#4.
アクショナブルな遺伝子変異を有する 非扁平上皮非小細胞肺癌に対する CGPの有用性の検討 舛井 嘉大, 吉田 達哉, 山口 曜, 宮腰 純, 東山 量子, 立石 晶子, 新野 祐樹, 水谷 友紀, 大熊 裕介, 堀之内 秀仁, 後藤 悌, 山本 昇 国立がん研究センター中央病院 呼吸器内科
#5.
背景| ・現在、NSCLCにおいて治療可能なドライバー変異(AGA; actionable gene alterations) の検出は、診断 時に次世代シークエンシング(NGS)を用いたマルチCDxシステムやRT-PCRより実施される。 ・進行NSCLC患者におけるドライバー遺伝子の種類は年々増加している。そのため、すべてのドライバー 遺伝子を包括的に調べることの重要性が高まっている。 ・日本の医療保険制度では2019年に、包括的ゲノムプロファイリング(CGP)検査が承認された。これらの CGP検査は、標準的な化学療法を完了した、あるいは完了予定の進行固形腫瘍患者に対して実施可能である。 CGPにより、包括的にドライバー変異を再評価・検出することが可能となった。 ・一方で診断時にEGFRやALKなどのドライバー変異がOncomine Dxなどで既に判明している症例に対して、 追加でCGP を行う意義は不明確である。 Clinical Question 「既知の治療可能ドライバー変異を有する非扁平上皮 NSCLC 患者において、CGPを追加で実施することは、 治療選択肢の拡大や臨床的有益性につながるか?」 1) Sunami, et al. 2018. Cancer Science 109 (9): 2980–85.
#6.
方法| ・研究デザインおよび対象患者 ー国立がん研究センター中央病院で実施した後方視的観察研究 ー研究期間:2019年6月~2025年8月 ー対象患者:初回のNGS検査またはマルチCDxアッセイによりドライバー遺伝子異常が同定、 その後NCCでCGPを受けたNSCLC患者 ・臨床データおよび評価項目 ー年齢、性別、喫煙歴、ECOG-PS、治療歴 (CGP前後の治療ライン数)、 既知のドライバー遺伝子異常の有無など ーCGPによる推奨治療および新たに同定された治療標的は、 エキスパートパネル(EP)の記録に基づいて評価 ・研究目的 ー既知のドライバー遺伝子異常を有するNSCLCにおけるCGPの臨床的有用性を評価すること。 └ 新規actionable alterationの同定 └ CGPに基づく分子標的治療の実施
#7.
方法|ドライバー変異の定義 ・Actionability は ESCAT tier に基づいて分類した2)。 -診断時に同定されたドライバー変異は、ESCAT Tier I–IIIと定義した。 - CGPで新たに同定された変異は、ESCAT Tier I–IIIおよびTier Vと定義した。 Tier 臨床的意義 NSCLCでの変異例 I 標準治療 EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E, RET, KRAS G12C, MET ex14, HER2 Ex20ins II 臨床開発段階 MET amp, uncommon EGFR, selected FGFR/HER2 alterations III 治験参加が推奨される KRAS non-G12C, NRG1 fusion, MAPK pathway alterations IV 前臨床的根拠のみ V 併用療法戦略を支持する X 臨床的意義に乏しい } ドライバー変異 - CDKN2A loss, MTAP loss, MDM2 amp, CCNE1 amp, RB1 loss - } CGPで新たに 同定された変異 2) ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT) Ann Oncol 2018;29:1895–1902.
#8.
結果|患者フロー 2019.6.1から2025.8.1までにEPが実施されたCGP提出症例 (N=362) 推奨治療 (n=10) 除外 (n=135) ・LUSC (n=28) ・LCNEC (n=6) ・SCLC (n=21) ・Thymoma (n=8) ・Thymic carcinoma(n=37) ・ MPM (n=19) ・Others (n= 12) AGAが既知 (n=74) n=22 7 推奨治療 (n=27) Included : nonSq-NSCLC (n=227) AGAが陰性/不明 (n=153) CGP提出前にAGAが判明している症例 (n=74) CGP推奨のターゲット治療を受けた症例 13.5% (n=10) CGP提出前にAGAが陰性/不明の症例 (n=153) CGP推奨のターゲット治療を受けた症例 17.6% (n = 27)
#9.
結果|患者背景 All N=227 CGP提出前にAGAが既知の症例 n=74 CGP提出前にAGAが 陰性/不明の症例 n=153 年齢 中央値 [範囲] 60 [29-86] 59 [29-82] 60 [33-86] 性別 男 / 女 n (%) 128 / 99 (56.3 / 43.7) 34 / 40 (45.9 / 54.1) 94 / 59 (61.4 / 38.6) ECOG-PS 0-1 / 2-3 n(%) 212 / 15 (93.4 / 6.6) 66 / 8 (89.1 / 10.9) 146 / 7 (95.4 / 4.6) 喫煙歴 現・既喫煙 / 非喫煙 / NA n (%) 135 / 86 / 6 (59.5 / 37.9 / 2.6) 32 / 42 / 0 (43.2 / 56.8 / 0) 103 / 44 / 6 (67.3 / 28.8 / 3.9) 組織型 LUAD / NSCLC-NOS / LUAdSq n (%) 189 / 37 / 1 (83.3 / 16.3 / 0.3) 67 / 7 / 0 (90.5 / 9.5 / 0) 122 / 30 / 1 (79.7 / 19.6 / 0.7) 検査提出方法 組織 / リキッド n (%) 197 / 30 (86.8 / 13.2) 61 / 13 (82.4 / 17.6) 136 / 17 (88.9 / 11.1) CGPの詳細*: NCC-OP / F1CDx / F1Liquid / GenMineTOP / G360 n (%) 116 / 77 / 28 / 4 / 2 (51.1 / 33.9 / 12.3 / 1.8 / 0.9) 35 / 25 / 13 / 1 / 0 (47.3 / 33.8 / 17.6 / 1.4 / 0) 81 / 52 / 15 / 3 / 2 (52.9 / 34 / 9.8 / 2 / 1.3) CGP提出時の治療ライン 1 / 2 / 3 / ≥4 n (%) 51 / 56 / 45 / 75 (22.5 / 24.7 / 19.8 / 33.0) 11 / 17 / 11 / 35 (14.9 / 23.0 / 14.9 / 47.2)
#10.
