione 6263 Patients • ≥40 years of age with or without T2D • LVEF >40%a and evidence of structural heart diseaseb within 12 months • Symptomatic NYHA Class II-IV HF at enrollment and typical signs/symptoms of HF ≥6 weeks before enrollment with at least intermittent need for diuretic treatment • Elevated NT-proBNP levels • eGFRc ≥25 mL/min/1.73 m2 • Ambulatory or hospitalized off IV HF therapyd for ≥24 hours Dapagliflozin 10 mg Placebo Median follow-up: 2.3 years Visit 1 (enrollment) Day -21 Primary Endpoint • Time to first occurrence of any component of the composite of CV death or worsening HF events (hHF or urgent HF visit) ❖ Full patient population ❖ Patients with LVEF <60% Visit 2 Day 1 Visit 3 Day 30 Visit 4 Day 120 Visit 5 Day 240 Visit 6 Day 360 Visit 7 Day 480 Visit 8 Day 600 Secondary Endpoints • Total number of HF events (first and recurr
#53.
国際共同第III相試験（DELIVER試験） 国際共同第III相試験（DELIVER試験）試験概要-3 解析計画 主要評価項目と副次的評価項目は階層的な順序（主要評価項目、副次的評価項目①-④の順）で検定した。有意水準は1回の中間解析で調 整し、0.048とした。評価項目及び集団について事前に規定した順で、統計学的有意性を2通り評価した。有意水準の合計を2つの主要解析 に分割し、全集団の検定に2.4%を、左室駆出率が60%未満の部分集団の検定に3.8%を適用した。 主要複合エンドポイントの解析は、FAS（最大の解析対象集団）を用いて中央判定されたイベントに基づいて行った。主要複合エンドポイントの要素 （心血管死、心不全による入院、心不全による緊急受診）のいずれかが最初に発生するまでの期間、投与群を因子とし、無作為割付け時の2型糖 尿病の有無で層別化し、Cox比例ハザードモデルにより解析した。 無作為割付け後、1日毎に主要複合エンドポイント及びその構成項目について、フォシーガ10mgのプラセボに対するハザード比及び95%CIを繰り 返し推定した。 また、主要複合エンドポイントについて、平均無イベント生存期間を推定した。 心血管死までの期間、及び全死亡（死因を問わない）までの期間についても、無作為割付け時の2型糖尿病の有無で層別化し、Cox比例ハザード モデルにより解析した。 心不全イベント（心不全による入院又は心不全による緊急受診）（初発及び再発）及び心血管死の総数については、セミパラメトリックな比例率モデ ル（LWYY法）により解析した。 ベースラインから8ヵ月までのKCCQ＊1の症状合計スコアの変化の群間比較を、ベースライン値、visit（1、4、8ヵ月）、割付け群、及び割付け群と visitの交互作用で調整した反復測定の混合効果モデル、及びwin ratioを用いて行った。臨床的な解釈は、レスポンダー解析に基づいて行った。 各評価項目において、事前に規定した部分集団（年齢別、男女別、人種別、地域別、NYHA心機能分類別、左室駆出率（LVEF）別、NT-proBNP別、 亜急性期＊2、eGFR別、BMI別、2型糖尿病合併の有無別、収縮期血圧別、心房細動/粗動の有無別、Frailty Index別、血糖状態別、左室駆出率の 回復の有無別、組入れ時のACE阻害薬/A
#54.
あなたは答えることができますか？ なぜ、症例設定数が変わったのですか？ 試験の途中に症例数を変えてもいいので すか？
#55.
なぜ、症例設定数が変わったのですか？ LVEFが６０％以下の群と全体集団が同じ傾向であれば、LVEF６０％以 上の症例に対してダパグリフロジンが有効であることが証明できるのでは ないかと考えた もちろん、LVEF６０％以上の群を設定してもよかったのだが、この群は症 例全体の３０％しか占めないのでパワー不足で有意差が出ない可能性が ある かかる解析により、LVEFが６０％以上でもダパグリフロジンが有効である ことをprimary endpointで示そうとしたわけである
#56.
