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ADPKD（常染色体優性多発性嚢胞腎）の診断と治療
ねこすけ
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常染色体優性多発嚢胞腎〜診断と治療、脳動脈瘤の検索と高血圧の管理が大事〜
東北大学病院
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概要
"常染色体優性多発嚢胞腎の診断と治療選択には嚢胞の数よりも腎臓の腫大が重要です。また、健康寿命を延ばすための脳動脈瘤の検索・脳外科との連携、高血圧の管理など、注意しておきたいポイントについてまとめました。
◎目次
・今回のTips
・ADPKDの基本知識
・治療の変遷
・トルバプタン®のタイミング（専門医向け）
・Q&A：紹介前にした方がいいことはありますか？
・ADPKD の腎外合併症
・ADPKDの脳動脈瘤
・Q&A：どのくらいの頻度で動脈瘤の検索をしていますか？
・Q&A：閉所恐怖症の方はどうしていますか？
・Q&A：未破裂動脈瘤を見つけたらPKD疑った方がいいですか？
・ADPKDの疫学など
・Q&A：血縁の子供は何歳から検索？
・Q&A：遺伝子検査はした方が良いですか？
・余談：PKD の遺伝子異常
・ADPKD の腎外合併症①（再掲）
・ADPKD と高血圧
・降圧の目標と降圧薬選択
・ADPKD の食事指導
・ADPKD の飲水
・ADPKD の生活指導
・Q&A：SGLT2阻害薬を入れた方がいいですか？
・Q&A：術前相談（たまたま見つかった ADPKD)
・Q&A：妊娠時に気をつけることはありますか？"
本スライドの対象者
研修医／専攻医／専門医
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テキスト全文
常染色体優性多発嚢胞腎の基本知識と診断基準
#1.
常染⾊体優性多発嚢胞腎 (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease︓ADPKD) 〜診断と治療、脳動脈瘤の検索と⾼⾎圧の管理が⼤事〜 ⻑澤@腎臓内科 1
#2.
今回のTips ü 診断と治療選択には 腎臓の腫⼤ ＞ 嚢胞の数 が重要︕ ü 健康寿命を延ばすために 脳動脈瘤を検索 すること、脳外科と連携 が基本︕ ü 若年性⾼⾎圧、薬剤抵抗性⾼⾎圧 では注意 若年から⾼⾎圧をきたすので、CCB などの薬剤でコントロールをしよう ※CCB︓カルシウム受容体拮抗薬 2
#3.
ADPKDの基本知識 Ø 腎臓が腫⼤ → 腎機能が低下 → そのために「腎臓のサイズを意識する」ことが⼤事 （例︓⻑径 9cm 以下で ADPKD はまずない） Ø 嚢胞の数 はそれほど気にしない → 診断基準では「超⾳波で 3 個以上、CT・MRI で 5 個以上」だが、基本的には無数の嚢胞がある 私⾒だが、⼤⼩様々な嚢胞がある事が多く、⼤きな嚢胞のまわりに中⼩の嚢胞がある事が多い （単純嚢胞はこのような中⼩の嚢胞は伴わないことが多い） Ø 肝嚢胞の合併が多い（80％に多発肝嚢胞があると⾔われている） → 腎嚢胞 & 腫⼤ ＋ 多発肝嚢胞で確定診断に近い 使いやすいガイドライン ・診断基準︓厚⽣労働省進⾏性腎障害調査研究班「常染⾊体優性多発性嚢胞腎診療ガイドライン(第2版)」 ・診療 ︓「エビデンスに基づく多発性嚢胞腎（PKD）診療ガイドライン2020」 3
トルバプタンの治療効果と適応基準
#4.
治療の変遷 ü 2013年以前は降圧薬で⾎圧を下げる程度しかなかった ü 2014年以降はトルバプタンⓇで囊胞の増⼤抑制と GFR の低下抑制が期待できる → 次のスライド ü 上記を確認するために⼀度 専⾨医と連携 することが重要 4
#5.
