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皮膚科専門医から見たIBD合併症の皮膚病変
井川 哲子
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IBDの腸管外合併症:皮膚病変 ～IBD 専門医の立場から～
杏林大学
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概要
炎症性腸疾患（IBD）患者の約15％に生じる皮膚病変について、専門医の立場から臨床の要点を整理します。 代表的な腸管外徴候である結節性紅斑と壊疽性膿皮症の病態、IBD活動性との相関、皮膚科連携の重要性を詳述。 さらに、TNF阻害薬による乾癬様皮（paradoxical psoriasis）の発生メカニズムや帯状疱疹のリスク因子についても、最新の知見と自験例を交えて体系的に解説します。
参考文献
Hedin CRH, et al. J Crohns Colitis. 2019, 541-554
Gordon H, et al. J Crohns Colitis. 2024
潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 令和6年度改訂版
炎症性腸疾患の腸管外合併症治療指針（令和6年度 改訂版）
Freling E, et al. Am J Gastroenterol. 2015
Rahier JF, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010
Fiorentino DF, et al. Arch Dermatol. 2007（一部改変）
Côté-Daigneault, et al. Inflamm Bowel Dis. 2019
Gupta G, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006
Din S, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2023
Matsuoka K, et al. J Gastroenterol 2025
Non-melanoma skin cancer
Major cardiovascular event
Matsuoka K, et al. J Gastroenterol 2025
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テキスト全文
IBDの腸管外合併症の概要と定義
#1.
2025年 12月10日（水） Web配信 IBDの腸管外合併症: 皮膚病変 ～IBD専門医の立場から～ 杏林大学医学部 消化器内科学 松浦 稔 杏林大学医学部付属病院 炎症性腸疾患包括医療センター
#2.
炎症性腸疾患(IBD)は”消化管(腸管)“に炎症性病変を生じる慢性疾患 渋り腹(ﾃﾈｽﾑｽ) 体重減少 発熱 痔瘻 体重減少 下血 など など 演者作成
#3.
炎症性腸疾患(IBD)に生じる多彩な腸管外病変 持田製薬 クローン病を知るための情報サイトより引用. https://www.mochida.co.jp/withcd/index.html
IBDにおける腸管外病変の分類と皮膚病変
具体的な皮膚病変の症例と治療
皮膚合併症の発生率とリスク因子
TNF阻害薬による皮膚病変のメカニズム
帯状疱疹の発生リスクとIBD患者の状況
トファシチニブ使用に関する調査結果と皮膚病変
#4.
炎症性腸疾患(IBD)に生じる腸管外病変 一般的には、IBD患者の消化管以外の臓器に生じる病変は 腸管外合併症(Extraintestinal complications) 腸管外徴候 (Extraintestinal manifestations; EIM) と呼ばれる。 Hedin CRH, et al. J Crohns Colitis. 2019, 541-554
#5.
発生メカニズムからみたIBDに生じる腸管外病変の分類 IBDの病態と関連して腸管外の臓器(部位)に生じる炎症性病変 IBD治療に伴う副作用として腸管以外の臓器に発生する病変 他の併存症(合併症)に関連して生じる腸管以外の病変 腸管での免疫応答が波及(進展)して炎症性病変を生じる IBDと共通する素因(環境, 遺伝 etc)よって、腸管炎症とは独立して炎症性病変を生じる Hedin CRH, et al. J Crohns Colitis. 2019, 541-554 (例) 糖尿病による腎障害や網膜症、高血圧に伴う脳血管障害 etc. (例) ステロイドによる骨粗鬆症、TNF阻害薬による皮疹 etc. 腸管外徴候 (EIM)
#6.
Classical EIMs in IBD Gordon H, et al. J Crohns Colitis. 2024 * Primary sclerosing cholangitis * ** ** Autoimmune hepatitis
#7.
炎症性腸疾患の腸管外合併症 治療指針 潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 令和6年度改訂版 難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班（久松班）
#8.
