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低Na血症

  • 内科

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2020/10/9

内容

低Na血症

泉田久和

公立西知多総合病院


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低Na血症

  1. 日本標準商品分類番号 ザイティガ 適正使用ガイド ® 本適正使用ガイドでは、 対象患者の選択、 治療期間中の注意事項、 副作用について解説しています。 注意すべき副作用・事項には、下記のようなものがあります。 1)肝障害(肝機能検査値異常を含む) 2)低カリウム血症 3)体液貯留/浮腫 4)高血圧 5)血小板減少 6)副腎不全 7)心障害 8)骨粗鬆症/骨折 9)横紋筋融解症 本剤の使用に際しては、最新の添付文書及び適正使用ガイドを熟読し、本剤の適正使用に ご活用ください。 【禁忌(次の患者には投与しないこと)】 1)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2)重度の肝機能障害患者(Child-PughスコアC) [「薬物動態」の項参照] 874291

  2. ザイティガ®に関する注意事項 本剤の投与に際しては、治療上の必要性を十分に検討のうえ、本剤の投与の可否を判断してください。 患者選択基準の確認 本剤投与に際し以下の事項をご確認ください ・患者選択基準(P.5) 投与前検査の実施 適合 適切な他の治療法の選択を 考慮してください 不適合 事前説明(P.6) 有効性、安全性、治療期間中の注意事項を説明 患者・家族への事前説明 適用上の注意(P.15) 薬剤の取り扱いについて説明 ザイティガ®投与 治療期間中の検査と注意事項(P.16〜17) ・投与期間中の観察項目 治療期間中の注意事項 * 注意を要する副作用 等とその対策 ・肝障害(肝機能検査値異常を含む) (P.20〜35) ・低カリウム血症(P.36〜40) ・体液貯留/浮腫(P.41〜42) ・高血圧(P.43〜44) ・血小板減少(P.45〜46) ・副腎不全(P.47) ・心障害(P.48〜50) ・骨粗鬆症/骨折(P.51〜52) ・横紋筋融解症(P.53) 経過観察及び 副作用対策の実施 副作用発現後の注意事項(P.18〜19) ・副作用による用法・用量の変更 副作用による用法・用量の変更 * 開発段階で得られた情報及び市販後の情報から、医薬品のベネフィット・リスクバランスに影響を及ぼしうる重要な副作用を選び、 「注意を 要する副作用等とその対策」に発現状況、予防・観察、処置を記載しました。 具体的には、臨床試験において発現率が高く重要と考えられる副作用及び本剤の薬理作用、治療環境から発現が予想される副作用で、定期的 な観察や適切な対処が必要な副作用を選択しています。 2

  3. CONTENTS 1. 適正使用に関する注意事項 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 1)患者選択基準 2)事前説明 2. 投与に際して ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7 2)効能・効果 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 3)用法・用量 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 1)本剤の特徴 4)適用上の注意(薬剤の取り扱いについて) 15 5)治療期間中

  4. 【参考資料】 1. 臨床試験の患者選択基準 59 ・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2. 国内臨床試験における副作用の管理 60 ・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 3. 推奨されるモニタリング項目 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 63 4. 本剤投与中のモニタリング ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 63 【別添】 1. 副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧 ドラッグインフォメーション ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 64 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 68 臨床試験の対象と試験名一覧 対象 化学療法未治療の 去勢抵抗性前立腺癌 試験名 JPN-102試験 国内第Ⅰ相試験 化学療法未治療の 転移性去勢抵抗性前立腺癌 JPN-201試験 国内第Ⅱ相試験 COU-AA-302試験 海外第Ⅲ相試験 ドセタキセルを含む 化学療法既治療の 転移性去勢抵抗性前立腺癌 JPN-202試験 国内第Ⅱ相試験 COU-AA-301試験 海外第Ⅲ相試験 内分泌療法未治療のハイリスク の予後因子を有する*前立腺癌 PCR3011試験 (LATITUDE試験) 国際共同第Ⅲ相試験 * ‌

  5. 1 適正使用に関する注意事項 は添付文書からの抜粋 1)患者選択基準 【禁忌(次の患者には投与しないこと)】 1)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2)重度の肝機能障害患者(Child-PughスコアC) 【慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)】 (抜粋) 1)心血管疾患のある患者又はその既往歴のある患者 2)低カリウム血症の患者又は合併症や併用薬等により低カリウム血症を起こすおそれのある患者 3)中等度の肝機能障害患者(Child-PughスコアB) 本剤投与開始前に患者選択基準として禁忌、慎重投与の項を参照し、適正な患者を選択してください。 本剤投与による肝機能検査値の上昇が報告されているため、重度の肝機能障害患者(Child-PughスコアC)への投与は禁忌、中 等度の肝機能障害患者(Child-PughスコアB)への投与は慎重投与となっています。 必要に応じ、 参考資料1 臨床試験の患者選択基準を参照してください。 P.59参照 参考 Child-Pugh分類:肝機能障害の重症度の分類で、症状と検査所見を下表のように点数化し、合計点によりA(軽度)、 B(中等度)、C(重度)に分類する。 Child-Pughスコアの算出法 項目 肝性脳症* 腹水† 1点 2点 3点 なし グレード 1〜2 グレード 3〜4 中等度 なし 軽度 血清ビリルビン値(mg/dL:胆汁うっ滞) <2.0 2.0〜3.0 3.0< 血清アルブミン値(g/dL) 3.5< 2.8〜3.5 <2.8 >70(<1.7) 40〜70(1.7〜2.3) <40(>2.3) プロトロンビン活性値(%) (INR) スコアA:5〜6点、スコアB:7〜9点、スコアC:10〜15点 Pugh RN, et al.: Br J Surg 60: 646-649, 1973.より改変 * 肝性脳症昏睡度分類 昏睡度 精神症状 参考事項 Ⅰ ・睡眠-覚醒リズムの逆転 ・多幸気分、ときに抑うつ状態 ・だらしなく、気にとめない状態 ・retrospectiveにしか判定できない場合が多 い Ⅱ ・指南力(時、場所)障害、物を取り違える (confusion) ・異常行動(例:お金をまく、化粧品をごみ箱に捨てるなど) ・とき

  6. 適正使用に関する注意事項 1 2)事前説明 本剤を投与する患者さんやご家族の方に対しては、投与前に必ず治療法や本剤の有効性・安全性について十分に説明してくだ さい。 ●性的活動のある男性患者 本剤投与開始前に妊娠中又は妊娠する可能性のある女性との性的活動の有無を確認し、投与の可否とともにその理由などを説明 していただきますようお願いします。妊娠中の女性との性的活動のある患者はコンドームを使用し、妊娠する可能性のある女性と の性的活動のある患者はコンドームに加えて別の効果的な避妊法を併用するよう指導してください。 P.15参照 6

  7. 2 投与に際して 1)本剤の特徴 アビラテロン酢酸エステルは生体内で速やかにアビラテロンへ加水分解され、17α-hydroxylase/C17,20-lyase(CYP17)活性 を不可逆的かつ選択的に阻害します。 CYP17は、プレグネノロン及びプロゲステロンからテストステロンの前駆体であるデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)及びア ンドロステンジオンをそれぞれ産生する酵素です。アビラテロンはCYP17活性を阻害し、アンドロゲンであるテストステロン及び アンドロステンジオンの合成を阻害します。 アビラテロンの作用機序(社内資料)、Sonpavde G, et al.: Eur Urol 60: 270-278, 2011. アンドロゲン合成経路における本剤の作用点 コレステロール プロゲステロン コルチコステロン アルドステロン 17OHプロゲステロン 11-デオキシ コルチゾール コルチゾール アンドロステンジオン テストステロン DHT CYP17: 17α-ヒドロキシラーゼ ザイティガ® 17OHプレグネノロン CYP17: C17, 20-リアーゼ ザイティガ® DHEA DHEA:デヒドロエピアンドロステロン DHT :ジヒドロテストステロン アビラテロンの作用機序(社内資料)、Sonpavde G, et al.: Eur Urol 60: 270-278, 2011. 作用機序 ザイティガ® 精巣 副腎 DHEA、DHEA-s アンドロステンジオン テストステロン 前立腺腫瘍組織 DHEA-s:デヒドロエピアンドロステロンサルフェート Denmeade SR, et al.: Nat Rev Cancer 2: 389-396, 2002. Mostaghel EA, et al.: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 22: 243-258, 2008.より作図 7 2 投与に際して プレグネノロン

  8. は添付文書からの抜粋 2)効能・効果 去勢抵抗性前立腺癌 内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌 効能・効果に関連する使用上の注意 ハイリスクの予後因子を有する患者の定義等について、 「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分 に理解した上で適応患者の選択を行うこと。 3)用法・用量 投与に際して 2 プレドニゾロンとの併用において、通常、成人にはアビラテロン酢酸エステルとして1日1回1,000mgを空腹時に経口投与 する。 用法・用量に関連する使用上の注意(抜粋) (1)本剤は食事の影響によりCmax及びAUCが上昇するため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること。 (2)プレドニゾロンの投与に際しては、 「臨床成績」の項の内容を熟知し、投与すること。 本剤のバイオアベイラビリティは食事の摂取及び食事の内容の影響を強く受け、食事とともに服用すると全身曝露量が増加し ます。そのため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けてください。 P.10〜11参照 8

  9. ■食事の影響を考慮した本剤の投与スケジュール例 食事の影響を考慮した投与スケジュールの例をご紹介します。 なお、各臨床試験では、服用のタイミングは以下のように規定されていました。 ・本剤の服用のタイミングは、 「空腹時(食前1時間以上、食後2時間以上を空ける)」とする。 ・ステロイド10mgを併用する試験では、ステロイドの投与は1日2回(1回5mg) とする。 :本剤 :プレドニゾロン 例1 本剤を起床後に1日1回服用し、プレドニゾロンを1日2回服用する場合 起床 朝食 昼食 夕食 就寝 本剤 1回目投与 2 投与に際して プレドニゾロン 1時間 以内 2回目投与 ・去勢抵抗性前立腺癌(CRPC) :国内第Ⅱ相臨床試験(JPN-201試験、JPN-202試験)では、プレドニゾロン1回5mg1日2回 を開始時使用量としました。 例2 本剤を起床後に1日1回服用し、プレドニゾロンを1日1回服用する場合 起床 朝食 昼食 夕食 就寝 本剤 プレドニゾロン 1時間 以内 1回目投与 ・内 分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌:国際共同第Ⅲ相試験(PCR3011試験)では、プレドニゾン※ 1回5mg1日1回を開始時使用量としました。 (ただし、鉱質コルチコイド過剰による有害事象が発現した際には、プレドニゾン※ 5mg/日ずつ増量可能としました。) ※ 国内未承認 患者の生活パターンや本剤以外の薬剤の併用なども考慮のうえ投与スケジュールを決定し、習慣づけるよう患者へ指導してくだ さい。 患者向け冊子「ザイティガ®を服用される方へ」参照 9