結果|変異プロファイル
#11.
exon19deletion L858R 20ins exon19del+T790M (de novo) L858R+T790M (de novo) G719X S761S Non-EGFRm n=20 KRAS nonG12C ALK fusion BRAF nonV600E HER2 exon20ins RET fusion MET ex14skipping EGFR変異群 EGFRm n=54 新たなAGAが 同定された症例 (23) 非EGFR変異群 CGP提出前にAGAが判明している症例 (N=74) 結果 | 新たに同定されたactionable alteration 新たなAGAが同定 されなかった症例 (31) 新たなAGAが 同定された症例 (11) 新たなAGAが同定 されなかった症例 (9) ●耐性関連の可能性がある遺伝子異常 ・EGFR C797S (1) ・MET amp (3) ・MET fusion (1) ・HER2 amp (3) ・RET fusion (4) ・BRAF V600E (2) ・KRAS amp (1) ●共存遺伝子異常 ・MTAP loss (3) ・CDKN2A loss (2) ・MDM2 amp (2)・RB1 loss (1) ・CCNE1 amp (1)・ATM mutation (1) ●耐性関連の可能性がある遺伝子異常 ・ALK G1202R (1) ・ROS1 D2033N (1) ●共存遺伝子異常 ・MTAP loss (4) ・CDKN2A loss (5) ・RB1 loss (1) ・CCNE1 amp (1)
#12.
結果|CGP後の治療選択 exon19deletion L858R 20ins exon19del+T790M (de novo) L858R+T790M (de novo) G719X S761S Non-EGFRm n=20 KRAS nonG12C ALK fusion BRAF nonV600E HER2 exon20ins RET fusion MET ex14skipping EGFR変異群 EGFRm n=54 新たなAGAが 同定された症例 (23) 非EGFR変異群 CGP提出前にAGAが判明している症例 (N=74) 標的治療(6) 治験を検討 (12) 治験を検討せず (患者要因) (5) 治験治療(4) 治験不適格 (8) 標準治療 (11) BSC (2) 新たなAGAが同定 されなかった症例 (31) 新たなAGAが 同定された症例 (11) 新たなAGAが同定 されなかった症例 (9) 治験を検討 (6) 治験を検討せず (患者要因 (5) 治験不適格 (6) BSC (3) 標準治療 (8)
#13.
結果|CGP推奨治療を受けた症例 CGP詳細 No. 年齢 性別 ドライバー 変異 CGP実施前治療歴 治 療 ラ イ ン 生検部位 CGP 検査種別 CGPで同定された 新たな変異 CGP推奨治療 1 69 女 EGFR L858R Osimertinib 1 原発巣 NCC-OP EGFR D761Y, EGFR C797S Clinical trial (4th EGFR-TKI) 2 81 女 EGFR L858R Osimertinib 1 胸膜 F1 CDx MET amp Clinical trial (cMET-ADC) 3 53 女 EGFR exon19del Osimertinib → CBDCA + PEM 2 肝臓 F1 CDx MET amp Clinical trial (cMET-ADC) 4 76 女 EGFR L858R Erlotinib → CDDP + PEM → DTX + RAM → TROP2-ADC → Gefitinib → Axl-Mer → Osimertinib 7 リンパ節 NCC-OP MDM2 amp MDM2-inhibitor 5 56 女 EGFR exon19del Osimertinib → Afatinib → CBDCA + PTX + Bevacizumab + Atezolizumab → PEM 4 肝臓 F1 CDx CCDC6-RET fusion Selpercatinib 6 65 女 EGFR exon19del Osimertinib → CBDCA + PEM 2 肝臓 NCC-OP CGNL1-RET fusion Selpercatinib 7 51 女 EGFR exon19del Osimertinib → CDDP + ETP → CBDCA + PEM → Osimertinib 5 肺内転移 NCC-OP CCDC6-RET fusion Selpercatinib 8 71 女 EGFR L858R Osimertinib → HER3-ADC → CBDCA + PEM 3 肝臓
#14.
まとめ| ・既知のドライバー変異を有する症例において、CGPにより32.4% (24/74) で治療検討され、 13.5% (10/74)で実際にCGPに基づく治療導入に至った。 ・こうした治療導入は主にEGFR変異例で認められ、non-EGFR例では認められなかった。 (EGFR: 18.5%[10/54] vs non-EGFR: 0%[0/20]) ・EGFR変異陽性肺癌では耐性の多様な機序 (MET amplification, RET fusion, BRAF V600E, EGFR C797Sなど)に加え、これらに対する治療選択肢が比較的豊富であることが背景にあると考えられた。 ・非EGFR症例においては、耐性変異が見つかるも治験に至らない症例がおり、今後の薬剤開発と治療戦略 の拡充が課題と考えられた。 既知のドライバー変異を有するNSCLCにおいても、CGP検査は臨床的に意義のある情報をもたらしうる。 今後、標的治療薬の開発や新たなactionable alterationの同定が進むことで、この集団におけるCGPの臨床 的意義はさらに拡大する可能性がある。