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鉄と腎性貧血

投稿者プロフィール
あさり@腎臓内科

地方の市立病院

16,830

72

投稿した先生からのメッセージ

エビデンスレベルC(とても低い、専門家の意見)です。

個人の主観と偏見が大いに入っているので、話半分に見てください。

概要

慢性腎臓病患者によくある貧血についてまとめてみました。

本スライドの対象者

医学生/研修医/専攻医/専門医

参考文献

  • いらすとや

投稿された先生へ質問や勉強になったポイントをコメントしてみましょう!

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テキスト全文

#1.

あさり@腎臓内科

#2.

症例:80歳女性 下肢浮腫が出現したため近医を受診。 Hb 8.8 g/dL、eGFR 28 mL/min/1.73m2だった。 腎性貧血の疑いで腎臓内科へ紹介。

#3.

腎性貧血 ① 腎機能低下により、 ② ヘモグロビン(Hb)低下の程度に見合った エリスロポエチン(EPO)が産生されない ことによる貧血で、 ③ その主因が腎障害以外にないもの。

#4.

①腎機能低下と貧血有病率 腎機能低下の進行につれて 貧血の有病率が上昇する。 日本人の場合、 カットオフ値は まだ決定されていないが、 eGFR 40 ml/min/1.73m2 程度 だろう、という意見がある。 K Iseki et al, Anemia as a risk factor for chronic kidney disease. Kidney International (2007) 72, S4–S9

#5.

②HbとEPO 一般的に、腎性貧血は “Hb 10 g/dL未満のときに EPO 50 mIU/mL未満” が目安とされている。 逆に、大部分のCKD患者では、 血中EPO濃度は Hbレベルに関わらず、 基準値内に保たれている。 Artunc F, Risler T. Serum erythropoietin concentrations and responses to anemia in patients with or without chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2900‒8

#6.

③CKD患者の貧血 ≠ 腎性貧血 CKD患者では、 腎性貧血以外の 貧血も多い。 薬剤性貧血 希釈性貧血 がんに伴う貧血 血液疾患による貧血 栄養障害による貧血 出血による貧血 溶血による貧血 無効造血による貧血 腎性貧血ガイドライン2015

#7.

貧血の考え方 (自己流) 1. 白血球と血小板数は正常? 2. 芽球は出てない?M蛋白・高Ca血症ない? 3. 消化管出血してない? 4. MCVはどのくらい?鉄足りてる? 5. 網赤血球数は増加している? 6. 7. 8. …… X. 腎性貧血?(除外診断)

#8.

EPO測定の前に… ・便潜血、(胃カメラ、大腸カメラ) 鉄、TIBC、フェリチン VitB12、葉酸、(亜鉛、銅) T-Bil、LDH、甲状腺機能 (Coombs試験、ハプトグロビン) あたりは検索したほうがBetter ・ EPO濃度測定は腎性貧血の診断に必須ではない。 ・ 一般的にEPO濃度の測定は推奨されない。 腎性貧血ガイドライン2015

#9.

冒頭の症例(80歳女性) 検査 Hb 9.1 g/dL、MCV 78.5 TIBC 381 µg/dL、Fe 40.6 µg/dL TSAT 10.7%、フェリチン 16.1 ng/mL EPO 75 mIU/mL 、便潜血陰性 消化管内視鏡検査では明らかな異常なし 診断 # 鉄欠乏性貧血 ⇒ 鉄剤投与のみでHb 12.0 g/dLまで改善

#10.

腎不全+貧血の人が来たら ・一番最初に腎性貧血を疑うのはあんまり… ⇒ 腎性貧血は除外診断である。 ・しかし、その他全部の貧血を 除外してからじゃないと 腎性貧血の診断ができないのでは大変 ⇒ 鉄欠乏だけでも除外!

#11.

鉄欠乏性貧血 ・最も頻度の高い貧血の原因 ・20〜40代の女性では、 (1)Hb 12 g/dL未満が21% (2)フェリチン 25 ng/mL未満が65% (平成21年国民健康栄養調査) ・非透析CKD患者の半数に認められる Iimori S, et al. Anaemia management and mortality risk in newly visiting patients with chronic kidney disease in Japan : the CKD-ROUTE study. Nephrology 20 : 601-608, 2015

#12.

鉄欠乏性貧血の診断 一般的な診断基準 Hb :男性 13 g/dL未満 女性 12 g/dL未満 フェリチン :12 ng/mL未満 さっきの症例 フェリチン 16.1 ng/mL だったけど、 鉄欠乏性貧血なの?

#13.

鉄欠乏性貧血の診断 一般的な診断基準 Hb :男性 13 g/dL未満 女性 12 g/dL未満 フェリチン :12 ng/mL未満 + フェリチン :炎症を伴っていて 45 ng/mL未満 TIBC :360 µg/dL以上 TSAT :20%未満

#14.