IBDの腸管外合併症 ー皮膚病変ー 潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 令和6年度改訂版 難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班（久松班） 結節性紅斑 壊疽性膿皮症 Sweet病 乾癬様皮疹(TNF阻害薬投与時) 帯状疱疹 IBD患者の約15％に生じる （罹患臓器としては関節に次いで2番目に多い） 主な皮膚病変 腸管外徴候(classical EIM)
#9.
IBDの腸管外徴候 ー皮膚病変 壊疽性膿皮症 20代女性，UC 軽度隆起を伴う有痛性紅斑 （下腿伸側, 足関節） ステロイドで速やかに消退。 受診時 10日後 結節性紅斑 30代女性，UC重症例 右下腿に暗赤色調の水疱伴う膨隆疹が出現、その後、水疱が自壊。潰瘍性病変が出現し、急速に増大。 4日後 炎症性腸疾患の腸管外合併症治療指針（令和6年度 改訂版）より演者作成 （自験例）
#10.
TNF阻害薬投与による乾癬様皮疹 –paradoxical psoriasis 40才代・女性, クローン病 （IFX投与歴 10年） 60才代・女性, クローン病 （ADA投与歴 1年） （自験例）
#11.
Freling E, et al. Am J Gastroenterol. 2015 ・ 単一施設, 後向き観察研究 (Nancy IBD Cohort, France） ・ 期間：2001年～2014年 ・ 対象：TNF阻害薬で治療を受けた全ての成人IBD患者 583例 ・ 抗TNF療法下における皮膚合併症の発生状況を検討 - 皮膚感染症, 乾癬様皮疹, 湿疹, ループス様皮疹、皮膚癌など ・ 評価項目 - 皮膚合併症の累積発生率 - リスク因子 - 皮膚病変の治療と転帰 Overall発生率：20.5%(119/583例) 10年累積発生率：37% 皮膚感染症（11.6%） 10年累積発生率：17.6％ 内訳：細菌 60%、真菌 24.5%、ウイルス 13.3% 乾癬様皮疹（10.1%） 10年累積発生率：28.9％ その他 湿疹（2.2%） 皮膚癌（0.9%） ループス様皮疹（0.3%） 皮膚合併症の主な種類と発生率 皮膚合併症の累積発生率（Overall）
#12.
Cumulative incidence of psoriasiform lesions in IBD patients treated with anti-TNF therapy Freling E, et al. Am J Gastroenterol. 2015 Overall発生率：10.1%(59/583例) 累積発生率 11年： 1.1％ 15年： 6.8% 10年：28.9％ 特徴 66%(39/59例)は１剤目のTNF阻害薬で発症 多くは IFX使用中(51/59例, 86.4%) TNF阻害薬 平均投与期間 IFX: 42.7ヶ月, ADA: 34.2ヶ月 皮膚病変発症時、IBDは88%で臨床的寛解 治療と転帰 局所治療(外用薬)：78%で施行 約20％で乾癬様皮疹が寛解 半数以上で抗TNF療法の変更が必要 抗TNF スイッチ：35.6% → 57%で再発 抗TNF 中止：18.6% → 全例で寛解 多変量解析ではリスク因子は若年(＜28歳)でのTNF阻害薬の開始のみ
#13.
・ 多施設共同（GETAID group） ・ 後向き観察研究，2001年～2007年 ・ 抗TNF療法中に新規の中等度～重度の皮膚病変を発症したIBD患者 85例 ・ 非感染性皮膚病変のみを検討 - psoriasiform 62例 - eczematiform 23例 ・ 検討項目 - 治療反応性 - TNF阻害薬の継続可否 - TNF阻害薬スイッチの効果 Outcomes of psoriasiform lesions and effect of switching the anti-TNF antagonist therapy Rahier JF, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Psoriasiform lesion with 1st anti-TNF（n=62） Favorable response （n=25, 40.3%） No response （n=37, 59.7%） 1st TNF-α 継続 （n=16） 1st TNF-α 中止 （n=2） 1st TNF-α 継続 （n=2） 1st TNF-α 中止 （n=16） 2nd TNF-α 移行 （n=26） （完全退縮 1例） （完全退縮 15例） 2nd TNF-α 継続 （n=6） 2nd TNF-α 中止 （n=1） 2nd TNF-α 継続 （n=8） 2nd TNF-α 中止 （n=7） （完全退縮 7例） （改善 1例） 3rd TNF-α 移行 （n=2） 3rd TNF-α 中止 （n=2） Topical treatment （完全退縮 2例） n=7 n=19 n=7 n=19
#14.