主要複合エンドポイント（心血管死、心不全による入院、心不全による緊急受診）のうち、いずれ かの初回発現までの期間（全体集団及び左室駆出率<60%の部分集団） 国際共同第III相試験（DELIVER試験） （主要評価項目）（検証的結果） 左室駆出率 < 60% N = 6,263 N = 4,372 25 25 全体集団 20 (%) 15 10 フォシーガ10mg 8.3 (7.6 - 9.2) per 100py HR 0.83, 95% CI 0.73-0.95 P = 0.009 （Cox比例ハザードモデル） 0 5 HR 0.82, 95% CI 0.73-0.92 P = 0.0008 （Cox比例ハザードモデル） 0 累積発現率 フォシーガ10mg 7.8 (7.2-8.5) per 100py 累積発現率 Incidence (%) Cumulative 15 20 10 5 プラセボ 10.0 (9.1-11.0) per 100py プラセボ 9.6 (8.910.4) per 100py 0 1 2 無作為化からの期間 3 （年） 0 1 2 3 （年） 無作為化からの期間 対 象：左室駆出率（LVEF）>40%の心不全患者6,263例 方 法：対象患者をフォシーガ10mg群（3,131例）又はプラセボ群（3,132例）に1：1に無作為に割付け、標準治療に追加して1日1回経口投与した。（観察期間の中央値：2.3年） 社内資料：国際共同第III相試験－DELIVER試験－（承認時評価資料）/ Solomon SD. et al.: N Engl J Med. 387（12）: 1089-1098, 2022 / Vaduganathan M. et al.: JAMA Cardiol. 2022 Oct 3. doi: 10.1001/jamacardio.2022.3750.（in press） 本試験はAstraZenecaの資金提供を受けた 56
#57.
DELIVER研究 If all null hypotheses in one branch are rejected, α will be recycled to the other branch where the hypotheses will be tested with full α α1 Primary Endpoint CV death or worsening HF eventa Secondary Endpoint Total number of CV death or worsening HF eventsa Secondary Endpoint Total number of CV death or worsening HF eventsa α=0.05 α2 Primary Endpoint CV death or worsening HF eventa Secondary Endpoint Total number of CV death or worsening HF eventsa Secondary Endpoint Change from baseline to 8 months in KCCQ-TSS Secondary Endpoint CV death LVEF <60% Full population Secondary Endpoint Death from any cause (European J of HF 2021;23:1217-1225)
#58.
国際共同第III相試験（DELIVER試験） 主要複合エンドポイント及びその構成項目の初回発現までの期間、並びに 副次的アウトカム（主要評価項目＊1・副次的評価項目＊2・探索的評価項目＊3） フォシーガ10mg （N = 3,131） イベント数 イベント発現率 （%） （/100人・年） プラセボ （N = 3,132） イベント数 イベント発現率 （%） （/100人・年） ハザード比※1/レート比※2/Win ratio※3 （95%CI） 0.82（0.73, 0.92） p値 主要複合エンドポイント＊1 512（16.4） 7.8 610（19.5） 9.6 心不全イベント（心不全による入院又は心不 全による緊急受診）＊3 368（11.8） 5.6 455（14.5） 7.2 心不全による入院＊3 329（10.5） 5.0 418（13.3） 6.5 心不全による緊急受診＊3 60（1.9） 0.9 78（2.5） 1.1 心血管死＊2 231（7.4） 3.3 261（8.3） 3.8 815 11.8 1,057 15.3 0.77（0.67, 0.89） <0.001 ※2 — — — — 1.11（1.03, 1.21） 0.009a） ※3 — — — — 2.4（1.5, 3.4） NA 497（15.9） 7.2 526（16.8） 7.6 0.94※1 NA 心不全イベント（初発及び再発）及び 心血管死の総数＊2 8ヵ月時のKCCQ＊の症状合計スコアの ベースライン値から変化＊2 生存者における8ヵ月時のKCCQ＊の症状 合計スコアのベースライン値から変化＊3 全死亡（死因を問わない）＊2 ※1 0.79（0.69, 0.91） ※1 0.77（0.67, 0.89） ※1 0.76（0.55, 1.07） ※1 0.88（0.74, 1.05） ※1 0.4 0.8 1.0 フォシーガ10mg優位 <0.001 NA NA NA NA 1.6 プラセボ優位 ※1 Cox比例ハザードモデル ※2 セミパラメトリックな比例率モデル（LWYY法） ※3 Win ratioは値が1.0を超えるとフォシーガ10mg優
#59.
