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紆余曲折を経て新規ALS治療薬が承認されました
徳島大学大学院
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概要
筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療薬、ロゼバラミン筋注用（高用量メチルコバラミン）が承認されるまでの臨床開発の紆余曲折を解説します。Awaji電気診断基準による早期診断の重要性、発症1年以内の患者を対象とした医師主導治験（JETALS）の結果、そして患者さんの思いが治療法開発の原動力となった経緯を学ぶことができます。
参考文献
J Epidemiol. 2014;24:494-9
和泉、梶：神経内科2004
Kaji R et al. JNNP, 2018
Kaji, et al. JNNP 2019
Arasaki et al. 1998 Neurology
Okita, …, Izumi, et al. J Neurol Sci 2011
Oki, Izumi, et al. JAMA Neurol 2022
JAMA Neurol. Published online May 9, 2022 (JST: May 10, 2022).
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テキスト全文
新規ALS治療薬の承認と背景
#1.
紆余曲折を経て新規ALS治療薬が承認されました ２０２５年９月２１日 徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床神経科学分野 （脳神経内科） 和泉 唯信 2025年度 第6回日本神経学会 医学生・研修医向けウェブセミナー
#2.
ＣＯＩ 開示 発表者名： 和泉唯信 講演料など：エーザイ、バイオジェン・ジャパン、日本イーライリリー、 田辺三菱、武田薬品工業、興和、住友ファーマ、アッヴィ、 協和キリン、ユーシービー、第一三共、小野薬品工業、 CSLベーリング、大塚製薬、エフピー、アレクシオンファーマ 共同研究：武田薬品工業 受託研究：住友ファーマ、AMED JETALS治験、ボスチニブ治験：AMED
#3.
がん Common disease 難病
脳神経内科の代表的な疾患
筋萎縮性側索硬化症（ALS）の概要
和泉唯信氏の経歴と転機
ALSの発症機序と治療法
メチルコバラミンの効果と治験結果
治験の実施と結果の分析
ALS早期診断基準の改善と研究
患者登録とリクルートの実績
患者との関わりと研究の意義
#4.
１）脳卒中 ２）認知症 ３）頭痛 ４）てんかん 脳神経内科のcommon disease
#5.
〇筋萎縮性側索硬化症（ALS） 〇パーキンソン病 〇多発性硬化症/視神経脊髄炎 〇重症筋無力症 〇シャルコーマリートゥース病 〇筋ジストロフィー など 代表的な神経難病（指定難病）
#6.
徳島大学病院 脳神経内科の診療体制 MCI・認知症外来 2024年4月から 開設 脳卒中センター 脳神経内科 脳血管障害 神経難病 認知症 脳神経外科 放射線科
#7.
筋萎縮性側索硬化症 (ALS) ・運動ニューロン疾患、難病の代表、平均3-5年で死亡・呼吸器装着 ・5-10%は家族性、新規原因遺伝子の発見が相次いでいる 孤発性が90-95%を占め、病態・病因の解明は遅れている その病態解明・治療法開発が大きな課題 ・我が国の患者数 約1万2千人、新規発症 約2500人／年 J Epidemiol. 2014;24:494-9. 日本ALS協会会長 恩田聖敬氏講演 ALS市民公開講座 from あいち 運動ニューロン変性による全身の筋萎縮 学術目的の写真等使用の同意を得ています。
#8.
昨年8月26日に開かれた厚生労働省の薬事審議会医薬品第一部会で筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療薬「ロゼバラミン筋注用25mg」（高用量メチルコバラミン筋注）の承認が了承され、11月20日から販売が開始されました。 およそ9年半ぶりに国内3剤目（世界では4剤目）となるALS新薬が登場しました。
#9.
わたしの紆余曲折 高用量メチルコバラミン開発の紆余曲折 ２つの紆余曲折がリンクして 本日の内容
#10.
わたしの紆余曲折 高用量メチルコバラミン開発の紆余曲折 ２つの紆余曲折がリンクして 本日の内容
#11.
1989年3月 北海道大学理学部卒業 1995年3月 徳島大学医学部卒業 1995年4月 広島大学脳神経内科 （旧第3内科：中村重信教授） 1996年4月 住友病院神経内科 （亀山正邦院長） 2001年3月 広島大学大学院修了（川上秀史教授） 2001年4月 徳島大学神経内科 （梶 龍兒教授） 2008年４月 医療法人微風会理事長、社会福祉法人慈照会理事長 2018年４月 徳島大学神経内科 経 歴
#12.
1989年3月 北海道大学理学部卒業 1995年3月 徳島大学医学部卒業 1995年4月 広島大学脳神経内科 （旧第3内科：中村重信教授） 1996年4月 住友病院神経内科 （亀山正邦院長） 2001年3月 広島大学大学院修了（川上秀史教授） 2001年4月 徳島大学神経内科 （梶 龍兒教授） 2008年４月 医療法人微風会理事長、社会福祉法人慈照会理事長 2018年４月 徳島大学神経内科 経 歴
#13.