TNF-mediated cutaneous homeostasis and the mechanism of paradoxical psoriasis under TNF blockade Injury, infection Prepsoriatic Skin 形質細胞様 樹状細胞 pDC IFN-a mDC 骨髄系 樹状細胞 Th1/Th17 活性化 (TNF-a, IL-23, IL-17 etc.) Psoriatic Skin Innate immunity Adaptive immunity Fiorentino DF, et al. Arch Dermatol. 2007（一部改変） 通常時(定常状態) pDC由来のIFN-aがmDCを活性化 TNFはpDCからのIFN-a産生を抑制 均衡状態(homeostasis)を保つことで乾癬の発症を抑える
#15.
TNF-mediated cutaneous homeostasis and the mechanism of paradoxical psoriasis under TNF blockade Injury, infection Prepsoriatic Skin 形質細胞様 樹状細胞 pDC IFN-a mDC 骨髄系 樹状細胞 Psoriatic Skin Innate immunity Adaptive immunity TNF-a Fiorentino DF, et al. Arch Dermatol. 2007（一部改変） 通常時(定常状態) TNF阻害薬投与時 TNFの作用を阻害することで TNFによるpDCの制御機構が消失 pDCからのIFN-a産生が亢進 → myeloid DCの活性化 → IL-23, TNF, IL-12産生を誘導 → Th1/Th17 活性化 pDC由来のIFN-aがmDCを活性化 TNFはpDCからのIFN-a産生を抑制 均衡状態(homeostasis)を保つことで乾癬の発症を抑える Th1/Th17 活性化 (TNF-a, IL-23, IL-17 etc.) 乾癬の発症初期にみられる 誘導相(IFN-a)が常に”ON”
#16.
クラス内スイッチは推奨されない 次の治療の候補としてはUstekinumab TNF阻害薬の病態生理への影響を考えると、 IL-23p19阻害薬も有効かも・・・ TNF阻害薬投与による乾癬様皮疹に対する治療 Gordon H, et al. J Crohns Colitis. 2024
#17.
IBD患者における帯状疱疹の発生リスク Côté-Daigneault, et al. Inflamm Bowel Dis. 2019 帯状疱疹の発生率 IBD全体: 7.39/1000 person-year （CD: 6.67, UC: 7.22, IBD-U: 7.54） 年齢層別では30代が最も低く、60代で最も高い IBD患者の帯状疱疹の発生リスクは一般人口より高い - 若年層でその傾向が顕著 ・ カナダ ケベック州の健康登録データベースを使用 ・ 期間：1996-2015 ・ 後向きコホート研究 ・ 対象：CD 23,388名、UC 14,513名、IBD-U 1,465名 （合計 39,366名） ・ 帯状疱疹 発生率(人年あたり) - 年齢層, 性別, IBD疾患別 ・ 年齢調整罹患率比(SIR) – ケベック州一般住民を基準集団
#18.
