慢性心不全の薬物療法

テキスト全文

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  東北大学病院 循環器内科 東北大学大学院医学系研究科 先制循環器医療学寄附講座 U-40心不全ネットワーク 代表幹事 @foreverhero0819 佐藤 宏行 @MEDSi_han @antaa__jp ＃Fantastic4 ＃心不全パンデミックにともに立ち向かう

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  自己紹介　 佐藤 宏行 (さとう ひろゆき)　36歳, 2児の父, 医師12年目 2011年 仙台・東北大学医学部医学科卒業 2011〜13年 東京・武蔵野赤十字病院 初期・内科後期研修 2014〜21年 札幌・手稲渓仁会病院 循環器内科後期研修 & スタッフ 2022年〜 仙台・東北大学病院 循環器内科 / 大学院医学系研究科 先制循環器医療学寄附講座 助手 資格・関心領域 循環器専門医, 総合内科専門医, 不整脈専門医, CVIT認定医 心不全：薬物治療（Fantastic 4, 利尿薬）, 循環動態, 緩和ケア 不整脈：抗凝固療法, カテーテルアブレーション，デバイス, 左心耳閉鎖 役割 U-40心不全ネットワーク ‘22-23代表幹事 日本循環器学会 U-40部会, 将来構想委員会 委員 日本心臓病学会 地域医療かかりつけ活動委員会 委員 2022/6/9 U40HF@JHRS2022 高麗先生と一緒に

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  HFSA/JHFS 心不全ステージ分類 “進行性” “一方通行” HFSA/JHFS 2021 Universal definition & classification of HF ステージA “At Risk” ・リスクのみ（高血圧, DM…） ・無症状 ・構造・機能・遺伝的異常なし ステージB “Pre-HF” ・無症状 ・構造・機能異常あり ・BNP, トロポニン上昇 ステージC “HF” ・有症状（過去の既往含む） ・心不全の徴候あり ・構造・機能異常が伴っている ステージD “Advanced HF” ・安静時の高度の症状・徴候 ・治療抵抗性の繰り返す入院 ・さらなる治療を必要とする （例：移植, 補助循環, 緩和ケア）

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  左室駆出率(LVEF)による心不全の分類LVEF：left ventricular ejection fraction 2017年改訂版 急性・慢性心不全診療ガイドライン HFSA/JHFS 2021 Universal definition & classification of HF HFrEF HFmrEF HFpEF LVEF 40% 50% 35% 突然死リスク ICDの適応 心不全を長く診る上では 定期的な心エコー図検査を HF with improved EF （HFimpEF） 目指せ！ リバースリモデリング

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  2021年JCS/JHFSガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療 基本薬として ACEI/ARB βB MRA 併用薬として 利尿薬 注：「サクビトリルバルサルタンの【効能又は効果】は、「慢性心不全」。ただし、ACE阻害薬またはARBから切り替えて投与。 ステージ・病状に合わせた 至適薬物治療の導入を Optimal Medical Therapy : OMT Guideline-Directed Medical Therapy : GDMT リモデリングの進展予防 心不全発症予防, 再入院予防 突然死予防 導入のみに留まらない 最大限の増量(Up-Titration）

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  心不全代償機構にかかわる ✔️レニン-アンギオテンシン系 ✔️交感神経系 　を抑制することで 　 死亡・心不全入院を抑制する 　 3つのキードラッグ 心不全治療の基礎薬　“三種の神器” β遮断薬 β-blocker : βB アンギオテンシン変換酵素阻害薬 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor: ACEI アンジオテンシン受容体拮抗薬 Angiotensin Receptor Blocker : ARB ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 Mineral corticoid Receptor Antagonist : MRA

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  第1選択の心不全治療薬ACE阻害薬：エナラプリルのエビデンス NYHAⅠ1)，Ⅱ-Ⅲ2)，Ⅳ3)の全ての心不全患者に対して全死亡を有意に抑制した 1) N Engl J Med 1992:327;685-91. 2) N Engl J Med 1991:325;293-302. 3) N Engl J Med 1987;316:1429-35. 注意点：投与量 10〜20mg×2回/日 中央値 16.6mg/日 Carson PE. J Renin Angiotensin Aldosterone Sys.2000;1:S32-4. 全死亡 risk reduction 27% p=0.003 risk reduction 16% p=0.0036