北海道大学柔道部卒業 この頃の様子は増田俊也著「七帝柔道記」（角川出版）に描かれています。
#14.
1989年3月 北海道大学理学部卒業 1995年3月 徳島大学医学部卒業 1995年4月 広島大学脳神経内科 （旧第3内科：中村重信教授） 1996年4月 住友病院神経内科 （亀山正邦院長） 2001年3月 広島大学大学院修了（川上秀史教授） 2001年4月 徳島大学神経内科 （梶 龍兒教授） 2008年４月 医療法人微風会理事長、社会福祉法人慈照会理事長 2018年４月 徳島大学神経内科 経 歴
#15.
２００１年 徳島大学神経内科入局 ２００６年 大病をする ２００７年 徳島大学病院JaCALSに参加 ALSを専門にした３つの転機
#16.
2001年4月 徳島大学神経内科学教室の創立時
#17.
【生活歴】 多忙でストレスが多かった。 喫煙歴なし、ビール1本/日。 深夜の飲酒が多い。 インスタント麺を好み食事に偏り。 【家族歴】 父・父方祖父：脳出血 母：高血圧 父方祖母：高血圧・急性心不全 母方祖父：パーキンソン病 2003年10月 2004年4月 ２００６年８月１８日 小脳梗塞発症 復帰後はALSを診療・研究の中心にすると決意した。
#18.
JaCALS （Japanese Consortium of Amyotrophic Lateral Screrosis Research)日本で初めてのALS前向き観察研究 ２００６年にスタートした。 徳島大学は2007年から参加した。
#19.
わたしの紆余曲折 高用量メチルコバラミン開発の紆余曲折 ２つの紆余曲折がリンクして 本日の内容
#20.
グルタミン酸毒性 – 興奮性細胞死 ＡＭＰＡ受容体のRNA編集の障害(GLR2) グルタミン酸トランスポーターの発現低下 酸化ストレス ミトコンドリア障害 軸索輸送障害 Neurofilamentの異常 神経栄養因子 ユビキチン・プロテアゾーム系/ＴＤＰ-４３ ALSの発症機序
#21.
・病気のメカニズムを推測し開発するもの ・iPS創薬 ・経験的に効果が感じられるもの 薬の開発
#22.
ビタミンB12の活性型 メチオニン合成酵素のコエンザイム 商品名 メチコバール® 末梢神経障害、 ビタミンB12欠乏性巨赤芽性貧血の治療薬 0.5mg（内服、注射） メチルコバラミン （メコバラミン） Metabolic pathway involving Methylcobalamin Promoting Nerve Regeneration
#23.
‘高用量のメチルコバラミンは ALSの筋のピクツキ(fasciculation)を減少させる’ 1980年代 亀山正邦先生 (1924～2013) 高用量メチルコバラミン発見の端緒
#24.
24 Including early-stage ALS patients with ‘possible’ category who later met at least ‘laboratory-supported probable’ category
#25.
投与群１８名、非投与群１６名 p = 0.023 （和泉、梶：神経内科2004）
#26.
エントリー基準 観察期３ヶ月間でALSFRS-Rの変化が1-3点 発症後３年以内 １次評価項目 生存期間または呼吸器装着までの期間 症状スコア（ALSFRS-R）の変化量 エーザイ社が第Ⅱ/Ⅲ相治験を実施 Kaji R et al. JNNP, 2018
#27.
結果: Patients for Analysis Placebo N=123 25 mg N=124 50 mg N=123 Completion N=86 57 events 14 NPPV 18 TPPV 25 died 29 completed 182w Completion N=88 53 events 8 NPPV 22 TPPV 23 died 35 completed 182w Completion N=86 55 events 15NPPV 15 TPPV 25 died 31 completed 182w Withdrawal N=38 Withdrawal N=36 Withdrawal N=39 Full analysis set N=370 副作用は重篤なものはなかったが、有効性では、全体では各群間に有意差を認めなかった。 Kaji R et al. JNNP, 2018
#28.
プラセボ群に比べてメコバラミン 50mg群で有意にイベント発生期間の延長、 ALSFRS-R スコアの改善を示した。 Kaji, et al. JNNP 2019 呼吸筋麻痺の発生率（生存率） 経過時間 (week) 600日以上のイベント発生延長効果 （中央値） ALSFRS-R合計点数の変化量 呼吸筋麻痺の発生率（生存率） 経過時間（week） 経過時間（week） 16週で2.6点の進行抑制 発症後1年以内でエントリーした143例の事後解析 25mgは保険適応外
#29.
プロトコールに問題があった 発症３年以内 → できれば発症１年以内 諸般の事情によってエーザイ社は開発を断念した。 なぜ？運動神経細胞の数は発症後１年で正常の30％に低下 Arasaki et al. 1998 Neurology
#30.