  10. ■食事による曝露の増加 ・本剤のバイオアベイラビリティは食事の摂取及び食事の内容の影響を強く受け、食事とともに服用すると全身曝露量が増加す るため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けて投与します。 P.8〜9参照 ・外国人健康成人に本剤1,000mgを食事(低脂肪食又は高脂肪食)30分後に単回経口投与したとき、空腹時投与と比較して、血 漿中アビラテロンのCmax及びAUC∞は、それぞれ7倍及び5倍(低脂肪食)、17倍及び10倍(高脂肪食)増加しました。 本試験では、重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象は認められませんでした。 本剤1,000mgを食事(低脂肪食又は高脂肪食)30分後に単回経口投与したときの 血漿中アビラテロンの薬物動態パラメータ 高脂肪食 (n=35) 低脂肪食 (n=36) 空腹時 (n=35) 1,270(487) 558(307) 90.9(65.3) 薬物動態パラメータ 投与に際して 2 Cmax (ng/mL) tmax (h) 2.0[1.5〜4.0] 3.0[1.0〜6.0] 2.0[1.0〜4.0] AUClast(ng・h/mL) 4,347(1,607) 2,079(1,000) 499(336) AUC∞ (ng・h/mL) 4,370(1,616) 2,092(1,004) 509(338) (h) 17.9(4.87) 17.6(4.33) 15.7(3.68) t1/2 対数変換後の最小二乗平均値の比 高脂肪食/空腹時 %(90%信頼区間) (n=35) 低脂肪食/空腹時 %(90%信頼区間) (n=35) 1,683(1,353〜2,093) 726(584〜903) AUClast 992(831〜1,183) 472(395〜563) AUC∞ 969(816〜1,152) 462(388〜549) Cmax 平均値(標準偏差) tmaxは中央値[範囲]を示す 参考 アビラテロンの薬物動態に対する食事の影響の検討(社内資料) 低脂肪食と高脂肪食 低脂肪食:総脂肪量=2.5g;総カロリー=298.7kcal 高脂肪食:総脂肪量=52.5g;総カロリー=826.3kcal 本剤の承認された用法・用量 プレドニ

  11. ・日本人及び外国人健康成人に本剤1,000mgを、食事1時間前(投与法B:投与4時間後に食事摂取)及び食事の2時間後(投与 法C:投与2時間後に食事摂取、投与法D:投与4時間後に食事摂取)に単回経口投与したとき、空腹時投与(投与法A) と比較し て、血漿中アビラテロンのCmax及びAUC∞は、それぞれ2及び1.6倍、12及び7.5倍、10及び7倍増加しました。 本試験では、死亡、重篤な有害事象、重要な有害事象及び投与中止に至った有害事象は認められませんでした。 本剤1,000mgを空腹時、食前及び食後に単回経口投与したときの 血漿中アビラテロンの薬物動態パラメータ 薬物動態パラメータ 投与A 投与B 投与C 投与D 空腹時 空腹時 食後 食後 投与の4時間後に 食事 投与の1時間後と 4時間後に食事 食後の2時間後に 投与し、 更に投与の 2時間後に食事 食後の2時間後に 投与し、 更に投与の 4時間後に食事 n=47 n=47 n=45 n=48 (ng/mL) 111(62.1) 216(105) tmax (h) 1.50[1.00〜6.00] 1.50[1.00〜4.00] 2.00[1.00〜4.00] 1.75[1.00〜4.00] AUClast(ng・h/mL) 598(292) 943(479) 4,511(1,993) 4,071(1,898) AUC∞ (ng・h/mL) * 599(271) 971(490)† 4,533(1,999) 4,094(1,907) * 13.6(3.36) 13.9(4.60)† 11.7(2.74) 11.9(2.70) t1/2 (h) 1,258(626) 1,111(609) 日本人と外国人の合算値 平均値(標準偏差) tmaxは中央値[範囲]を示す 食事はいずれも中程度の脂肪量(12g)の日本食(総カロリー=412kcal) * n=43 † n=45 アビラテロンの薬物動態に対する食事のタイミングの影響の検討(社内資料) 本剤1,000mgの単回経口投与と食事のタイミング 投与A 投与B 投与C 投与D −2 −1 投与 1 2 3 4 本剤投与 11 (時間) 食事 2 投与に

  12. ■飲み忘れへの対応 ●本剤について ・本剤の服用を忘れ、その日のうちに思い出した場合は、空腹時に1回分を服用してください。次の日からは、またいつもの時間に 服用してもかまいません。本剤投与後、約8時間(から12時間)でトラフレベルに近い濃度に低下するため1)、承認時国内臨床試 験では、最低8時間の間隔を空けることが好ましいとされていました。 ・本剤の服用を1日忘れた場合、翌日から通常の1日用量で再開してください。2日分の用量を一度に服用しないよう指導してくだ さい。 ・本剤の服用を2日以上忘れた場合、直ちに医師に知らせるよう指導してください。診察後は状況に応じて投与再開を検討してく ださい。 ●プレドニゾロンについて ・プレドニゾロン1日2回の服用のうちの1回を忘れた場合は、気が付いたときに1回分を服用してください。ただし、次の服用時間 が近い場合は服用しないでおき、次に服用する時間から服用してください。2回分を一度に服用しないでください。 投与に際して 2 ・プレドニゾロンの服用を2日以上忘れた場合、直ちに医師に知らせるよう指導してください。プレドニゾロンの服用状況及びステ ロイド離脱症状発現の有無を確認してください。診察後は状況に応じて投与再開を検討してください。 1)健康成人におけるアビラテロンの薬物動態の検討(社内資料) ■プレドニゾロン併用の注意点 ●プレドニゾロンの投与について 本剤のCYP17阻害作用により、糖質コルチコイドであるコルチゾールの合成が減少すると、フィードバック作用が働き視床下部-下 垂体-副腎系の亢進が起こりACTH濃度が上昇します。これにより鉱質コルチコイド作用を有するステロイド濃度が上昇し、高血 圧、低カリウム血症、体液貯留等が症状としてあらわれます(鉱質コルチコイド過剰状態)。 鉱質コルチコイド過剰に伴う高血圧 P.43参照 、低カリウム血症 P.36〜40参照 、体液貯留/浮腫 P.41〜42参照 などの症状を予防、 緩和するため、本剤投与時に糖質コルチコイド (プレドニゾロン)の併用が必要です。 プレドニゾロンの投与に際しては、本剤添付文書「臨床成績」の項及びプレドニゾロンの添付文書を参照してください。 本剤投与によるアンドロゲン合成経路への影響 コレステロール ACTH プレグネノロン プロゲステロン コル

  13. <本剤投与中> ●本剤投与中のプレドニゾロンの減量や休薬について 本剤とプレドニゾロンとの併用投与期間中に、プレドニゾロンの一時的な減量や休薬を必要とする状況が想定されます。このよう な場合には、本剤の投与継続によるベネフィットと、鉱質コルチコイド過剰による有害事象の発現リスクを慎重に評価する必要が あります。そのうえで、本剤の投与継続によるベネフィットがリスクを上回ると医師が判断した場合、鉱質コルチコイド過剰による 有害事象の発現を注意深く観察しながら、本剤が投与継続されることはやむを得ないと考えられます。なお、この場合でもプレド ニゾロンの休薬期間が長期間に及ぶ場合には、本剤の投与中止を考慮してください。 ●本剤投与中のプレドニゾロンの増量について ※ 国内未承認 参考 副腎不全症患者に対するストレス下でのステロイド補充 医学的・外科的ストレス 軽度 鼠径ヘルニア修復、大腸鏡、軽度発熱、胃腸炎、 軽度〜中等度悪心・嘔吐 中等度 開腹下胆嚢、半結腸切除、高度発熱、肺炎、重症胃腸炎 重度 胸部大手術、Whipple手術、肝切除、膵炎 ステロイド投与量 25mg/日HCあるいは5mg/日mPSL 該当日のみ経静脈的あるいは経口投与 50〜75mg/日HCあるいは10〜15mg/日mPSL 該当日のみ経静脈的投与 1〜2日で通常量まで減量 100〜150mg/日HCあるいは20〜30mg/日mPSL 該当日のみ経静脈的投与 1〜2日で通常量まで減量 50〜100mg HC×6時間ごとivあるいは0.18mg/kg/時HC div+ 瀕死 敗血症性低血圧・ショック 50μg/日FC ショック離脱まで継続 バイタル、血中ナトリウムをみながら漸減 HC:ヒドロコルチゾン、mPSL:メチルプレドニゾロン、FC:フルドロコルチゾン Coursin DB and Wood KE: JAMA 287: 236-240, 2002.より改変 <本剤中止後> ●本剤中止後にプレドニゾロンの投与を継続する場合 本剤中止後にプレドニゾロンの投与を継続する場合は、必要に応じて処方医の判断でプレドニゾロン投与量の維持、漸減又は増 量など適宜調整を行うようにしてください。 ●本剤中止後にプレドニゾロンの投与を中止する場合 本剤中止後にプレドニゾロンの投与を中止する場合は、プ