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  COPERNICUS ・n=2289, NYHAⅣ, LVEF<25%, 63yo ・ACEI(97%), MRA(20%), 利尿薬(99%) ・カルベジロール 6.25→50mg/dayへ増量 M Packer, et al. N Engl J Med. 2001; 344: 1651-8. β遮断薬　リバースリモデンリング＆突然死予防を兼ね備えたオールラウンダーカルベジロールとビソプロロールのエビデンス risk reduction 35% p=0.0014 ・n=2647, NYHAⅢ-Ⅳ, LVEF≦35%, 61yo ・ACEI(96%), 利尿薬(99%), digoxin(50%) ・ビソプロロール 1.25→10mg/dayへ増量 CIBIS-Ⅱ risk reduction 34% p<0.001 CIBIS-Ⅱ investigator. Lancet. 1999; 353: 9-13. β1選択性 αβ非選択性 全死亡 全死亡 中央値 8.6mg/日 中央値 37mg/日

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  RALES ・n=1663, NYHA Ⅲ-Ⅳ, LVEF≦35%, 65yo ・ACEI(95%), βB(10%), 利尿薬(100%) ・スピロノラクトン 25mg→50mg/day Putt B, et al. N Engl J Med. 1999; 341: 709-17. 第3のスパイス！ ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 : MRAスピロノラクトンとエプレレノンのエビデンス risk reduction 30% P<0.001 ・n=2737, NYHA Ⅱ, LVEF≦35%, 68yo ・ACEI/ARB(94%), βB(87%), 利尿薬(85%) ・エプレレノン 25mg→50mg/day EMPHASIS-HF risk reduction 37% P<0.001 Zannad F, et al. N Engl J Med. 2011; 364: 11-21. 全死亡 心血管死+心不全再入院 中央値 26mg/日 中央値 42.6mg/日

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  H Burnett, et al. Circ Heart Fail. 2017;10:e003529. “三種の神器”で全死亡は半減する 全死亡

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  2021年JCS/JHFSガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療 基本薬として ARNI SGLT2阻害薬 　が追加 併用薬として イバブラジン が追加 注：「サクビトリルバルサルタンの【効能又は効果】は、「慢性心不全」。ただし、ACE阻害薬またはARBから切り替えて投与。 ステージ・病状に合わせた 至適薬物治療の導入を Optimal Medical Therapy : OMT Guideline-Directed Medical Therapy : GDMT リモデリングの進展予防 心不全発症予防, 再入院予防 突然死予防 導入のみに留まらない 最大限の増量(Up-Titration）

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  HFrEF患者に対してARNIはACE阻害薬と比較して心血管死・心不全入院を有意に抑制する PARADIGM-HF ・n=8442 ・Sac/Val 400mg/day ・double-blind RCT ・EF＜35〜40% ・外来, NYHAⅡ-Ⅳ ・eGFR≧30mL/min/1.73m2 ・BNP≧100pg/mL or NT-proBNP≧400pg/mL <Exclusion criteria> ・sBP＜100mmHg ・K≧5.2mEq/L ・eGFR＜30mL/min/1.73m2 J JV McMurray, et al. N Engl J Med.2014;371:993-1004. 日本国内における『サクビトリルバルサルタンの【効能又は効果】は、「慢性心不全」。ただし、ACE阻害薬またはARBから切り替えて投与。「50mg、1日2回」投与から開始し、2～4週間で、「200mg、1日2回」投与まで、忍容性に応じて段階的に増量。適宜減量』となる。 心血管死+心不全入院 心血管死 心不全再入院 全死亡 HR 0.80 (0.73-0.87) P<0.001 中央値 375mg/日