機能的鉄欠乏 TSAT<20% または フェリチン>300 ng/mL は鉄利用障害を示唆し、 予後不良 Guedes M, et al. Serum Biomarkers of Iron Stores Are Associated with Increased Risk of All-Cause Mortality and Cardiovascular Events in Nondialysis CKD Patients, with or without Anemia. J Am Soc Nephrol. 2021 ;32(8):20202030.

#15.

CKDではTSAT<20%で 心血管系イベント/心不全が多い

#16.

貧血がなくても 鉄欠乏は心不全の予後悪化因子 FAIR-HF研究: 心不全(EF < 45%)を有する 鉄欠乏あり(フェリチン<100 ng/mL または フェリチン 100~300 かつ TSAT < 20%)の 非貧血患者(平均Hb 11.9 g/dL)に対するRCT 鉄補充により、 NYHAスコアの改善 QOL改善 6分間歩行テストの改善 心不全入院の抑制 を認めた Stefan D. Anker, et al. Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436-2448

#17.

CKDでは鉄欠乏があるとHb関係なく 全死亡や心血管イベントが増える

#18.

鉄欠乏による血栓症 ・鉄の血小板凝集作用抑制が低下 ・鉄の血小板新生抑制が低下 ・貧血によるEPO濃度上昇 ・ESA抵抗性に対するESA製剤の過剰投与 ・小球性貧血に伴う赤血球の変形能低下から 血液の粘度上昇 ・トランスフェリン上昇による凝固亢進 などの説がある

#19.

特発性浮腫の一部は鉄欠乏かも? 特発性浮腫 ・20~40代の女性に多い ・頭痛、めまい、手足の冷感、全身倦怠感 疲れやすい、疲労感や不安感などの精神症状 鉄欠乏の症状 ・20~40代の女性に多い ・頭痛、めまい、手足の冷感、全身倦怠感 疲れやすい、疲労感や不安感などの精神症状 耳鳴り、息切れ、口角炎、乾燥肌、肩こり など

#20.

鉄欠乏による浮腫 (仮説) ・低酸素による心拍出量の増加 ・血管拡張、末梢血管抵抗の低下 ・静脈よりも動脈が拡張することによる 毛細血管圧の亢進

#21.

鉄の代謝 鉄は閉鎖系 25 mg/day 老廃赤血球 脾臓 3500 食事 1 mg/day mg/body 便 尿 など 1 mg/day 汗

#22.

鉄の吸収 ヘム鉄:主に動物性 ⇒ 吸収率 13~23% 非ヘム鉄:主に植物性 ⇒ 吸収率 1~8% ビタミンC:吸収率上昇↑(最近の学説では否定気味) タンニン:吸収率低下↓ 平均吸収率10%として、1 mg/dayの必要鉄は10 mg/day (月経中の女性は15~20 mg/day) ⇒ 20~49歳日本人女性の 平均鉄摂取量は 7 mg/day = 鉄摂取不足

#23.

貧血を見たら積極的に 鉄を投与していいのか? ・静注鉄剤投与量が多い患者では、 心血管系合併症、感染症、死亡リスクが高い ・慢性炎症ではフェリチンが上昇している ・フェリチン高値は生命予後の不良因子 ・肝臓への鉄沈着は肝不全、発癌のリスク ・長期的な鉄の酸化ストレスへの懸念

#24.

フェリチンは 300 ng/mL未満に ・進行したCKD患者では、 血清フェリチン 250 ng/mL以上になると 死亡率が上昇する傾向が報告されている。 Kovesdy CP, Estrada W, Ahmadzadeh S, Kalantar‒Zadeh K. Association of markers of iron stores with outcomes in patients with nondialysis‒dependent chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 435‒41. ・血清フェリチン 300 ng/mL以上となる 鉄補充療法は推奨しない(2D) 2015年版「慢性腎臓病患者における 腎性貧血治療のガイドライン」

#25.

鉄過剰症(ヘモクロマトーシス) 肝臓:肝腫大、線維化 肝硬変、肝細胞癌 心臓:うっ血性心不全、不整脈 膵臓:糖尿病、膵臓癌 内分泌:下垂体機能低下、甲状腺機能低下 その他:色素沈着、関節機能障害 免疫低下、感染症 など

#26.

鉄投与の原則 必要な患者に 必要な時に 必要な量を 投与する

#27.