トルバプタン®のタイミング（専⾨医向け） Ø 総腎容積が 750 mL 以上、年間 5 ％以上の増⼤ で適応がある → ただし、処⽅には e-learning が必要（http://otsukapkd.jp） Ø ただし、年齢などのファクターがあるので、PROPKD score や Mayo 画像分類で 腎予後を患者と相談して決めるのが良い J Am Soc Nephrol. 2015;26(1):160-72, J Am Soc Nephrol. 2016;27(3):942-51 Ø ⾼額な薬剤なので難病申請して認定されてからが無難 → 難病申請は慣れた施設が良いと思う Ø 15 mg で 1500 円強 ADPKD に使う量は 60 mg/⽇以上 以上をふまえると、基本的には⾒つけたら専⾨医に繋ぐことが必要 5
#6.
Q&A︓紹介前にした⽅がいいことはありますか︖ A. CT を取ったのであれば、腎容積計算してくれるとスムーズです ü 「1 年で腎容積が 5 ％以上の腫⼤」がトルバプタンの適応の基準に⼊っているため ü 腎臓のサイズが⼤きいことがトルバプタンの適応の基準なので、⼤きいかどうか分かる → ⼤体 ⾝⻑ 1 m あたり 100 mL が腎臓の⼤きさ 300 mL を超えてくると APDKD っぽくなってきます ü 実は KUB（Kidney, Ureter, Bladder）でもシルエットサイン陽性で気付く場合がある → エコーを当てた⽅が早いですが・・・ ü エコーでは画⾯に⼊りきらない腎臓の⼤きさだと、ADPKD っぽい 6
ADPKDの腎外合併症とその管理
#7.
ADPKD の腎外合併症① Ø 動脈瘤は⾼頻度で若年で破裂することがあると⾔われている → 重要（9 ページ） Ø 若年から ⾼⾎圧 が多い → ⼀般⼈⼝と⽐して有病率がおおむねどの年代でも⾼い※ （10〜20 歳代で明らかに⾼く、20 歳以下で 20 ％弱の有病率、20〜34 歳では 60％ 程度の有病率） → 若年の⾼⾎圧を⾒たら⼀度腹部エコーを当ててほしい ※エビデンスに基づく多発性囊胞腎(PKD)診療ガイドライン 2014 準拠 多発性嚢胞腎診療ガイド Q&A 改訂 第 2 版」(堀江重郎 / 編，松尾清⼀ / 監） Ø 僧帽弁逆流は30％の症例で合併すると⾔われている → 逆流が中程度以上ならば循環器に紹介している。特に⻭科治療の予防抗菌薬等をどうするか確認する 7
#8.
ADPKD の腎外合併症② Ø 肝嚢胞 は経過観察と患者への説明が⼤事 p 肝臓は年に 2.2 ％程度⼤きくなると⾔うデータがある p 肝嚢胞についてはトルバプタン®無効 Clin J Am Soc Nephrol. 2022;17:374-384. PLoS One2022 Feb 17;17(2):e0264065. p 極端に⼤きい場合などには TAE などがあるが、⼀部の施設でしか⾏っていない Clin Exp Nephrol. 2019;23:825-833 Ø たまに 憩室炎 などがある 8
ADPKDにおける脳動脈瘤のリスクと検査
#9.
ADPKDの脳動脈瘤 Ø 家族歴ありで 16 ％程度、家族歴なしで 6 ％ → ⼀般⼈⼝より明らかに多い（⼀般⼈⼝で 1 %程度の有病率と⾔われている） Ø ｢動脈瘤が破裂した年齢平均は 39.5 歳（15〜69 歳）｣とガイドライン※にある ※エビデンスに基づくPKDガイドライン2013 Ø 20 歳代や 30 歳代で破裂している報告がある Kidney Int. 1994 Apr;45（4）:1140-6. Ø 未破裂脳動脈瘤を⾒つけて、脳外科に紹介するようにしている → ⼿術適応などについては専⾨性が⾼いので、脳外科にフォローが必要 9
#10.
Q&A︓どのくらいの頻度で動脈瘤の検索をしていますか︖ A. 脳動脈瘤がない場合には 3〜5 年に 1 回程度 ü 『エビデンスに基づくPKD診療ガイドガイドライン2020』にこう書いてある → ただし「エビデンスがない」とも記載されている ü 知⼈の脳外科専⾨医は「ADPKD の動脈瘤は突然現れる」と⾔う → なので患者さんと相談して 2 年毎にしている場合もある（家族歴がある場合など） ü 知⼈の脳外科専⾨医のお勧めで 3 テスラの MRI 装置で検索している → プロ的には解像度が全然違うらしい 10
未破裂動脈瘤のフォローとADPKDの関連
#11.