  14. 参 考 ステロイド離脱症状について 一般に、糖質コルチコイドを長期に服用した場合、視床下部・下垂体・副腎(HPA)系が抑制される結果、副腎皮質が萎縮 し、ステロイドホルモンが分泌されなくなります。その状態でステロイド剤を急に中止すると、体内の糖質コルチコイド濃度 が急に低下し、発熱、頭痛、食欲不振、脱力感、筋肉痛、関節痛、ショック、悪心、嘔吐、倦怠感、起立性低血圧、低血糖など の離脱症状があらわれることがあります。ステロイド剤を中止する場合は漸減法(Tapering)を行ってください。 ■ステロイド離脱症状(コルチゾール欠乏症状) 易疲労感、脱力感 食欲不振、体重減少 消化器症状(悪心、嘔吐、便秘、下痢、腹痛など) 血圧降下 精神異常(無気力、嗜眠、不安、性格変化など) 発熱 低血糖症状 関節痛 Yanase T, et al.: Endocr J 63: 765-784, 2016. ■プレドニゾロン漸減法(Tapering)の紹介 投与に際して 2 内分泌代謝学のご専門の先生にご監修いただいた、プレドニゾロンを1日5〜10mg併用していた場合の漸減法を示します。 以下の点に留意し、あくまで例示として参照してください。 ・漸減法には、患者の個人差が大きく影響します。また、エビデンスは確立していません。 ・患者の状態を観察しながら、医師の責任で適切な減量を行ってください。 参考例① プレドニゾロン10mgから2〜4週間ごとに1mg/日で減量する場合 PSL 10mg (5mg2回/日) 5mg (1回/日) 4mg 2〜4週間 2〜4週間 3mg 2〜4週間 参考例② プレドニゾロン10mgから2〜3週間ごとに2.5mg/日で減量する場合 PSL 10mg (5mg2回/日) 5mg (1回/日) 2〜3週間 2.5mg 0mg 2〜3週間 参考例③ プレドニゾロン5mgから減量する場合 PSL 5mg 2.5mg (5mg1回/日) (2.5mg1回/日) 0mg 2〜3週間 14 2mg 2〜4週間 1mg 2〜4週間 0mg

  15. <その他> ●プレドニゾロンの長期投与について プレドニゾロンを長期に投与した場合、易感染、ステロイド性骨粗鬆症 P.51〜52参照 、続発性副腎皮質機能不全 P.47参照 、消化 管潰瘍、糖尿病及び精神障害等があらわれることがあるため注意が必要です。 プレドニゾロンの長期あるいは大量投与中の患者、又は投与中止後6カ月以内の患者では、免疫機能が低下していることがあり、 生ワクチンの接種により、ワクチン由来の感染を増強又は持続させるおそれがあるため、これらの患者には生ワクチンを接種しな いでください。 4)適用上の注意(薬剤の取り扱いについて) ●女性への投与 ●性的活動のある男性患者 アビラテロン又はその代謝物が精液中に移行するかは不明ですが、妊娠中の女性との性的活動のある患者はコンドームを使用 し、妊娠する可能性のある女性との性的活動のある患者はコンドームに加えて別の効果的な避妊法を併用するよう指導してくだ さい。 ●本剤の取り扱い ・半錠の投与 本剤に割線は入っておらず、分割した際の含有量を担保できないため、錠剤を割らないでください。 ・粉砕による投与 承認された用法ではなく、粉砕後の安定性についてデータがないため、錠剤を粉砕しないでください。粉砕による調剤者及び患 者の家族など周囲の方々への曝露の視点からも粉砕しないでください。 ●本剤を処方又は調剤いただく際のご案内 ザイティガ®錠と販売名が類似している泌尿器科領域の薬剤[ザルティア®錠(一般名:タダラフィル)]と取り違えの可能性があり ます。 本剤を処方又は調剤いただく際には、今一度販売名及び薬効をご確認ください。 本剤の製剤情報は下記のとおりです。 効能・効果 前立腺癌 色・剤形 ピンク色のフィルムコーティング錠 表面 裏面 側面 外形 包装 大きさ 長径 短径 厚さ (mm) (mm) (mm) 16.0 識別番号 9.6 6.3 重量 (g) 0.736 表面 AA250 15 裏面 2 投与に際して 本剤は女性に対する適応はありません。 妊娠中又は妊娠の可能性のある女性への使用を想定しておらず、妊婦への使用経験はありません。 発生毒性試験にてラットに経口投与したところ、アビラテロンは妊娠に影響を与え、CYP17阻害剤の使用で母体のホルモンレベ ルの変化を

  16. は添付文書からの抜粋 5)治療期間中の検査と注意事項(観察項目) 重要な基本的注意(抜粋) 1)血圧の上昇、低カリウム血症、体液貯留があらわれることがあるので、下記の点に留意すること。 (1)本剤投与開始前に血清カリウム値等の血清電解質濃度を測定し、低カリウム血症が認められた場合には、血清カリウ ム値を補正した後に、本剤の投与を開始すること。 (2)本剤投与中は定期的に血圧測定、血液検査、体重の測定等を行い、患者の状態を十分に観察すること。必要に応じて 降圧剤の投与、カリウムの補給を行うなど、適切な処置を行うこと。 2)劇症肝炎があらわれることがあり、また、ALT(GPT)、AST(GOT)、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害があらわれ、 肝不全に至ることがあるので、本剤投与中は定期的(特に投与初期は頻回)に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に 観察すること。 参考 投与に際して 2 臨床試験時の観察項目、実施頻度 臨床試験時の観察項目、実施頻度は下表のとおりです。肝機能のモニタリングは、投与初期は頻回に実施してください。 観察項目 検査項目 投与前 (再開前) 投与開始後(投与再開後) 最初の3カ月 1カ月後 2カ月後 3カ月後 2週 4週 6週 8週 10週 12週 臨床検査 肝機能検査値異常 Child-Pugh分類 ALT(GPT)値* AST(GOT)値* ビリルビン値* ○‡ ○ ○ ○ 低カリウム血症 血清カリウム値* ○ ○ ○ ○ 血小板減少 血小板数 随時血糖 HbA1c ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 高血圧 血圧* ○ ○ ○ ○ 体液貯留/浮腫 体重* 眼瞼、足首などのむくみ† ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 高血糖/耐糖能異常 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 一般所見 * 添付文書で定期的に観察することが定められている項目 † 一般的又は本剤の国内臨床試験で比較的多く認められているため、適宜観察することが推奨される項目 ‡ 添付文書にてChild-PughスコアC(重度の肝機能障害患者)は 【禁忌】、Child-PughスコアB(中等度の肝機能障害患者)は 【慎重投与】 に設定しています

  17. 投与開始後(投与再開後) 4カ月後〜 4カ月後 5カ月後 6カ月後 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 留意点 ・本剤投与により肝機能検査値の顕著な上昇が報告されています ・投与開始(再開)後、最初の3カ月間は2週ごと、以降は月1回観察してください ・肝障害を示唆する臨床症状又は徴候が発現した場合には、速やかに測定してください ・鉱質コルチコイド濃度上昇により低カリウム血症があらわれるおそれがありますので、 定期的に観察してください ・うっ血性心不全の重大なリスクがある患者に対しては、投与開始(再開)後、最初の 3カ月間は2週ごと、以降は月1回観察してください ・投与期間中に低カリウム血症が認められた場合又は低カリウム血症の既往歴を有す る場合は、1週間に1回以上の頻度で臨床検査の電解質の評価を実施してください ・出血症状などの血小板減少に関連する症状を定期的に観察してください ・糖尿病を合併する患者に対しては、本剤及びプレドニゾロンによる治療により糖尿病が 悪化するおそれがあります。糖尿病が適切にコントロールされているか確認してください ・鉱質コルチコイド濃度上昇により高血圧があらわれるおそれがありますので、定期的 に観察してください ・うっ血性心不全の重大なリスクがある患者に対しては、投与開始(再開)後、最初の 3カ月間は2週ごと、以降は月1回観察してください ・体液貯留/浮腫の指標として、定期的に観察してください 17 投与に際して 2

  18. は添付文書からの抜粋 6)副作用による用法・用量の変更 用法・用量に関連する使用上の注意(抜粋) 3)本剤投与中に肝機能検査値の上昇が認められた場合は、以下の基準を参考に、休薬、減量又は中止すること。 投与に際して 2 検査項目 用法・用量変更の目安 ALT(GPT)、AST(GOT)値 > 施設正常値上限の5倍 又は ビリルビン値 > 施設正常値上限の3倍 検査値が投与前値若しくはALT(GPT)、AST(GOT)値が施設正常値上限の2.5倍 以下かつビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍以下に回復するまで休薬する。 回復後は750mgに減量して投与を再開する。 肝機能検査値異常が再発した場合、検査値が投与前値若しくはALT(GPT)、AST (GOT)値が施設正常値上限の2.5倍以下かつビリルビン値が施設正常値上限 の1.5倍以下に回復するまで休薬する。回復後は500mgに減量して投与を再開 する。検査値が再度悪化した場合は投与を中止する。 ALT(GPT)、AST(GOT)値 > 施設正常値上限の20倍 又は ビリルビン値 > 施設正常値上限の10倍 投与を中止する。 過量投与 過量投与により、低カリウム血症及びそれに伴う無力症、悪心、嘔吐等の症状が発現することがある。 本剤の特異的な解毒剤はない。過量投与の場合は、本剤を休薬し、必要に応じて適切な処置を行うこと。 18

  19. 参考 本剤の休薬/減量/再開及び中止の目安(国内臨床試験の基準を参考に設定) 必要に応じて国内臨床試験の基準を参考にしてください。ただし、患者の状態に応じた対応を優先してください。 ■本剤の一般的な減量基準 臨床検査値や患者の状態を観察し、減量の必要性が認められた場合は、段階的な減量を検討してください。2段階減量で コントロール不良な場合は、本剤の投与中止を検討してください。 なお、国内第Ⅱ相試験では、有害事象管理のために減量する場合、2段階の減量を可能としていました。また、本剤減量後 の再増量は認めていませんでした。 初回投与量 1段階減量 2段階減量* 1,000mg 750mg 500mg * 本剤の添付文書上、 《用法・用量に関連する使用上の注意》では、本剤投与中にALT(GPT)、AST(GOT)及びビリルビンの上昇が認められた場合は 投与中止又は休薬を検討し、休薬後に投与を再開する際の用量は本剤750mg/日とすること、となっています。 以下の副作用の管理は、本剤の休薬/減量/再開の目安を参考に対応してください。 P.60〜62参照 ・肝障害(肝機能検査値異常) ・低カリウム血症 ・体液貯留/浮腫 ・高血圧 ・鉱質コルチコイドに起因しない副作用 ■本剤の投与中止の目安 本剤による治療中に以下の項目に該当した場合は、速やかに本剤の投与中止を考慮してください。なお、肝機能障害及び 高血圧、体液貯留/浮腫により投与を中止した場合、本剤は再投与しないでください。 項目 中止の目安 ALT(GPT)値 AST(GOT)値 施設正常値上限の20倍以上 ビリルビン値 施設正常値上限の10倍以上 高血圧 2段階の減量後の再投与において、再発した場合 19 2 投与に際して ■本剤の休薬/減量/再開の目安