IBD患者における帯状疱疹の発生リスク Gupta G, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 IBD患者の帯状疱疹の発生リスクは一般人口より高い CD： IRR 1.6（95%CI 1.4-1.9） UC： IRR 1.2（95%CI 1.1-1.4） チオプリン製剤とステロイドは帯状疱疹の発生リスクを増加 AZA/6-MP： aOR 3.1（95%CI 1.7-5.6） ステロイド ： aOR 1.5（95%CI 1.1-2.2） 5-ASA製剤： aOR 0.9（95%CI 0.7-1.2） ・ 英国の一般診療研究データベースを使用(1988-1997) ・ 後向きコホート研究、nested case-control ・ 対象：1) CD 7,832名、UC 11,930名 対照群 79,563名（後ろ向きコホート） 2) 帯状疱疹を罹患したCD 185例, UC 266例 帯状疱疹のないIBD患者 1,787例 （性別・出生年でnested case–control） *IRR: 発生率比, incidence rate ratio aOR: 調整オッズ比, adjusted odds ratio
#19.
IBD患者における分子標的薬の帯状疱疹のリスク Din S, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2023 * * 薬剤クラス(カテゴリー)別にみた帯状疱疹発症リスク 薬剤クラス別・JAK阻害薬用量別にみた帯状疱疹発症リスク 薬剤別にみた帯状疱疹発症リスク
#20.
UC患者を対象としたトファシチニブの使用成績調査 対象： 日本でトファシチニブを投与されたUC患者全例 （全例調査方式） 登録期間： 2018年5月～2021年6月 観察期間： 投与開始～60週 * 継続例は最長 2021年6月まで観察 * 中止例は中止時点まで追跡 解析 ： 2022年9月時点のデータで最終解析 安全性の調査項目： 死亡率, 特に注目すべき有害事象 評価： 全暴露期間あたりの副作用発現率 * IR, incidence rate; 100人年あたりとして算出 調査対象となった主な安全性項目 重篤感染症(帯状疱疹を除く) 結核, 肺炎, ニューモシスチス肺炎, 敗血症を含む 帯状疱疹 血球減少(好中球・リンパ球減少, Hb低下) 悪性腫瘍(NMSC*を除く) 肝機能障害 B型肝炎再活性化 消化管穿孔 間質性肺疾患 静脈血栓塞栓症 主要心血管イベント(MACE**) 横紋筋融解症・ミオパチー * Non-melanoma skin cancer ** Major cardiovascular event Matsuoka K, et al. J Gastroenterol 2025
#21.
UC患者のトファシチニブ使用成績調査における有害事象 ADR, adverse drug reaction; AE, adverse event; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; HZ, herpes zoster; IR, incidence rate; MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities; PMS, post-marketing surveillance; PY, patient-years; SD, standard deviation; UC, ulcerative colitis. Matsuoka K, et al. Poster presented at the 19th Congress of ECCO, Stockholm, Sweden, 21-24 Feb 2024: P760 調査登録 2,043例のうち、1,982例が安全性の最終解析の対象 (平均年齢: 42.5歳、全症例曝露期間: 2706.4人年) 副作用は462例(23.3％)に認められ、重篤な副作用は46例(2.3％)であった。 帯状疱疹が最も多い！
#22.
帯状疱疹の発生時期とリスク因子 Matsuoka K, et al. J Gastroenterol 2025 年齢(≧65歳) 帯状疱疹の既往あり Bio製剤の使用歴 帯状疱疹の発現に関連するリスク因子 帯状疱疹の発生時期に一定の傾向なし
#23.
IBDの腸管外合併症 ー皮膚病変 Take home messages 皮膚病変はIBD患者の約15％に生じ、関節に次いで2番目に多い。 代表的な腸管外徴候(EIM)は結節性紅斑と壊疽性膿皮症。 結節性紅斑 → IBD活動性と相関。 ステロイド治療必要なら皮膚科へ 壊疽性膿皮症 → 重症例に多い。 最初から皮膚科との連携が必須 IBD治療に伴う有害事象としての皮膚病変にも留意する。 TNF阻害薬による乾癬様皮疹 → 治療変更(クラス外スイッチ)が必要 帯状疱疹 →早期の診断が重要であり、疑わしい場合は皮膚科へ相談 皮膚科専門医との連携した診療体制の構築が重要。
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