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  全身血管抵抗の上昇 交感神経系の緊張 肥大・線維化 心室リモデリング 体液貯留 NP系による心血管保護作用 RAA系による心血管障害作用 アンジオテンシンII NP系 RAA系 ナトリウム利尿ペプチド 分解 ネプリライシン AT1受容体 － － サクビトリルバルサルタン NP系の活性化 RAA系の阻害 抑制 Langenickel TH, et al. Drug Discov Today Ther Strateg. 2012; 9: e131–9.より改変 ［利益相反］本論文の著者はNovartisの社員であり、Novartisの株式を所有する資格を有します。 NP＝ナトリウム利尿ペプチド，RAA＝レニン・アンジオテンシン・アルドステロン 亢進 サクビトリルバルサルタンは RAA系を抑制し NP系の作用を増強する ANP BNP

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  SGLT2阻害薬: ダパグリフロジンはHFrEF患者の心血管死・心不全入院を有意に抑制する 　DAPA-HF n=4744 dapagliflozin 10mg LVEF≦40% NYHAⅡ-Ⅳ eGFR≧30mL/min/1.73m2 ARNI 10.7% DM 41.8% J JV McMurray, et al. N Engl J Med.2019;381:1995-2008. DMの有無に関わらない 効果あり risk reduction 26% P<0.001 心血管死+心不全増悪 （静注要する臨時外来受診含） 心不全入院 心血管死 全死亡 注意!! 糖尿病適応の 5mgではない

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  SGLT2阻害薬: エンパグリフロジンはHFrEF患者の心血管死・心不全入院・eGFR低下を有意に抑制する EMPEROR-Reduced n=3730 empagliflozin 10mg LVEF≦40% NYHAⅡ-Ⅳ eGFR≧20mL/min/1.73m2 ARNI 19.5% DM 49.8% M Packer, et al. N Engl J Med.2020;383:1413-1424. DMの有無に関わらない 効果あり 腎予後についても 本試験で検証 eGFR低下速度は placeboと比較して 有意に減少 -0.55mL/min/1.73m2/yr p<0.001 risk reduction 25% P<0.001 心血管死+心不全入院 心不全入院 eGFR

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  SGLT2Iが心・腎保護作用を発現するメカニズム TA Zelniker, et al. J Am Coll Cardiol 2020; 75:422-34. 糖利尿 Na利尿 体重減少 血糖 コントロール 尿細管 フィードバック 血圧低下 糸球体内圧 低下 volume overload の改善 直接的な 腎保護作用 の可能性 ↓ 酸化ストレス ↓ 線維化減少 ↓ 局所炎症 ↓ 尿細管の老化 ↓ 糸球体の障害 心血管保護作用 腎保護作用 心血管保護作用 腎保護作用 ↓ 糖毒性 ↓ 循環血漿量 ↑ Ht, Hb ↓ 収縮期血圧 ↓ 動脈壁硬化 心筋代謝の改善 体重減少 ↓ 肥満 ↓ 炎症

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  ACEI/ARB+βB+MRA投与でも有症状のHFrEFならARNIへの切替やSGLT2Iの追加を考慮する *2021/11/26よりHFrEFへの保険適応追加

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  J Tromp, et al. J Am Coll Cardiol HF 2022;10:73-84. Fantastic 4が巻き起こした 心不全治療のパラダイムシフト ＊国内未承認の薬剤情報も含みます 全死亡 心血管死 + 心不全入院 心血管死

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  MitraClipTM Fantastic 4×非薬物治療 PCI CABG TAVI 肺静脈隔離術 PVI 心房細動 疾病管理 包括的リハビリテーション 運動療法 栄養療法 心室内伝導障害 冠動脈疾患 重症大動脈弁狭窄症 “木をみて森を見る”アプローチ 重症僧帽弁逆流症 心臓再同期療法 CRT

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  HFmrEFやHFpEFにFantastic 4は効くのか？ SGLT2IにおいてはLVEF全領域に有効のため、 “HF regardless of EF”という概念も提唱されている KF Docherty, et al. Eur Heart J Supplements (2022) 24 (Supplement L), L10–L19 https://doi.org/10.1093/eurheartjsupp/suac113  HFpEFへの βBは無効 次回の日本のガイドラインの改訂はいかに！？

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  読者の皆さんの 素敵な”トビラ”が開かれることを 心から応援しています✨ Thank you for your kind attention!!

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