  20. 3 注意を要する副作用等とその対策 1)肝障害(肝機能検査値異常を含む) 肝障害(肝機能検査値異常を含む)※は重大な副作用に分類されています。本剤による肝機能異常の作用機序は明確ではないもの の、本剤の投与で認められる肝障害の大半は肝機能異常として報告されています。また、タキサンを含む化学療法後に進行した転 移性去勢抵抗性前立腺癌を有する被験者を対象としたアビラテロン酢酸エステルの非盲検試験(海外第Ⅲ相試験)において、本 剤との因果関係が否定できないPossible Hy’ s law case(P.22の参考を参照)に該当する症例が2例認められていることから も、肝障害は本剤投与時の注意すべき副作用と言えます。 ※ 集計対象:MedDRA SMQ「胆道関連臨床検査、徴候及び症状」、 「肝臓に起因する胆汁うっ滞及び黄疸」、 「肝不全、肝線維症、肝硬変及びその他の肝障害関連の 症状」、 「非感染性肝炎」及び「肝臓関連臨床検査、徴候及び症状」 ■発現状況・発現時期 <去勢抵抗性前立腺癌> ・国内第Ⅰ、 Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験における肝障害の発現状況は下表のとおりでした。 国内第Ⅰ、 Ⅱ相試験における肝障害(肝機能検査値異常を含む)の副作用*†発現状況 JPN-102* (n=27) JPN-201† (n=48) JPN-202† (n=47) ALT(GPT)増加 11(40.7%) 9(18.8%) 3(6.4%) AST(GOT)増加 10(37.0%) 9(18.8%) 4(8.5%) 低アルブミン血症 7(25.9%) 1(2.1%) 0 γ-GTP増加 4(14.8%) 0 0 LDH増加 1(3.7%) 1(2.1%) 1(2.1%) 高ビリルビン血症 1(3.7%) 2(4.2%) 0 MedDRA/J V15.0 注意を要する副作用 等 とその対策 3 (承認時) * 本剤との因果関係が「関連なし」以外の有害事象について集計 † 本剤との因果関係が「関連なし」、 「多分なし」以外の有害事象について集計 国内第Ⅱ相試験におけるすべての肝障害(肝機能検査値異常を含む)の有害事象(因果関係を問わない)発現状況 肝障害 JPN-201 (n=48) JPN-202 (n=47)

  21. 国内第Ⅱ相試験における発現時期別にみた肝障害の有害事象(因果関係を問わない) 肝障害の発現時期 有害事象の種類(PT) (MedDRA/J V15.0) 全期間 * 肝機能異常(ALT・AST・γ-GTP異常等) 17(35.4%) グレード3以上 JPN-201 高ビリルビン血症 5(10.4%) ≦サイクル3* ≧サイクル4* 14(29.2%) 5(11.4%) 5(10.4%) 1(2.3%) 2(4.2%) 3(6.8%) 0 0 0 1(2.3%) 0 0 グレード3以上 低アルブミン血症 1(2.1%) グレード3以上 JPN-202 肝機能異常(ALT・AST・γ-GTP異常等) 10(21.3%) グレード3以上 8(17.0%) 3(7.5%) 2(4.3%) 1(2.5%) * 安全性解析対象:JPN-201試験では、全期間及び≦サイクル3は48例、≧サイクル4は44例 (承認時) JPN-202試験では、全期間及び≦サイクル3は47例、≧サイクル4は40例 海外第Ⅲ相試験における肝障害の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* COU-AA-302 COU-AA-301 MedDRA/J V15.0 本剤群 (n=542) プラセボ群 (n=540) 本剤群 (n=791) プラセボ群 (n=394) 肝機能異常 78(14.4%) 37(6.9%) 41(5.2%) 19(4.8%) 高ビリルビン血症 13(2.4%) 7(1.3%) 12(1.5%) 8(2.0%) 低アルブミン血症 4(0.7%) 5(0.9%) 8(1.0%) 5(1.3%) <内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌> ・国際共同第Ⅲ相試験における肝障害の発現状況は下表のとおりでした。 国際共同第Ⅲ相試験における肝障害の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* 全集団 日本人集団 MedDRA/J V18.0 本剤群 (n=597) プラセボ群 (n=602) ALT(GPT)増加 98(16.4%) 77(12.8%) 8(22.9%) 11(31.4%) AST(GOT)増加 87(14.6%) 68(11

  22. 参考 Hy’ s law Hy’ s lawは肝細胞障害型の薬物性肝障害に対する概念です1)。 ある対象集団で以下の3つを満たす症例が試験薬群に1例以上認められた場合、より大規模な集団においてその10分の1 以上の頻度で重篤な薬物性肝障害が発現すると考えられています。 ❶ トランスアミナーゼ値(ALT〔GPT〕値、AST〔GOT〕値)について、試験薬群における施設正常値上限の3倍以上 となる発現頻度が対照群に比べて高い ❷ 総ビリルビン値が施設正常値上限の2倍以上となる症例が、試験薬群に1例以上みられる ❸ ❶❷の臨床検査値異常について他に考えられる原因がない 上記の基準を踏まえて、Guidance for Industry. Drug-Induced Liver Injury:Premarketing Clinical Evaluation (U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, CDER, CBER、2009 年7月)2)では、下記3項目に該当する症例をPossible Hy’ s law caseと定義し、開発段階の薬剤における薬物性肝障害 の重症化の評価指標としており、申請時に該当する症例情報の提出が求められています。 ●トランスアミナーゼ値 (ALT〔GPT〕値、AST〔GOT〕値)が施設正常値上限の3倍超 ● 総ビリルビン値が施設正常値上限の2倍以上 ● アルカリホスファターゼ値が施設正常値上限の2倍未満 1)Zimmerman HJ: Hepatotoxicity, The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver 2nd ed, 1999, pp. 427-456, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 2)FDA, CDER and CBER(2009)Guidance for Industry. Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation. 注意を要する副作用 等 とその対策 3 22

  23. ■肝障害のリスクファクター ・国内第Ⅱ相試験において、本剤投与開始前のALT(GPT) ・AST(GOT) ・ビリルビンが施設正常上限値より高値の患者では、肝 障害の発現率が高い傾向が認められました。 国内第Ⅱ相試験における本剤投与開始前のリスク因子別にみた、グレード3以上の肝障害発現リスク (JPN-201試験) カテゴリー 年齢 ベースラインの体重 ベースラインの体表面積 ベースラインの身長 ベースラインのALT ベースラインのAST ベースラインの クレアチニンクリアランス ベースラインのECOG PS 肝機能異常の既往歴 消炎鎮痛剤の併用 脂肪肝の既往歴 フルタミドの使用歴 スタチンの使用歴 あり なし <65歳 1(2.1%) 8(16.7%) ≧65歳 4(8.3%) 35(72.9%) <中央値 2(4.2%) 22(45.8%) ≧中央値 3(6.3%) 21(43.8%) <中央値 3(6.3%) 21(43.8%) ≧中央値 2(4.2%) 22(45.8%) <中央値 4(8.3%) 20(41.7%) ≧中央値 1(2.1%) 23(47.9%) 高値 3(6.3%) 3(6.3%) 正常/低値 2(4.2%) 40(83.3%) 高値 4(8.3%) 12(25.0%) 正常/低値 1(2.1%) 31(64.6%) 高値 2(4.2%) 2(4.2%) 正常/低値 3(6.3%) 41(85.4%) <中央値 2(4.2%) 22(45.8%) ≧中央値 3(6.3%) 21(43.8%) 0 3(6.3%) 37(77.1%) 1 2(4.2%) 6(12.5%) あり 1(2.1%) 4(8.3%) なし 4(8.3%) 39(81.3%) あり 3(6.3%) 24(50.0%) なし 2(4.2%) 19(39.6%) あり 0 4(8.3%) なし 5(10.4%) 39(81.3%) あり 2(4.2%) 30(62.5%) なし 3(6.3%) 13(27.1%) あり 0 なし 5(10.4%) 5(10.4%) 38(79.2%) オッズ比 (

  24. 国内第Ⅱ相試験における本剤投与開始前のリスク因子別にみた、グレード3以上の肝障害発現リスク (JPN-202試験) カテゴリー 年齢 ベースラインの体重 ベースラインの体表面積 ベースラインの身長 ベースラインのALT ベースラインのAST ベースラインの総ビリルビン値 ベースラインの クレアチニンクリアランス 注意を要する副作用 等 とその対策 3 ベースラインのECOG PS 肝機能異常の既往歴 消炎鎮痛剤の併用 脂肪肝の既往歴 フルタミドの使用歴 スタチンの使用歴 化学療法の前レジメン数 <65歳 グレード3以上の肝毒性 あり なし 0 13(27.7%) ≧65歳 4(8.5%) 30(63.8%) <中央値 2(4.3%) 21(44.7%) ≧中央値 2(4.3%) 22(46.8%) <中央値 2(4.3%) 21(44.7%) ≧中央値 2(4.3%) 22(46.8%) <中央値 3(6.4%) 20(42.6%) ≧中央値 1(2.1%) 23(48.9%) 高値 1(2.1%) 1(2.1%) 正常/低値 3(6.4%) 42(89.4%) 高値 4(8.5%) 6(12.8%) 正常/低値 0 37(78.7%) 高値 1(2.1%) 0 正常/低値 3(6.4%) 43(91.5%) <中央値 1(2.1%) 22(46.8%) ≧中央値 3(6.4%) 21(44.7%) 0/1 4(8.5%) 37(78.7%) 2 0 6(12.8%) あり 0 3(6.4%) なし 4(8.5%) 40(85.1%) あり 3(6.4%) 32(68.1%) なし 1(2.1%) 11(23.4%) あり 1(2.1%) 2(4.3%) なし 3(6.4%) 41(87.2%) あり 3(6.4%) 35(74.5%) なし 1(2.1%) 8(17.0%) あり 1(2.1%) 4(8.5%) なし 3(6.4%) 39(83.0%) 1 4(8.5%) 14(29.8%) 2 0 29(61.7%) オッズ比 (行1/行2) Log OR [95%CI