Q&A︓閉所恐怖症の⽅はどうしていますか︖ A. 造影 CT で検索しています ü eGFR > 30 で全⾝状態が良ければ、造影剤腎症はそれほど起こらない ü 「動脈瘤がない」安⼼感 は患者さんにとってメリットが多い模様 ü 重度の造影剤アレルギー などがあったらさすがに諦めます → この場合は⾎圧をタイトにコントロールしておく 11
#12.
Q&A︓未破裂動脈瘤を⾒つけたらPKD疑った⽅がいいですか︖ A. 分からないです。疑ってくれると嬉しいです ü 未破裂動脈瘤のフォローで嚢胞腎を検索するという⽂⾔はなさそうです ü ただ、超⾳波を当てれば嚢胞の有無は分かると思うので、検査しても良いかと思います → 重症のクモ膜下出⾎後の⼊院中の熱源精査の造影 CT で ADPKD を⾒つけられても…となります 12
ADPKDの疫学、遺伝子検査とその意義
#13.
ADPKDの疫学など Ø 5,000〜7,000 ⼈に 1 ⼈ と⾔われていたが、730〜1,471 ⼈に 1 ⼈ 程度いるのでは︖ という報告がある（私⾒ではここまでは多くはない） Ningen Dock International 2019 Volume 6 Issue 1 Pages 62-68 Ø 常染⾊体優性なので、親が常染⾊体優性多発嚢胞腎だった場合に⼦供が遺伝する可能性は50％ Ø ただし、de novo が 5 ％程度あると⾔われている de novo︓ある個体で新規発症した変異のこと 13
#14.
Q&A︓⾎縁の⼦供は何歳から検索︖ A. 成⼈に達したときが良いかも ü ただし、絶対的な基準はまだ⾒たことがない → 家族の関係は⾊々なので「⼦供を連れてきて」が正解か分からない ü 15 歳で 86 ％程度に嚢胞を認める という報告がある J Kidney Dis. 2010;56:50-6. ü ⾼⾎圧の有病率の多さや脳動脈瘤の破裂の年齢を考えると、 成⼈に達した時点で⼀度検索するのがが良い のでは︖と思っている 14
#15.
Q&A︓遺伝⼦検査はした⽅が良いですか︖ A. 診断困難例では検討するかも ü PKD1 は PKD2 よりも進⾏が早いという話はある Am J Nephrol. 2019;49:233-240 ü 同⼀遺伝⼦変異を持つ家族内でも進⾏速度は様々 ü 「遺伝⼦変異がない場合にはどうする︖」と⾔うプランも必要 ü 上記を踏まえて、⽚腎のみ多発嚢胞かつ腫⼤、や肝嚢胞が伴わない、⼤きさが微妙な多発嚢胞 腎などの診断に悩む症例が現時点では無難な印象（保険適応もまだないです） 15
ADPKDにおける高血圧の管理と治療方針
#16.
余談︓PKD の遺伝⼦異常 Ø PKD1 は遺伝⼦変異部位が多岐にわたる（2,000 以上） → そのため⼗分に遺伝⼦診断ができないという意⾒もある （参考︓http://pkdb.mayo.edu/ ） （⽇腎会誌 2019;61:10871091） Ø PKD1 は第 16 番染⾊体短腕上に存在する Ø PKD2 は第 4 番染⾊体⻑腕上に存在する Ø 他にも Glucosidase II α Subunit（GANAB）や Phosphomanmomutase 2（PMM2） などがあると⾔われている Ø ただし、遺伝⼦の違いは臨床的には 腎機能低下速度が PKD1 が早い という程度である 動脈瘤や肝嚢胞、憩室、弁膜症などの違いはまだみたことがない 16
#17.
ADPKD の腎外合併症①（再掲） Ø 動脈瘤 は⾼頻度で若年で破裂することがあると⾔われている Ø 若年から⾼⾎圧が多い → 次ページ → ⼀般⼈⼝と⽐して有病率がおおむねどの年代でも⾼い※ （10〜20 歳代で明らかに⾼く、20 歳以下で 20 ％弱の有病率、20〜34 歳では 60％ 程度の有病率） → 若年の⾼⾎圧を⾒たら⼀度腹部エコーを当ててほしい ※エビデンスに基づく多発性囊胞腎(PKD)診療ガイドライン 2014 準拠 多発性嚢胞腎診療ガイド Q&A 改訂 第 2 版」(堀江重郎 / 編，松尾清⼀ / 監） Ø 僧帽弁逆流は30％の症例で合併すると⾔われている → 逆流が中程度以上ならば循環器に紹介している。特に⻭科治療の予防抗菌薬等をどうするか確認する 17
#18.