あなたは答えることができますか？ 明らかに有意差がついているのに、 なぜP valueをNAとしているのですか？
#60.
あなたは答えることができますか？
#61.
Demographics DELIVER Study Endpoint Hypothesis-Testing Strategy α=0.05 α1 α2 Primary Endpoint CV death or worsening HF eventa If all null hypotheses in one branch are rejected, α will be recycled to the other branch where the hypotheses will be tested with full α Secondary Endpoint Total number of CV death or worsening HF eventsa Secondary Endpoint Total number of CV death or worsening HF eventsa Primary Endpoint CV death or worsening HF eventa Secondary Endpoint Total number of CV death or worsening HF eventsa Secondary Endpoint Change from baseline to 8 months in KCCQ-TSS Secondary Endpoint CV death LVEF <60% Full population Secondary Endpoint Death from any cause aDefined as hHF or urgent HF visit. CV = cardiovascular; HF = heart failure; hHF = hospitalization for heart failure; KCCQ-TSS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score; LVEF = left ventricular ejection fraction. Solomon SD et al. Eur J Heart Fail. 2021;23(7):1217-1225.
#62.
臨床研究の構築とそのバックヤード 介入研究に寄らないエビデンスの作り方 ーAIの導入ー Kitakaze M
#63.
目的 本研究は、医療ビッグデータとIT/AIを駆使す ることにより、 「AI疾病発症予測システム」 というアルゴリズム搭載型健康予測アプリ ケーションの開発を完成させ、その内容を 個々人にお知らせることにより行動変容を促 し、その結果医療費の削減と健康寿命の延伸 を測ることを目的とする
#64.
方法 １．医療ビッグデータ ー過去20年間、約1,000万人のレセプト・診療・投 薬・問診データを有する ２．ハイスペックコンピュータ ー理研の富岳などと連携 ３．AI・数理工学の利用 ー阪大医学系研究科教授：高島成二、阪大産業科学 研究所教授：鷲尾隆など医学・数理工学の第一人 者のみならずＡＩ技術のエキスパートたちが参画
#65.
AI疾病発症予測システム開発のフロー 約５００万人の 健診・レセプトデータ 精密な人間ドック情報獲得 健康の現状を診断 機械学習 データマイニングなど（AI) 健康予報（AI診断）の アルゴリズムY=f(Xi)を作成 人間ドック情報をAIにて演算 人間ドック情報を上記のアル ゴリズムに適応 AI人間ドックの完成 将来にかかる病気を予測 予測 65
#66.
心不全発症を規定しているルールの導出 Combination 【GPT】(-inf, 41.0], 【HbA1c（NGSP）】(-inf, 6.2], 【HDL】(40.0, inf], 【収縮期血圧（１回目）】(80.0, 140.0], 【GOT】(-inf, 41.0], 【拡張期血圧（１回目）】(-inf, 90.0], 【30分以上の運動習慣】いいえ, 【バイアスピリン】1.0, 【30分以上の運動習慣】いいえ, 【喫煙】いいえ, 【HbA1c（NGSP）】(-inf, 6.2], 【拡張期血圧（１回目）】(90.0, 110.0], 【拡張期血圧（１回目）】(90.0, 110.0], 【拡張期血圧（１回目）】(90.0, 110.0] 【拡張期血圧（１回目）】(90.0, 110.0], 【飲酒】時々, 【拡張期血圧（１回目）】(-inf, 90.0], 【拡張期血圧（１回目）】(-inf, 90.0], 【GPT】(-inf, 41.0], 【年齢（年度末）】(30.0, 60.0], 【年齢（年度末）】(30.0, 60.0], 【30分以上の運動習慣】いいえ, 【性別】男, 【喫煙】いいえ, 【飲酒】時々, 【LDL】(140.0, 200.0], 【収縮期血圧（１回目）】(140.0, 180.0], 【バイアスピリン】1.0, 【30分以上の運動習慣】いいえ, 【喫煙】いいえ, 【30分以上の運動習慣】いいえ, 【収縮期血圧（１回目）】(140.0, 180.0] 【GPT】(-inf, 41.0], 【LDL】(-inf, 140.0], 【飲酒】殆ど飲まない, Adjusted p-value 【年齢（年度末）】(60.0, inf] 【年齢（年度末）】(60.0, inf], 【年齢（年度末）】(60.0, inf], 【年齢（年度末）】(60.0, inf], 【バイアスピリン】1.0, 【年齢（年度末）】(60.0, inf], 【年齢（年度末）】(60.0, inf], 【尿タンパク】境界線 【年齢（年度末）】(60.0, inf] 【性別】男, 【30分以上の運動習慣】いいえ, 【γ-GTP】(-inf, 71.0] 【尿糖】境界線 【尿糖】境界線 【尿糖】境界線 【尿糖】境界線 【尿糖】境界線 【尿糖】境界線 【尿糖】境界
#67.