  25. は添付文書からの抜粋 ■予防・観察 【禁忌(次の患者には投与しないこと)】 (抜粋) 2)重度の肝機能障害患者(Child-PughスコアC) 【慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)】 (抜粋) 3)中等度の肝機能障害患者(Child-PughスコアB) 重要な基本的注意(抜粋) 2)劇症肝炎があらわれることがあり、また、ALT(GPT)、AST(GOT)、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害があらわれ、 肝不全に至ることがあるので、本剤投与中は定期的(特に投与初期は頻回)に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に 観察すること。 ●投与開始前 ・本剤投与前に必ず肝疾患の病歴、Child-Pughスコア等 P.5参照 から肝予備機能を確認してください。 ・一般的な対応として、患者に対し、副作用として肝機能障害が発生する場合があることをあらかじめ説明し、食欲不振、悪心・嘔 吐、全身倦怠感、腹痛、下痢、発熱、尿濃染、眼球結膜黄染等があらわれた場合には、直ちに医師の診察を受けるよう指導してく ださい。 ●注意が必要な患者 ・肝疾患の病歴、Child-Pughスコア等 て検討してください。 P.5参照 から本剤投与の適否及び本剤投与開始後の頻回なモニタリングの必要性につい ●投与中の肝機能のモニタリング ・本剤投与中は、定期的(特に投与初期は頻回)に肝機能検査を実施してください。モニタリング頻度の目安は てください。 P.16〜17 を参照し ・肝疾患の病歴、Child-Pughスコアを踏まえ、患者さんの状態に応じ注意してモニタリングを実施してください。 ■処置 ・肝障害を認めた場合、本剤減量、休薬、中止など、適切な処置を行ってください。 P.60参照 ・重篤副作用疾患別対応マニュアル「薬物性肝障害」に基づく対応を行ってください1)。 1)独立行政法人 医薬品医療機器総合機構webサイト重篤副作用疾患別対応マニュアル(医療関係者向け) 「薬物性肝障害」 http://www.pmda.go.jp/files/000145280.pdf(2008年4月版) 25 3 注意を要する副作用 等 とその対策 ・中等度の肝機能障害患者における本剤の反復投与の安全性及び有効性のデータはなく、用量調整に関するデータも得られてい ないため、ベネフィ

  26. ■肝障害に対する休薬/減量/再開及び中止の目安(本剤添付文書より作成) ・肝障害(肝機能検査値異常を含む)を疑う所見が認められた場合は、以下のフローチャートを参考に、本剤の投与中止又は休薬 を検討してください(「副作用による用法・用量の変更」の項 P.18〜19参照 )。 ・国内第Ⅱ相試験における肝障害(肝機能検査値異常)への対応は、P.60 を参照してください。 投与開始前における肝障害に関連する主な選択基準 Child-PughスコアC(禁忌)以外 本剤 1,000mg/日にて投与開始 定期的な肝機能検査 ALT(GPT)、AST(GOT)値≦5×ULN かつ ビリルビン値≦3×ULN 5×ULN<ALT(GPT)、AST(GOT)値≦20×ULN 又は 3×ULN<ビリルビン値≦10×ULN ALT(GPT)、AST(GOT)値>20×ULN 又は ビリルビン値>10×ULN 投与継続 休薬 投与中止 投与前値 若しくは ALT(GPT)、AST(GOT)値≦2.5×ULN かつ ビリルビン値≦1.5×ULN に回復 本剤 750mg/日にて投与再開 注意を要する副作用 等 とその対策 3 ALT(GPT)、AST(GOT)値≦5×ULN かつ ビリルビン値≦3×ULN 5×ULN<ALT(GPT)、AST(GOT)値≦20×ULN 又は 3×ULN<ビリルビン値≦10×ULN ALT(GPT)、AST(GOT)値>20×ULN 又は ビリルビン値>10×ULN 投与継続 休薬 投与中止 投与前値 若しくは ALT(GPT)、AST(GOT)値≦2.5×ULN かつ ビリルビン値≦1.5×ULN に回復 本剤 500mg/日にて投与再開 ALT(GPT)、AST(GOT)値≦5×ULN かつ ビリルビン値≦3×ULN ALT(GPT)、AST(GOT)値>5×ULN 又は ビリルビン値>3×ULN 投与継続 投与中止 ULN:施設正常値上限 26

  27. Memo 27

  28. ■症例概要 症例 No.1(国内臨床試験症例) 年 齢:70歳代 診断時グリソンスコア:7 前 立 腺 癌 治 療 歴:去勢術(化学療法未治療例) 併 用 薬:ゾレドロン酸水和物、タムスロシン塩酸塩、ランソプラゾール、酸化マグネシウム、 センノシド、インドメタシンクリーム、アセトアミノフェン、フルルビプロフェンアキセチル、 コリスチン硫酸塩/バシトラシン軟膏、乳酸リンゲル液、ビタミンB1・糖・電解質・アミノ酸液 転 移 箇 所:骨 B a s e l i n e P S A:20ng/mL 本 剤 開 始 用 量:1,000mg 例 経 過: 本剤1,000mg (IU/L) 500mg (ng/mL) ALT:G3 D15/C2 AST:G3 45 40 600 35 500 ALT:G3 D7/C3 30 400 25 20 嘔吐,発熱 D1/C15 300 15 200 10 ALT:G1 D1/C4 AST:G1 100 5 0 en i D1 ng D8 C1 D1 -C1 5 D2 -C1 2D1 C1 D8 C2 D1 C2 5 D1 -C2 9D2 C2 2D1 C2 D7 C3 D1 -C3 5 D2 -C3 1D1 C3 D4 C4 -C D1 4 D1 C5 -C D1 6 D1 C7 -C D1 8 D1 -C9 D1 C10 -C D1 11 D1 C12 -C D1 13 D1 C14 -C D2 15 D5 C15 -C D1 15 -C 16 0 Sc re 注意を要する副作用 等 とその対策 3 ALT(GPT)値, AST(GOT)値, LDH値 700 750mg AST値 28 ALT値 LDH値 PSA値 PSA値 症

  29. ●臨床検査値 2サイ 発現日 クル 1サイクル C1 D1 C1 D13 C1 D22 C2 D8 C2 D15 事象発現後 C2 C2 D19 D22 ALT 上昇、 AST 上昇 有害事象 C3 D1 C3 D7 C3 C3 C3 C3 D15 D21 D22 D27 750 10mg/日 C4 D2 C5 D1 ALT 上昇 回復、 AST 上昇 ALT 上昇、 AST 上昇 ALT 上昇 軽快 本剤 投与量 1,000 1,000 1,000 1,000 (mg/日) プレドニ ゾロン 投与 C3 D2 500 500 500 500 10mg/日 10mg/日 11 634 423 203 90 420 92 36 67 37 18 AST (GOT)値 (IU/L) 21 307 113 55 46 118 39 23 34 22 21 血清 総ビリル 0.8 ビン値 (mg/dL) 0.7 0.6 0.5 0.6 0.7 0.6 0.5 0.6 ALP値 206 (IU/L) 334 335 295 330 420 349 363 0.8 432 350 269 症例 No.1では、プレドニゾロンも肝機能障害の被疑薬であったため、本剤の休薬期間中にプレドニゾロンも休薬されました。 プレドニゾロンの休薬・中止については、患者のプレドニゾロンの投与期間に応じて減量幅、期間の調整などを慎重に行うようにし てください。 29 3 注意を要する副作用 等 とその対策 ALT (GPT)値 (IU/L)

  30. 症例 No.2(国内臨床試験症例) 年 齢:60歳代 診断時グリソンスコア:4+4=8 前 立 腺 癌 治 療 歴:ビカルタミド、ゴセレリン酢酸塩、フルタミド、 リュープロレリン酢酸塩、デキサメタゾン、 ドセタキセル水和物 合 併 症:高脂血症、高血圧、尋常性乾癬、脂肪肝、糖尿病、白内障 併 用 薬:ロスバスタチンカルシウム、カンデサルタンシレキセチル、ランソプラゾール 転 移 箇 所:骨 B a s e l i n e P S A:19.9ng/mL 本 剤 開 始 用 量:1,000mg 例 経 過: 本剤1,000mg (ng/mL) 700 45 40 600 35 500 400 25 20 300 15 200 ALT:G1 D1/C1 AST:G1 100 10 5 0 30 1 -C 1 0 LDH値 D1 -C 9 -C 1 D1 D1 -C 8 7 ALT値 D1 6 -C -C 5 AST値 D1 4 -C -C D1 D1 5C3 -C 3 D1 C2 D1 2- D2 2 C2 -C 5- D1 2 -C D8 2C1 D1 5C1 D2 D1 1 -C 1 -C D8 D1 en in g 0 PSA値 PSA値 30 ALT:G3 D8/C2 AST:G3 re ALT(GPT)値, AST(GOT)値, LDH値 (IU/L) Sc 注意を要する副作用 等 とその対策 3 750mg D1 症

  31. ●概要 2サイ 発現日 クル 1サイクル C1 D1 C1 D8 C1 D22 C2 D1 C2 D8 事象発現後 C2 D13 C2 D15 C2 D17 ALT 上昇、 AST 上昇 有害事象 C2 D20 ALT 上昇 軽快 C2 D21 C4 D1 C5 D1 750 750 750 AST 上昇 軽快 本剤投与量 1,000 1,000 1,000 1,000 (mg/日) 750 プレドニ ゾロン投与 C3 D1 10mg/日 ウルソデオキシコール酸 300mg(分3) 600mg(分3) グリチルリチン酸一アンモニウム・グリシン・ DL-メチオニン配合錠 3錠(分3) 肝障害に 対する処置* 9錠(分3) グリチルリチン 酸一アンモニウ ム・グリシン・Lシステイン塩酸 塩水和物 配合 注射液 40mL 40mL ALT (GPT)値 (IU/L) 61 71 50 89 338 324 247 196 122 106 108 64 30 AST (GOT)値 (IU/L) 51 58 31 70 180 149 100 73 51 46 64 42 26 血清総ビリ ルビン値 (mg/dL) 0.4 0.5 0.4 0.4 0.5 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.3 0.5 0.5 ALP値 (IU/L) 157 171 223 231 220 212 201 208 204 193 182 169 177 * 肝障害に対する処置については、重篤副作用疾患別対応マニュアル「薬物性肝障害」を参照してください。 31 注意を要する副作用 等 とその対策 3