鉄製剤 剤形 経口剤 静注剤 一般名 商品名 鉄含有量 クエン酸第一鉄Na フェロミア 50 mg/錠 硫酸鉄 フェロ・グラデュメット 105 mg/錠 フマル酸第一鉄 フェルム 100 mg/カプセル ピロリン酸第一鉄 インクレミン 6 mg/mL クエン酸第二鉄 リオナ 250 mg/錠 含糖酸化鉄 フェジン 40 mg/2mL カルボキシマルトース第二鉄 フェインジェクト(2020年) 500 mg/10mL デルイソマルトース モノヴァー(2023年) 500 mg/5mL 1000 mg/10mL 鉄過剰症のリスク低減のため経口投与が第一選択

#28.

経口鉄製剤 ・消化管内の鉄イオン濃度が高くなると、 消化器症状が出やすくなる ・徐放製剤(フェロ・グラデュメット、フェルム)や 非イオン型(フェロミア)など、 副作用予防の工夫がされている ・吸収効率は、第一鉄(Fe2+)>第二鉄(Fe3+) だが、第二鉄(リオナ)のほうが悪心が少ない ・説明しておかないと、便が黒くなって驚く びっくりして救急車で来ることも

#29.

実は隔日投与のほうが効くかも ・鉄剤を頻回、大量に内服すると、 体内のヘプシジンが増加し、鉄吸収率が落ちる。 ・60mg 2錠 分2(120mg)と60mg 3錠 分3(180mg)では、 吸収された総鉄分量に有意差がなかった。 ・6 倍(40 mg vs 240 mg) 1回投与では、 吸収された総鉄分量は 3 倍差だった。 Diego Moretti et al, Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood. 2015 Oct 22;126(17):1981-9. ・ヘプシジン反応の持続期間から考えると、 隔日投与が最大効率となる。

#30.

ピロリ菌感染による鉄欠乏性貧血 ・ H.pylori感染者は、胃粘膜での ラクトフェリン濃度が増加している。 ・ H.pyloriは、胃粘膜でラクトフェリン内の O Husson et al, Iron acquisition by Helicobacter 鉄を収奪して増殖する。 Mpylori: importance of human lactoferrin. Infect Immun. 1993 Jun;61(6):2694-7. ・H.pylori感染者では、非感染者に比べて、 鉄剤投与後の血清鉄の上昇が少なかった。 ・H.pylori除菌後は同等になった。 C Ciacci et al, Helicobacter pylori impairs iron absorption in infected individuals. Dig Liver Dis. 2004 Jul;36(7):455-60.

#31.

静注鉄製剤 ・古くから最もよく使われているフェジンは、 酸性溶液中で混濁、沈殿するため、 ブドウ糖液で希釈しなければいけない。 ・鉄過剰症とならないように注意が必要! ・2020年以降にも2種類の 新規薬剤が発売されている。 (心不全患者の症状改善目的での鉄剤補充は、 静脈内投与が推奨されている)

#32.

鉄以外の微量元素による貧血 67歳女性 原疾患 糖尿病性腎症による末期腎不全 2004年10月 2020年09月 血液透析導入 亜鉛欠乏の診断 酢酸亜鉛水和物製剤の内服開始 2021年04月 Hb 5.6 g/dLで当院紹介 内服薬:酢酸亜鉛水和物製剤(50)2T2X その他16剤

#34.

血液検査 WBC 1600 Hb 5.6 MCV 104.3 147000 178 194 91.8 763.1 1500以上 5.7 12 212 122 Plt Fe TIBC TSAT フェリチン VitB12 葉酸 Cu Zn ハプトグロビン /μL g/dL fl /μL μg/dL μg/dL % ng/mL pg/mL (180-914) ng/mL (3.6-12.9) μg/dL (70-132) μg/dL (80-130) mg/dL (55-324)

#35.

亜鉛過剰による銅欠乏 診断 酢酸亜鉛水和物製剤による亜鉛過剰 銅欠乏による貧血 治療 酢酸亜鉛水和物製剤の中止 銅補充(ピュアココアパウダー) →薬価収載されている銅の内服薬はない

#36.

治療経過 9000 16 14 212 8000 14 7000 Zn 6000 110 96 12 8 5.6 4000 3000 WBC 2000 1000 10 Hb 5000 4000 Cu 12 1600 6 4 2 0 0 4月 7月

#37.

亜鉛過剰による銅欠乏性貧血 亜鉛過剰により メタロチオネイン (MT)が増加 ↓ 腸管での銅吸収障害が起こる。

#38.

亜鉛の含有量と服用回数 『酢酸亜鉛水和物製剤錠50mg』 …1錠に50.0 mg(1日2~5回) 「亜鉛」の摂取基準は 成人男性で1日 10 mg 成人女性で1日 08 mg 『ポラプレジンク』 …1錠に16.9 mg(1日2回) 本症例では、 酢酸亜鉛水和物製剤錠 50 mg 2錠/日を半年以上 内服していた。 『亜鉛欠乏症の診療指針2018』が出版されてから 亜鉛過剰による銅欠乏患者が増えている???