わたしの紆余曲折 高用量メコバラミン開発の紆余曲折 ２つの紆余曲折がリンクして 本日の内容
#31.
診断基準の改善 患者リクルートの促進 発症1年以内の患者を対象にした治験を成功させるには
#32.
2006年11月 早期診断できる新しい診断基準を作成するために 淡路島で国際会議を開催した
#33.
〇 JaCALSスタート 〇 エーザイ社治験スタート 〇 淡路国際会議開催 〇 和泉脳梗塞発症 ２００６年（余談）
#34.
筋電図所見として線維束性収縮電位も異常とした（Awaji基準） 提示にご本人の同意を 得ています。 ALS早期基準のポイント：線維束性収縮 （筋のぴくつき）
#35.
Costa, et al. Arch Neurol 2012より引用 Awaji電気診断基準は、改訂El Escorial基準より感度が高い Awaji電気診断基準は、改訂El Escorial基準より 6か月早く基準を満たす Okita, …, Izumi, et al. J Neurol Sci 2011 Awaji電気診断基準：感度上昇・早期診断
#36.
JaCALS （Japanese Consortium of Amyotrophic Lateral Screrosis Research) 毎年の経過観察がある。 ALSに専念することにした私は これまで受診した患者さんの所 へ訪問し診察することにした。
#37.
患者登録・リクルート実績 日本のALS患者登録（JaCALS） 現在約2500名登録 徳島大学550名以上登録
#38.
どの地域にどの病院があるのかも 良く分かり参加施設の選定に役立った。 行く道すがら「この遠い距離を 患者さんはどんな気持ちで 辿ったのだろうか」と味わった。
#39.
６０歳代女性 長く徳島大学病院に通院されたが病状が進行し 在宅療養で地元の病院で診てもらうことになった。 訪問した私に再会し彼女は号泣した。 診察し泣き止んだ彼女は声をかけてくれた。 「先生はお忙しいので早く帰ってください」 診察室ではわからなかったこと
#40.
そんな当たり前のことに気づかず 知らず知らず上から目線に なっていなかったか。 たとえ病気になっても 人を気遣うことができる、 自分の生き方を貫くこともできる。
#41.
同じ人間であり、全く対等
#42.
患者さんとのかかわり 患者さんの思いは 治療法開発の原動力
#43.
事業名： 難治性疾患実用化研究事業 研究開発課題名： 大量メチルコバラミン筋注によるALSの治療薬開発研究 研究開発担当者： 徳島大学研究支援・産官学連携センター 特任教授 梶 龍兒 課題管理番号：17ek0109252h0002 AMED事業に採択（2017年から）
#44.
目標被験者数：128例 (各群64例） 治験実施期間：2017年11月～2020年3月 症例登録期間：2017年11月～2019年10月 日本医療研究開発機構(AMED)が3億円をサポート ★選択基準の特徴 ・発症1年以内 ・世界で初めて診断基準にUpdated Awaji基準を採用 Oki, Izumi, et al. JMIR Res Protoc 2018 高用量メチルコバラミンのALSに対する第Ⅲ相試験 Japan Early-stage Trial of high dose methylcobalamin for ALS
#45.
★ ★ ★ ★ 帝京大学医学部附属病院 ★ 村上華林堂病院 徳島大学病院 和歌山県立医科大学附属病院 神戸市立医療センター中央市民病院 ★ ★ 岡山大学病院 ★ 順天堂大学医学部附属順天堂医院 ★ 東邦大学医療センター大森病院 ★ 札幌医科大学附属病院 ★ 医王病院 ★ 滋賀医科大学医学部附属病院 ★ 三次神経内科クリニック花の里 ★ 千葉大学医学部附属病院 ★ ★ 東京都立神経病院 ★ ★ ★ 順天堂大学医学部附属静岡病院 住友病院 武田総合病院 名古屋大学医学部附属病院 ★ 近森病院 ★ 岐阜大学病院 ★ 新潟大学病院 北里大学東病院 ★ ★ 千葉東病院 自治医科大学病院 ★ 福島県立医科大学附属病院
#46.
203 130 観察期登録：203例 治療期登録：130例 目標被験者数： 128例 (各群64例） 治験実施期間： 2017年11月～2020年3月 症例登録期間： 2017年11月～2019年10月 患者リクルートは医師主導治験の最大の強み
#47.
(Oki, Izumi, et al. JAMA Neurol 2022) -2.66 -4.63 16週で1.97点の群間差 （43%の進行抑制に相当） 95% CI, 0.44–3.50 P value = 0.012 プラセボ vs メチルコバラミン50mg ALSFRS-Rの低下を16週間で43%抑制 （第Ⅱ/Ⅲ相試験サブ解析の結果が再現された） JETALS：主要評価項目結果
#48.
JAMA Neurol. Published online May 9, 2022 (JST: May 10, 2022).
#49.
#50.
脳神経内科は本当に魅力的な診療科です。 メッセージ Be ambitious! Never give up
#51.
ご清聴ありがとうございました！
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