  32. 症例 No.3(製造販売後症例) 副 作 用:肝不全、肝性脳症、胸水、播種性血管内凝固 年 齢:80歳代 合 併 症:高血圧、良性前立腺肥大症 併 用 薬:プレドニゾロン、ニフェジピン、ファモチジン、シロドシン、ゴセレリン酢酸塩、ゾレドロン酸水和物 転 移 箇 所:骨(坐骨、椎骨、胸骨) 本剤投与量/投与期間:1,000mg/35日間 症 例 経 過: 飲酒歴:不明 投与56日前 AST:30IU/L、ALT:36IU/L、血清総ビリルビン値:0.55mg/dL 投与28日前 AST:33IU/L、ALT:41IU/L、血清総ビリルビン値:0.74mg/dL 投与開始日 本剤(1,000mg/日)、プレドニゾロン(10mg/日)投与開始 肝性脳症:なし、腹水:なし AST:42IU/L、ALT:47IU/L、血清総ビリルビン値:0.61mg/dL、ALB:3.5g/dL 投与29日目 (発現日) 投与31日目 注意を要する副作用 等 とその対策 3 投与35日目 (投与中止日) 呂律がまわらず、体調不良をきたし近隣クリニック受診。採血 肝不全、肝性脳症(Ⅰ度)発現 出血症状:なし AST:1,215IU/L、ALT:877IU/L (肝機能検査頻度は本剤を投与開始してから1カ月に1回実施であった) 近隣クリニック再受診 肝機能障害のため、他院へ紹介となり入院。 肝障害に伴い、臨床症状として発熱、倦怠感、食欲不振、意識障害、傾眠がみられた 本剤、プレドニゾロン投与中止 血漿交換等の処置を施行。保存的治療 CTスキャン施行:胆石、肝腫瘍及び肝腫大なし HBs抗原:陰性、HCV抗体:陰性、IgM-HA:未実施、自己抗体検査:未実施 AST:1,025IU/L、ALT:1,785IU/L、血清総ビリルビン値:3.25mg/dL、直接ビリルビン値:2.11mg/dL、 PT:52% 中止8日後 傾眠傾向 中止10日後 CTスキャン施行:胸水あり、肝腫大及び肝腫瘍なし 胸水発現。持続血液透析濾過法(CHDF)施行 AST値は550IU/L程度に改善したが、依然高値であり、状態悪い 肝炎ウイルス検査実施 HBV:陰性、HCV:陰性、HAV:未実施 中止11日後 入院継続中。AST、ALT値は改善傾向にあるが、総ビリルビン値は悪化傾向。C

  33. ●臨床検査値 投与 投与 中止 29日目 35日目 11日後 (発現日)(中止日) 投与 56日前 投与 28日前 投与 開始日 中止 19日後 中止 21日後 中止 22日後 TP(g/dL) 6.3 − 5.9 − 5.6 − 5.4 − 4.8 ALB(g/dL) 3.6 4.0 3.5 − 3.1 2.8 3.4 3.5 2.5 0.55 0.74 0.61 − 3.25 21.34 7.16 11.96 7.92 直接ビリルビン(mg/dL) − − − − 2.11 − − − − ZTT(IU) − − − − 5.1 − 7.2 − 12.7 TTT(IU) − − − − 2.6 − 3.8 − 9.0 AST(GOT) (IU/L) 30 33 42 1,215 1,025 437 35 54 42 ALT(GPT) (IU/L) 36 41 47 877 1,785 424 29 61 50 ALP(IU/L) 308 298 283 − 341 491 275 461 394 LDH(IU/L) 219 252 242 − 606 359 320 499 450 γ-GTP(IU/L) 31 48 47 98 151 82 37 62 45 BUN(mg/dL) 18.1 − 22.2 − 23.4 − 42.7 − 61.6 Cr(mg/dL) 1.37 − 1.41 − 2.61 − 1.68 − 2.46 − − − − 3.28 − 1.02 − 2.23 7,000 10,000 8,300 − 6,500 16.2 − 15.8 − 13.1 − 4.6 − 5.5 PT(秒) − − − − 15.8 − − − − PT(%) − − − − 52.0 − − − − PT-INR − − − − 1.45 − − − − APTT(秒) − −

  34. 症例 No.4(製造販売後症例) 副 作 用:劇症肝炎、発熱、意識変容状態 年 齢:80歳代 合 併 症:便秘、良性前立腺肥大症、尿閉 併 用 薬:プレドニゾロン、シロドシン、レバミピド、ビカルタミド、センノシド、フルタミド、リュープロレリン酢酸塩 転 移 箇 所:リンパ節 本剤投与量/投与期間:1,000mg/25日間 症 例 経 過: 飲酒歴:なし 注意を要する副作用 等 とその対策 3 投与約1年前 尿閉に対して前医でシロドシン処方開始 投与56日前 前立腺癌に対してエンザルタミド投与開始 AST:34IU/L、ALT:24IU/L、血清総ビリルビン値:0.33mg/dL 投与28日前 AST:27IU/L、ALT:18IU/L、血清総ビリルビン値:0.55mg/dL 投与開始日 本剤(1,000mg/日)、プレドニゾロン(10mg/日)投与開始 肝性脳症:なし、腹水:なし AST:37IU/L、ALT:33IU/L、血清総ビリルビン値:0.26mg/dL、ALB:3.8g/dL 投与15日目 肝機能異常なし AST:24IU/L、ALT:17IU/L、血清総ビリルビン値:0.57mg/dL 投与22日目 問診。問題はなかった 投与25日目 (発現/中止日) 発熱、意識障害にて救急受診。薬剤性肝炎疑いで入院 劇症肝炎発現 肝性脳症:Ⅳ度 出血症状:なし AST:1,339IU/L、ALT:1,100IU/L、血清総ビリルビン値:2.08mg/dL 本剤、プレドニゾロンの投与中止 39度台の発熱が続いていた(2日間)。前立腺癌の既往があり当初尿路感染症の合併を疑った。救急外来にて血液 培養にて陰性、尿培養では表皮ブドウ球菌とコリネバクテリウムが検出されたが尿路感染症であったかは不明 胸部・腹部CT検査実施 「胸部・腹部CT所見」 検査部位:頸部-骨盤 肝実質は軽度腫大し、門脈域や胆嚢の浮腫性変化が出現。急性肝障害や胆道系の炎症などを示唆。少量の腹水あ り。膵・脾・腎・副腎に異常はない。膀胱壁のびまん性肥厚は同様で、慢性膀胱炎が疑われる。肺野に活動性炎症は認 めない。両肺背側の網状影は重力効果や軽度の間質性変化を疑う。前立腺癌、傍大動脈リンパ節転移は、著変なし 日付不明 劇症肝炎に対して、新鮮凍結血漿(FFP)の輸血を開

  35. ●臨床検査値 臨床検査値 投与 投与 投与 投与 投与 投与 25日目 中止 56日前 42日前 28日前 開始日 15日目 (発現/ 1日後 中止日) 中止 2日後 中止 3日後 中止 4日後 中止 6日後 中止 8日後 341 131 119 839 546 AST(GOT) (IU/L) 34 − 27 37 24 1,339 2,511 3,095 1,375 ALT(GPT) (IU/L) 24 − 18 33 17 1,100 2,040 3,013 2,681 1,678 ALP(IU/L) 164 − 131 124 128 LDH(IU/L) 247 − 212 213 189 γ-GTP(IU/L) − − − − − 57 59 Ch-E(IU/L) − − − − − − 218 CPK(IU/L) 193 − 140 129 120 TP(g/dL) 7.6 − 7.5 7.7 7.5 − 6.1 − 5.6 ALB(g/dL) 4.0 − 4.0 3.8 4.0 − 3.0 − 0.33 − 0.55 0.26 0.57 2.08 2.53 − − − − − − 1.18 CRP(mg/dL) 0.07 − 0.05 0.19 0.03 9.84 NH(μg/dL) 3 − − − − − − 血清総ビリルビン (mg/dL) 直接ビリルビン (mg/dL) WBC(/μL) 129 111 114 124 132 124 730 359 284 278 56 53 49 53 50 182 186 204 188 168 216 129 − − 5.6 2.6 2.8 2.6 2.6 3.88 3.32 2.40 1.58 2.09 2.02 1.78 1.28 0.73 1.00 9.63 2.75 3.66 62 61 76 1,085 1,988 2,510 6,060 7,235 6,393 2,710 1,092

  36. 2)低カリウム血症 低カリウム血症※は重大な副作用に分類されています。本剤による低カリウム血症は鉱質コルチコイドの増加に起因しているとさ れています。 ※ 集計対象:MedDRA PT grouping「低カリウム血症」 ■発現状況 <去勢抵抗性前立腺癌> ・国内第Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験における低カリウム血症の発現状況は下表のとおりでした。 国内第Ⅱ相試験における低カリウム血症の副作用*発現状況 MedDRA/J V15.0 低カリウム血症 JPN-201(n=48) 6(12.5%) JPN-202(n=47) 2(4.3%) * 本剤との因果関係が「関連なし」、 「多分なし」以外の有害事象について集計 (承認時) 国内第Ⅱ相試験における低カリウム血症の有害事象(因果関係を問わない)発現状況 低カリウム血症 グレード3以上 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 投与中止 JPN-201(n=48) 6(12.5%) 0 4(8.3%) 0 JPN-202(n=47) 3(6.4%) 0 3(6.4%) 0 (承認時) グレードはCTCAE V3.0に基づく MedDRA/J V15.0 注意を要する副作用 等 とその対策 3 ・国内第Ⅱ相試験にて発現した低カリウム血症の有害事象はグレード1のみであり、グレード3以上の低カリウム血症の発現はあり ませんでした。 ・国内第Ⅱ相試験にて発現した低カリウム血症の有害事象のうち、JPN-201試験では6例中4例、JPN-202試験では3例中3例 で4サイクル(1サイクル28日) までに発現しました。 ・2つの国内第Ⅱ相試験において、低カリウム血症の有害事象により本剤の投与中止に至った症例はみられませんでした。 海外第Ⅲ相試験における低カリウム血症の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V15.0 低カリウム血症 COU-AA-302 本剤群(n=542) プラセボ群(n=540) 90(16.6%) 68(12.6%) COU-AA-301 本剤群(n=791) プラセボ群(n=394) 142(18.0%) 36(9.1%) * 本剤群で1%以上に発現した事象(PT)を抜粋 <内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌> ・国際共同第Ⅲ相試験に