ADPKD と⾼⾎圧 Ø ⼩児期で 10％ 程度での⾼⾎圧がある Pediatr Nephrol 2010︔25︓2275̶82. Ø 35 歳未満の⾼⾎圧の発症は腎予後がやや悪い Ø ⾼⾎圧の発症が eGFR の低下に先⾏することがあり Ø 左室肥⼤も多い ⾼⾎圧を放置して良いことはない︕きちんと治療 18
ADPKD患者への食事指導と生活習慣
#19.
降圧の⽬標と降圧薬選択 ü CKD ステージに応じて降圧を決める → まずは 130/80 mmHg を⽬指す ü 若年者であればカルシウム受容体拮抗薬でも OK ü 腎機能低下例では RAA 系 を使った⽅が良い ▼こちらで解説 → ⼀般的に GFR が低い例では RAA 系の腎保護効果がでてくる ü 50 歳未満、GFR > 60 で忍容性があれば 110/75 mmHg を⽬指す → ただしプロ向け 19
#20.
ADPKD の⾷事指導 ü ⾼⾎圧があれば 減塩 → 基本は 6 g/⽇だが⾎圧をみて指導、減塩⾃体も ADPKD に良さそうという話もある ü 肥満があれば カロリー制限 → 体重あたり 30 kcal が基本 ▼こちらで解説 ü 低タンパク⾷ は勧めない → ADPKD で有効性を⽰せた研究がない 20
ADPKDの飲水指導と生活指導の重要性
#21.
ADPKD の飲⽔ ü 飲⽔はとくに勧めも制限しない PKD 診療ガイド2014 「2.5〜4 L の飲⽔を推奨する」 ↓ トーンが下がっている ü PKD 診療ガイド2017 「2.5〜4 L の飲⽔の実施を提案する」 PKD 診療ガイド2020 「少なくとも脱⽔状態や⼝喝が続くのを避けるべく，飲⽔を促すことが推奨される」 飲⽔励⾏⾃体が ADPKD の GFR 低下を維持できなかった、と⾔う報告がある ※まだ、進⾏中の研究がある点には注意が必要 ü Nephrol Dial Transplnat 2014;29:1710-9. ⼩さな研究では、飲⽔によって GFR の変化率は改善せず、低 Na ⾎症が起きる、 20 ％弱が脱落する などの報告がある QJM. 2020;113(4):258-265 21
#22.
ADPKD の⽣活指導 ü ü 禁煙 はした⽅がいい p ADPKD の腎機能低下を進⾏させる Kidney Int. 1998;54:926-31. p 実験レベルで嚢胞増⼤の報告あり Sci Rep. 2021 Jul 14;11(1):14443. カフェインは通常量ならば気にしないで OK → 300 mg までは問題なさそう、⽇本⼈の摂取基準は400 mg BMC Nephrol. 2018 Dec 27;19(1):378 → コーヒーマグカップ 3 杯くらいまではOK、緑茶なら湯飲み 10 杯なので⼼配ない ü 肥満 は増悪因⼦なので、適正体重になるように指導 Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(5):988-95. ü カロリー制限は進⾏抑制に聞いたという報告あるが、動物実験レベル J Am Soc Nephrol. 2016;27:1437-47 22
ADPKD患者の術前相談と妊娠時の注意点
#23.
Q&A︓SGLT2阻害薬を⼊れた⽅がいいですか︖ A. 原則やめた⽅がいいです ü データがほとんどない です（⼤規模研究では除外基準となっている） ü 尿路感染症増の懸念がある ので原則⼊れないです ü 2 型糖尿病や HFrEF などでは、メリット ＞ デメリットであれば考慮します 23
#24.
Q&A︓術前相談（たまたま⾒つかった ADPKD) A. まずは動脈瘤を検索してください ü 腹部⼿術で偶然に多発嚢胞腎が⾒つかる事がある ü とりあえず 脳動脈瘤検索 → ⾒つけたら脳外科 ü ⼼エコーで中程度以上の逆流あれば → 循環器内科 ü 抗菌薬などは直近の腎機能で調整するのはいつも通り 24
#25.