#39.

亜鉛投与の原則 必要な患者に 必要な時に 必要な量を 投与する

#40.

腎性貧血 治療の歴史 1976年 熊本大学の宮家隆次らが、 再生不良性貧血患者の尿 2.5トンから 高純度EPO 10 mgの生成に成功。 1985年 EPO遺伝子がクローニングされ、 大量生産が可能になった。 1990年 EPO製剤が販売開始となった。

#41.

EPO/ESA製剤 (ESA:Erythropoiesis Stimulating Agent ) EPO/ESAは蛋白質なので、 内服しても消化されてしまう。⇒注射製剤 局所疼痛 定期的な通院 医療従事者の負担 冷所保存 医療廃棄物の増加 アナフィラキシー などの問題

#42.

2020年代の腎性貧血治療 HIF-PH阻害薬の発売 2019年11月 ロキサデュスタット (エベレンゾ) 2020年08月 ダプロデュスタット (ダーブロック) 2020年08月 バダデュスタット (バフセオ) 2020年12月 エナロデュスタット (エナロイ) 2021年04月 モリデュスタット (マスーレッド)  内服での腎性貧血治療が可能になった。

#43.

HIF-PH阻害薬 1992年 HIF-1の発見 1995年 HIF-1の同定 2001年 制御機構の解明 2019年 ノーベル賞受賞 → HIF-PH阻害薬の発売

#44.

腎臓でのEPO産生 近位尿細管の周囲にあるEPO産生細胞(REP細胞)が 酸素分圧低下に反応してEPOを産生する。 EPO 酸 素 低 下 REP細胞 赤血球 網状赤血球 造血幹細胞

#45.

低酸素誘導因子 (hypoxia-inducible factor:HIF) REP細胞内でHIF-2αが蓄積し、 HIF-1βと二量体を形成することで、 EPOが転写される。 通常の酸素濃度下では、 HIF-αは水酸化・分解されてしまう。 PH阻害薬は、HIF-αの水酸化を防ぎ、 HIF-α/HIF-βヘテロダイマーを増加、 EPO産生を増加させる。 Tarek Souaid, et al. Anemia of chronic kidney disease: Will new agents deliver on their promise? Cleveland Clinic Journal of Medicine April 2022, 89 (4) 212-222

#46.

HIF-PH阻害薬と鉄利用 ↑フェロポーチン : 細胞から血液へ鉄を放出する ↑トランスフェリン : 血中で鉄を運搬する ↓ヘプシジン : フェロポーチンを分解する ・鉄吸収・貯蔵鉄利用の促進 →機能的鉄欠乏の解消 (フェリチンが急激に下がる)

#47.

HIF-PH阻害薬と血栓塞栓症 急激なHb値の上昇 ・血液が急激に粘稠になることで血栓症リスクが上昇 ・Hb値の上昇速度が0.5 g/dL/週を上回らないようにする 鉄欠乏 ・鉄欠乏自体が血栓塞栓症のリスクである ・TSAT 20 以上、 Xiaopeng Tang, et al. Iron-Deficiency and Estrogen Are Associated With Ischemic Stroke by Up-Regulating Transferrin to Induce Hypercoagulability. Circ Res. 2020 Aug 14;127(5):651-663. フェリチン 100~300 ng/mLを目標に管理する

#48.

日本の腎性貧血ガイドラインは このままでいいのか??? TSAT ・ESA 製剤も鉄剤も投与されておらず 目標 Hb 値が維持できない患者において、 血清フェリチン値が 50 ng/mL未満の場合、 ESA 投与に先行した鉄補充療法を提案する(2D) ・ESA 投与下で 目標 Hb 値が維持できない患者において、 血清フェリチン値が 100 ng/mL未満かつ TSAT が 20%未満の場合、 鉄補充療法を推奨する(1B) は??? または ではなく???

#49.

私見 <20 フェリチン <100 鉄 100~300 鉄 300< HIF-PH 阻害薬 炎症性疾患 の治療 TSAT 20< 鉄 ESA製剤 HIF-PH 阻害薬 VitB12、葉酸 銅、亜鉛 血液疾患 などの除外

#50.

Take-home massage ・腎機能が悪かったとしても、 すぐに腎性貧血の診断に飛びつかずに、 頻度の多い鉄欠乏貧血から除外していくべき ・鉄欠乏は貧血以外にも心不全、血栓症など 種々の症状を起こす ・HIF-PH阻害薬は鉄利用を促進するため、 急激にフェリチンが低下し、 血栓塞栓症を起こす危険性がある

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