医学生・研修医と総合診療医のための急性リンパ性白血病レクチャー

テキスト全文

• 1.

  -

• 2.

  組織 骨髄 血液 造血幹細胞 骨髄系前駆細胞 リンパ系前駆細胞 巨核球 好中球 単球 単芽球 骨髄芽球 前赤芽球 赤芽球 リンパ芽球 B細胞 NK細胞 樹状細胞 マクロファージ 血小板 赤血球 巨核芽球 網状赤血球 前骨髄球 胸腺 形質細胞 T細胞 急性リンパ性白血病の起源 ここの細胞が増える病気!! 増殖ON/分化OFF の異常 正常造血 の阻害 末梢血・臓器・ 中枢神経への浸潤

• 3.

  Bリンパ芽球はずっと骨髄にいる 悪性リンパ腫との違いを押さえよう 悪性リンパ腫で 増えてる細胞 =成熟したリンパ球 リンパ節で増える まずリンパ節腫脹 主に骨髄で増えてくから リンパ節は腫れるとは限らない Tリンパ芽球は早々に 骨髄から胸腺へ 縦隔腫瘤を伴って 発症することが多い

• 4.

  呼び名の確認 骨髄 髄外 胸腺 Tリンパ芽球 Bリンパ芽球 リンパ節 Bリンパ芽球 Tリンパ芽球 Bリンパ球 Tリンパ球 悪性リンパ腫 Malignant lymphoma 急性リンパ性白血病 Acute lymphoblastic leukemia (ALL) リンパ芽球性リンパ腫 Lymphoblastic lymphoma (LBL) 増えてる細胞は同じ。 増えてる場所が違うだけ

• 5.

  血小板 赤血球 好中球 体内に侵入してきた細菌を殺す 酸素を全身に運搬 止血 血小板 赤血球 好中球 感染症 （発熱性好中球減少症） 貧血 (息切れ、倦怠感) 出血 (鼻出血や点状出血など) 正常造血の阻害 増殖した細胞の臓器浸潤 リンパ節腫脹や髄外腫瘤 ※中枢神経へ浸潤しやすい （=自然免疫) 急性リンパ性白血病の症状 頭痛、嘔吐、神経症状など

• 6.

  急性リンパ性白血病の診断 何らかの症状 血液検査 末梢血中の芽球 貧血 血小板低下 骨髄検査 骨髄中芽球≥20% 急性白血病 ペルオキシダーゼ染色<3% 急性リンパ性白血病 （or AMLの一部) 染色体検査 t(9;22)があるかどうか PCR検査 BCR-ABLmRNAがあるかどうか フローサイトメトリー B細胞か、T細胞か AMLの一部か

• 7.

  増殖スイッチの代表格"BCR-ABL融合遺伝子" 9番 22番 ABL BCR BCR-ABL 血液細胞の増殖を制御 増殖スイッチがずっとON 融合遺伝子 "転座" B細胞 受容体 BCR-ABL ATP （エネルギー3つ） 8番染色体 融合遺伝子 チロシン基 リン酸化 融合遺伝子 様々な命令 （細胞増殖など）を 伝達する ADP （エネルギー2つ） チロシンキナーゼ 制御不能に繰り返す BCR-ABL阻害薬 (=チロシンキナーゼ阻害薬の1種) フィラデルフィア染色体（= Ph）

• 8.

  腫瘍細胞の量 1兆 寛解 10億 寛解導入療法 地固め療法 寛解 白血病を"コントロール"できて、 正常造血を取り戻した状態 (芽球<5%) 0 白血病細胞が0になれば"完治" 白血病細胞が0にならなかった場合は数か月～数年後に再発する 再寛解導入療法 化学療法で治る可能性が 低い場合は 造血幹細胞移植などを行う 地固め療法 急性リンパ性白血病の治療

• 9.

  寛解導入療法の実際 エンドキサン、ダウノルビシン、 オンコビン、Lアスパラギナーゼなど ステロイド 正常な白血球 白血病細胞 嘔気 脱毛 感染症好発時期 腫瘍崩壊症候群 DIC(血がサラサラ) 骨髄検査!! 輸血療法 1setの化学療法で 8～9割が寛解に なります 30日 ちょっと 約5%、致命的な合併症が起こりうる!! 悪性リンパ腫のCHOPの強化版 (敵は同じリンパ球） 白血病が中枢神経に入りやすいため 抗がん剤の 脳せき髄腔への投与（髄注）

• 10.

  Ph陽性の場合 ステロイド 正常な白血球 白血病細胞 感染症好発時期 腫瘍崩壊症候群 DIC(血がサラサラ) 骨髄検査!! 輸血療法 これだけで ほぼ全例が 寛解に!! 4週くらい 致命的な合併症の頻度が減少した!! 抗がん剤の髄注 ダサチニブやイマチニブ（BCR-ABL阻害薬） 状態落ち着いたところで エンドキサン ダウノルビシン オンコビン ステロイドなど + BCR-ABL阻害薬

• 11.

  化学療法で治るかどうかの判断 腫瘍細胞の量 寛解 寛解導入療法 予後因子① 寛解導入療法の効き目 0 治療終了後再発する可能性大 微小残存病変 (MRD)あり 完治!! 精密検査で 残存病変あり 残存病変なし 寛解だけど、 ・フローサイトメトリー ・PCR で白血病を検出できた場合 最初の治療反応性が 最終的な予後も左右する!! 化学療法に加えて 造血幹細胞移植も検討

• 12.

  化学療法で治るかどうかの判断 腫瘍細胞の量 寛解 寛解導入療法 地固め療法 予後因子② 白血病の質 0 予後良好群 化学療法のみで治る可能性が高い 予後不良群 化学療法のみでは治らない 可能性が高い Ph染色体陽性 Ph染色体陽性のような増殖力 初発時白血球数>3万 小児 予後不良因子を持たない

• 13.

  ALLの新規治療 CD22 抗CD22抗体 カリケアマイシン (抗がん剤) イノツズマブ (ベスポンサ) CD19 B細胞性ALL CD19受容体 + CD3受容体 ブリナツモマブ (ビーリンサイト) T細胞 強制的に T細胞を活性化 癌細胞を 攻撃！ 抗がん剤をぶちこむ！ B細胞性ALL CD3 B細胞性ALL CD19 CD19受容体 リンパ球 回収 T細胞を改造!! 活性化して 癌細胞を攻撃!! キメラ抗原受容体-T細胞療法 (CAR-T)

• 14.

  Tips ・発生頻度は小児と高齢で2ピーク 　　小児の中で最も頻度が高い悪性腫瘍!! AMLは骨髄球系（自然免疫）を壊す治療 ALLはリンパ球系（獲得免疫）を壊す治療 ・小児 > 若年成人 > 成人 > 高齢と完治率は低くなる ・急性骨髄性白血病（AML）との治療の違いは?? →ALLは細胞性免疫・液性免疫がより低下する 　・サイトメガロウイルスなどのウイルス感染症 　・ステロイドの副作用 高齢になればなるほど白血病の"タチ"が悪い 高齢になればなるほど化学療法の耐用性が低い 中枢神経への治療（髄注など）も頻回に必要!!

• 15.

  (どの細胞に)　(何が起こって)(結果どうなる) 急性リンパ性白血病とは リンパ芽球に 増殖ON・分化OFF となる遺伝子変異 正常造血の阻害 増殖細胞の臓器浸潤 Take Home Message