  37. は添付文書からの抜粋 ■予防・観察 重要な基本的注意(抜粋) 1)血圧の上昇、低カリウム血症、体液貯留があらわれることがあるので、下記の点に留意すること。 (1)本剤投与開始前に血清カリウム値等の血清電解質濃度を測定し、低カリウム血症が認められた場合には、血清カリウ ム値を補正した後に、本剤の投与を開始すること。 (2)本剤投与中は定期的に血圧測定、血液検査、体重の測定等を行い、患者の状態を十分に観察すること。必要に応じて 降圧剤の投与、カリウムの補給を行うなど、適切な処置を行うこと。 ●投与開始前 ・必ず血清カリウム値等の血清電解質濃度を測定してください。 ・低カリウム血症が認められた場合は、血清カリウム値を補正した後に、本剤の投与を開始してください。 (国内臨床試験では、患者選択基準の血清カリウム値は3.5mEq/L以上と設定されていました。P.59参照 ) ●注意が必要な患者 【慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)】 (抜粋) 2)低カリウム血症の患者又は合併症や併用薬等により低カリウム血症を起こすおそれのある患者 ・心血管疾患、低カリウム血症、低カリウム血症を起こすおそれのある疾患の合併や既往の有無、併用薬の有無を確認してください。 ・下表に示す合併症・既往歴や併用薬のある患者では、本剤投与の適否を検討してください。本剤投与後はより頻回な血清カリウ ム値の測定を行い、低カリウム血症に関連する症状を特に注意して観察してください。 特に注意が必要な合併症・既往歴、及び低カリウム血症を引き起こす可能性のある薬剤 低カリウム血症、心血管疾患(高血圧、うっ血性心不全、不整脈等)、糖尿病(重度)など ループ利尿薬 フロセミド トラセミド 利尿薬 アゾセミド等 サイアザイド系利尿薬 トリクロルメチアジド等 浸透圧利尿薬 D-マンニトール、グリセオール® インスリン グリチルリチン含有薬 併用薬 甘草含有漢方 グリチロン® その他 抗生物質 アムホテリシンB ポリミキシンB カルベニシリン ペニシリン等 抗パーキンソン病薬 下剤(長期服用時) 37 3 注意を要する副作用 等 とその対策 合併症・既往歴

  38. ●投与中の血清カリウム値等のモニタリング P.16〜17参照 ・投与中は、血清カリウム値等の電解質の定期的なモニタリングを行ってください。 ・筋力低下、痙攣、全身倦怠感など、低カリウム血症に関連する症状の観察を十分に行ってください。 ・心血管疾患のある患者又はその既往歴のある患者、低カリウム血症又は合併症や併用薬等により低カリウム血症を起こすおそ れのある患者には、より頻回な血清カリウム値の測定等のモニタリングを行ってください。 参考 ・筋力低下、筋痙攣又は激しい心拍動(動悸)などは血清カリウム値が低下している徴候を示している可能性があります。 一般に、血清カリウム値2.5〜3.0mEq/L以下では、筋力低下、テタニー、多飲・多尿がみられ、重症の場合、呼吸筋や四 肢麻痺・横紋筋融解、イレウスが出現します。心電図上は、T波の平低化・陰性T、ST低下、U波が特徴的で、心室性期外 収縮、房室ブロックもみられます1)。 1)要伸也: 日内会誌 95: 826-834, 2006. ■処置 ・投与中に低カリウム血症を認めた場合には以下の対応を検討し、適切な処置を行ってください。 ● カリウムの補給 (経口、点滴) ● 本剤の休薬など ● カリウム低下の原因 (低カリウム血症を引き起こす可能性のある併用薬、合併症など)の検索と是正 ・臨床検査値、臨床症状、心電図所見をよく観察し、処置の緊急性を総合的に判断してください。 注意を要する副作用 等 とその対策 3 ・国内第Ⅱ相試験における低カリウム血症への対応は、P.60 を参照してください。 ・国際共同第Ⅲ相試験において、鉱質コルチコイド過剰による有害事象が発現した際には、プレドニゾン※5mg/日ずつ増量可能と しました。 ※ 国内未承認 参考 ・一般的な低カリウム血症への処置として、緊急性のない場合は、食事療法又はカリウム製剤(塩化カリウム等)の経口投 与を実施し、カリウム補給で改善しない場合、カリウム保持性利尿薬※の投与を考慮します。緊急性の高い場合は、静脈 内点滴投与によるカリウム補給を検討します。 ※ スピロノラクトンは、in vitroにてアンドロゲン受容体の活性化が認められていることから、本剤との併用を推奨できないとの報告1)があり、国内臨床試験 においても併用禁止薬に設定されていました。また、

  39. ■症例概要 症例 No.1(製造販売後症例) 副 作 用:低カリウム血症、痙攣、低血圧 年 齢:70歳代 前 立 腺 癌 治 療 歴:恥骨後式前立腺全摘除術、外照射、MAB(LH-RHアゴニスト及び非ステロイド性抗アンドロゲン剤) 療法、前立腺癌治験薬及びデキサメタゾン 合 併 症:高血圧、末梢性浮腫 併 用 被 疑 薬:トリクロルメチアジド、フロセミド、プレドニゾロン 併 用 薬:センノシド、沈降炭酸カルシウム・コレカルシフェロール・炭酸マグネシウム、ウルソデオキシコール酸、 タムスロシン塩酸塩、デノスマブ(遺伝子組換え)、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸エステ ルナトリウム、 ドセタキセル水和物 本剤投与量/投与期間:1,000mg/16日間 症 例 経 過: 日付不明 トリクロルメチアジド及びフロセミド投与開始 投与約8年前 TNM分類:T3aN0M0にて、恥骨後式前立腺全摘除術(RRP)及び外照射(EBRT)を施行し、 MAB(LH-RHアゴニスト及び非ステロイド性抗アンドロゲン剤)療法開始 投与約5年7カ月前 PSA不全にて、前立腺癌治療治験薬及びデキサメタゾン(1mg/日)投与開始 投与約3年7カ月前 ドセタキセル水和物投与開始 投与約2年3カ月前 ドセタキセル水和物から、他の前立腺癌治療治験薬に投与変更 ステロイドの種類は、プレドニゾロン(10mg/日)に投与変更 投与約2年前 他の前立腺癌治療治験薬を投与中止し、カバジタキセル アセトン付加物に投与変更 投与約2カ月前 カバジタキセル アセトン付加物から、エンザルタミドに投与変更 プレドニゾロン投与終了 投与3週前 食思不振及び倦怠感著明にて、エンザルタミド投与中止 投与開始日 本剤(1,000mg/日)及びプレドニゾロン(10mg/日)投与開始。K:4.5mEq/L 痙攣、筋力低下及び低カリウム血症にて、緊急入院。本剤投与中止 入院時血液所見: Na:135mEq/L、K:2.1mEq/L、Cl:95mEq/L、コルチゾール:4.0μg/dL 入院後、昇圧剤、カリウム補正、プレドニゾロン継続投与等を行うも、血圧安定せず、ステロイド 増量にて循環動態安定 中止1日後 カリウム補正にて、K:4.5mEq/Lまで回復 ドパミン塩酸塩投与にて、血圧上昇

  40. 症例 No.2(製造販売後症例) 副 作 用:低カリウム血症、肝障害 年 齢:60歳代 前 立 腺 癌 治 療 歴:MAB(LH-RHアゴニスト及び非ステロイド性抗アンドロゲン剤)療法及びデノスマブ(遺伝子組換え) 投与→ドセタキセル水和物(60mg/m2)及びデキサメタゾン(1mg/日)投与→エンザルタミド及びデ キサメタゾン(1mg/日)投与 合 併 症:糖尿病、無力症、肝機能異常、末梢性浮腫 併 用 被 疑 薬:トリクロルメチアジド、フロセミド、プレドニゾロン 併 用 薬:ウルソデオキシコール酸、リュープロレリン酢酸塩、インスリン リスプロ(遺伝子組換え)、アルプラゾ ラム 本剤投与量/投与期間:1,000mg/29日間 症 注意を要する副作用 等 とその対策 3 例 経 過: 日付不明 トリクロルメチアジド及びフロセミド投与開始 投与約2年6カ月前 ABCD(ジュエット)分類:D2にて、MAB(LH-RHアゴニスト及び非ステロイド性抗アンドロゲン 剤)療法及びデノスマブ(遺伝子組換え)投与開始 投与約1年2カ月前 ドセタキセル水和物(60mg/m2)及びデキサメタゾン(1mg/日)投与開始 投与約2カ月前 ドセタキセル水和物(計14回施行)から、エンザルタミドに投与変更。デキサメタゾン投与継続 投与約1カ月半前 肝機能障害、無力症及び下肢浮腫発現 投与13日前 K:3.2mEq/L 投与開始日 エンザルタミドから本剤(1,000mg/日)に投与変更 ステロイドの種類をデキサメタゾン(1mg/日)からプレドニゾロン(10mg/日)に投与変更 投与15日目 K:3.0mEq/L 投与23日目 プレドニゾロン15mg/日に増量 コルチゾール:4.0μg/dL 投与25日目 プレドニゾロン20mg/日に増量 コルチゾール:3.0μg/dL 投与29日目 (発現/中止日) 低カリウム血症、 しびれのような症状、極度の筋力低下、肝障害が発現し、緊急入院。本剤投与中止 入院時血液所見: K:1.7mEq/L、コルチゾール:6.6μg/dL、AST(GOT) :114IU/L、ALT(GPT) :117IU/L、 LDH:349IU/L、血清総ビリルビン:1.5mg/dL 入院後、カリウム補充 中止9日後 退院。K