AIをもちいた一般人の心不全発症予測 (%) p < 0.01 The Occurrence Rate of HF for 4 years 20 17.5 15 12.5 10 7.5 5 2.5 (number of combinations) 0 1- 50 51-100 101-150 151-200 201-250 (68) (364) (number of people) (182,468) (26,774) (46,262) (19,722) (9) (43) (1,124) (715) (1,871) (number of HF people) (2,695) The Numbers of the Matched Rules of the Combinations of Factors for the Occurrence of HF(Scientific Reports 2023;13(1):4352)
#68.
AI疾病発症予測システムの予測可能疾患 ◆生活習慣病関連疾患群 ⚫糖尿病 ⚫高血圧 ⚫脂質異常症 ⚫痛風 ⚫鉄欠乏性貧血 ◆神経内科系疾患群◆ ⚫うつ病 ◆脳・心臓関連疾患群◆ ⚫脳梗塞 ⚫狭心症 ⚫心筋梗塞 ⚫心不全 ⚫閉塞性動脈硬化症 ◆悪性疾患群◆ ⚫胃がん ⚫大腸がん ⚫肺がん ⚫すい臓がん ⚫子宮頸がん ⚫前立腺がん ⚫乳がん
#69.
実際のデータシート
#70.
実際のデータシート
#71.
LAMPの改善による心不全発症予測精度の改善
#72.
我々の目指すべき方向 本事業の最終的なゴールは、日本国民全員が本アルゴリズムの搭 載された疾病発症予測アプリを安価で利用可能とすることである 日本国民すべてが病気のリスクと個別なリスク因子を知れば、行 動変容により疾病発症リスクを下げるものと考えられる かかるアクションにより、健康寿命が延伸し医療費が削減されれ ば、個々人および医療財政が恩恵を被るだけでなく、海外に向け て健康産業を輸出できるものと期待される さらに、医学的な観点からは、遺伝子情報を本システムに上乗せ することにより、より強固な疾病発症予測システムを構築したい
#73.
Take Home Message 我々の長じていることろ 基礎研究や臨床研究の地盤沈下を考えると、若い先生 方が、専門医収得などいろいろな圧力の中で、研究マ インドを待つことをお願いしたい 基礎研究は原油の発掘であるが、原油では工業に使う ことはできない。臨床研究は、その原油の精製のよう な過程であり、実臨床への実装に欠くべからざるもの である 臨床研究は、何年もかかるので、その計画は綿密に行 うことが求められる
#74.
Take Home Message
#75.
Take Home Message 我々の長じていることろ
#76.
健康タイムマシン 15項目の問診と ３分の測定で あなたの健康を 未来予測！ 今のあなたが、未来を変える。 大阪府・市が運営する大阪ヘルスケアパビリ オン出展の377社のうち1社に選ばれました。 商標登録出願中
#77.
#78.
医療法人錦秀会およびその関連グループ
#79.
COI Disclosure of Masafumi Kitakaze
#80.
阪和記念病院 循環器内科 副院長 部長 循環器医師 循環器医師 循環器医師 林 孝俊 柴田浩遵 中逵賢一 奥 翔平 北風政史 心筋虚血 末梢血管障害 心筋虚血 末梢血管障害 不整脈 アブレーション 心筋虚血 末梢血管障害 心不全 カテ総数：1300例
#81.
医療における基礎・臨床医学の理想的構造 科学 生物学（自然科学）→基礎医学（自然科学）→臨床医学 （応用科学）→実臨床（社会実装）→医科学への問いかけ 人類への貢献 個々人の幸福 Kitakaze M
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