  41. 3)体液貯留/浮腫 体液貯留/浮腫※は本剤の注意すべき副作用です。本剤による体液貯留/浮腫は鉱質コルチコイドの増加に起因しているとされて います。 ※ 集計対象:MedDRA SMQ「血行動態的浮腫、蓄水及び体液過負荷」 ■発現状況 <去勢抵抗性前立腺癌> ・国内第Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験における体液貯留/浮腫の発現状況は下表のとおりでした。 国内第Ⅱ相試験における体液貯留/浮腫の副作用*発現状況 MedDRA/J V15.0 浮腫 JPN-201 (n=48) JPN-202 (n=47) 0 1(2.1%) * 本剤との因果関係が「関連なし」、 「多分なし」以外の有害事象について集計 (承認時) 国内第Ⅱ相試験における体液貯留/浮腫の有害事象(因果関係を問わない)発現状況 浮腫 JPN-201 (n=48) JPN-202 (n=47) 0 2(4.3%) グレード3以上 0 0 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 0 2(4.3%) 投与中止 0 0 胸水 1(2.1%) 0 0 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 0 1(2.1%) 投与中止 0 0 3 (承認時) グレードはCTCAE V3.0に基づく MedDRA/J V15.0 ・国内第Ⅱ相試験(JPN-202試験)では有害事象として、浮腫2例(4.3%)、胸水1例(2.1%)がみられました。重篤な浮腫、胸水 は認められませんでした。 ・JPN-202試験にて発現した浮腫の有害事象は、すべて4サイクル(1サイクル28日) までに発現しました。 ・2つの国内第Ⅱ相試験において、体液貯留/浮腫の有害事象により本剤の投与中止に至った症例はみられませんでした。 海外第Ⅲ相試験における体液貯留/浮腫の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V15.0 末梢性浮腫 COU-AA-302 COU-AA-301 本剤群(n=542) プラセボ群(n=540) 本剤群(n=791) プラセボ群(n=394) 136(25.1%) 111(20.6%) 230(29.1%) 79(20.1%) 5(1.3%) 胸水 4(0.7%) 4(0.7%) 18(2.3%) 関節腫脹 7

  42. は添付文書からの抜粋 <内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌> ・国際共同第Ⅲ相試験における体液貯留/浮腫の発現状況は下表のとおりでした。 国際共同第Ⅲ相試験における体液貯留/浮腫の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V18.0 末梢性浮腫 全集団 本剤群(n=597) 日本人集団 プラセボ群(n=602) 本剤群(n=35) プラセボ群(n=35) 56(9.4%) 53(8.8%) 1(2.9%) 5(14.3%) 胸水 5(0.8%) 6(1.0%) 0 0 関節腫脹 3(0.5%) 1(0.2%) 0 0 リンパ浮腫 3(0.5%) 1(0.2%) 0 0 (効能追加承認時) * 全集団の本剤群で0.5%以上に発現した事象(PT)を抜粋 国際共同第Ⅲ相試験の日本人集団における体液貯留/浮腫の有害事象発現状況 ・体液貯留/浮腫は本剤群1例(2.9%)、プラセボ群5例(14.3%)に認められました。 ・グレード3、グレード4の体液貯留/浮腫は本剤群、プラセボ群ともに認められませんでした。 ・体液貯留/浮腫の有害事象により投与中止に至った症例は本剤群、プラセボ群ともにみられませんでした。 グレードはCTCAE V4.0に基づく ■予防・観察 重要な基本的注意(抜粋) 注意を要する副作用 等 とその対策 3 1)血圧の上昇、低カリウム血症、体液貯留があらわれることがあるので、下記の点に留意すること。 (2)本剤投与中は定期的に血圧測定、血液検査、体重の測定等を行い、患者の状態を十分に観察すること。 ・早期発見及び重篤化の予防のため、定期的な体重測定及びむくみの有無を観察してください。 P.16〜17参照 参考 ・患者に対し、急激な体重増加が認められた場合には、直ちに医師の診察を受けるよう指導してください。 ・胸水、全身性浮腫等の体液貯留がみられることがありますので、呼吸困難、乾性咳嗽等の胸水を示唆する症状が認めら れた場合は、胸水を疑い、胸部X線の検査を行ってください。また、その他の体液貯留が疑われる場合は必要に応じて超 音波検査等を行ってください。 ■処置 ・本剤特有の処置はありません。 ・本剤の休薬又は減量を行い、一般的な体液貯留/浮腫への処置とし

  43. 4)高血圧 高血圧※は本剤の注意すべき副作用です。本剤による高血圧は鉱質コルチコイドの増加に起因しているとされています。 ※ 集計対象:MedDRA SMQ「高血圧」 ■発現状況 <去勢抵抗性前立腺癌> ・国内第Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験における高血圧の発現状況は下表のとおりでした。 国内第Ⅱ相試験における高血圧の副作用*発現状況 MedDRA/J V15.0 JPN-201(n=48) JPN-202(n=47) 2(4.2%) 2(4.3%) 高血圧 * 本剤との因果関係が「関連なし」、 「多分なし」以外の有害事象について集計 (承認時) 国内第Ⅱ相試験における高血圧の有害事象(因果関係を問わない)発現状況 JPN-201(n=48) JPN-202(n=47) 2(4.2%) 2(4.3%) グレード3以上 1(2.1%) 0 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 2(4.2%) 2(4.3%) 0 0 高血圧 投与中止 (承認時) グレードはCTCAE V3.0に基づく MedDRA/J V15.0 ・2つの国内第Ⅱ相試験にて高血圧は、すべて4サイクル(1サイクル28日) までに発現しました。 ・2つの国内第Ⅱ相試験において、高血圧の有害事象により本剤の投与中止に至った症例はみられませんでした。 海外第Ⅲ相試験における高血圧の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V15.0 高血圧 COU-AA-302 COU-AA-301 本剤群(n=542) プラセボ群(n=540) 本剤群(n=791) プラセボ群(n=394) 118(21.8%) 71(13.1%) 87(11.0%) 31(7.9%) * 本剤群で1%以上に発現した事象(PT)を抜粋 43 注意を要する副作用 等 とその対策 ・2つの国内第Ⅱ相試験にて、高血圧の有害事象の多くがグレード1又は2であり、グレード3以上の事象の発現は、JPN-201試験 の1例(グレード3)のみでした。 3

  44. は添付文書からの抜粋 <内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌> ・国際共同第Ⅲ相試験における高血圧の発現状況は下表のとおりでした。 国際共同第Ⅲ相試験における高血圧の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V18.0 高血圧 血圧上昇 全集団 日本人集団 本剤群(n=597) プラセボ群(n=602) 本剤群(n=35) プラセボ群(n=35) 219(36.7%) 133(22.1%) 18(51.4%) 8(22.9%) 11(1.8%) 9(1.5%) 0 0 (効能追加承認時) * 全集団の本剤群で1%以上に発現した事象(PT)を抜粋 国際共同第Ⅲ相試験の日本人集団における高血圧の有害事象発現状況 ・高血圧は本剤群18例(51.4%)、プラセボ群8例(22.9%)に認められました。 ・グレード3の高血圧は本剤群12例(34.3%)、プラセボ群2例(5.7%)に認められました。 ・グレード4の高血圧は本剤群、プラセボ群ともに認められませんでした。 ・高血圧の有害事象により投与中止に至った症例は本剤群、プラセボ群ともにみられませんでした。 グレードはCTCAE V4.0に基づく ■予防・観察 重要な基本的注意(抜粋) 1)血圧の上昇、低カリウム血症、体液貯留があらわれることがあるので、下記の点に留意すること。 (2)本剤投与中は定期的に血圧測定、血液検査、体重の測定等を行い、患者の状態を十分に観察すること。 注意を要する副作用 等 とその対策 3 ・早期発見及び重篤化の予防のため、定期的な血圧測定を行うよう、患者に指導してください。 ・必要に応じて高血圧の治療を行っている医師への相談を考慮してください。 ■処置 ・本剤による高血圧に対しては、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト (エプレレノン)の投与などを考慮してください。 ・本剤投与開始前及び投与中は定期的に血圧測定を行い、一般的な高血圧への処置として、必要に応じて降圧剤の投与を行うな ど、適切な処置を行ってください。降圧治療でコントロールできない場合は本剤の休薬を考慮してください。 ・国内第Ⅱ相試験における高血圧への対応は、P.62 を参照してください。 ・国際共同第Ⅲ相試験において、鉱質コルチコイド過剰による有害事象が

  45. 5)血小板減少 血小板減少※は重大な副作用に分類されています。 ※ 集計対象:MedDRA SMQ「造血障害による血小板減少症」 ■発現状況 <去勢抵抗性前立腺癌> ・国内第Ⅱ相試験において、血小板減少の副作用※発現はみられませんでした。 ※ 本剤との因果関係が「関連なし」、 「多分なし」以外の有害事象について集計 ・海外第Ⅲ相試験における血小板減少の発現状況は下表のとおりでした。 海外第Ⅲ相試験における血小板減少の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V15.0 COU-AA-302 本剤群(n=542) COU-AA-301 プラセボ群(n=540) 本剤群(n=791) プラセボ群(n=394) 血小板数減少 2(0.4%) 1(0.2%) 12(1.5%) 7(1.8%) 血小板減少症 10(1.8%) 8(1.5%) 28(3.5%) 13(3.3%) * 血小板数減少(PT)及び血小板減少症(PT)の有害事象発現率を抜粋 <内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌> ・国際共同第Ⅲ相試験における血小板減少の発現状況は下表のとおりでした。 国際共同第Ⅲ相試験における血小板減少の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V18.0 全集団 日本人集団 プラセボ群(n=602) 本剤群(n=35) プラセボ群(n=35) 血小板数減少 15(2.5%) 11(1.8%) 0 0 血小板減少症 8(1.3%) 9(1.5%) 0 0 (効能追加承認時) * 血小板数減少(PT)及び血小板減少症(PT)の有害事象発現率を抜粋 国際共同第Ⅲ相試験の日本人集団における血小板減少の有害事象発現状況 ・国際共同第Ⅲ相試験では、日本人において血小板減少は本剤群、プラセボ群ともに認められませんでした。 ■予防・観察 ●投与開始前 ・本剤投与前に必ず血小板数を確認してください。 ●注意が必要な患者 ・骨転移や、血小板減少を引き起こす可能性のある病歴等を確認してください。 ●投与中の血小板数のモニタリング ・本剤投与中は、血小板数等の臨床検査値の定期的なモニタリングを行ってください。 ・出血症状など血小板減少に関連する症状の観察を十分に行ってく

  46. ■症例概要 症例 No.1(製造販売後症例) 副 作 用:血小板減少症 年 齢:80歳代 前 立 腺 癌 治 療 歴:エストラムスチンリン酸エステルナトリウム投与(8日間) 合 併 症:糖尿病、高血圧、狭心症、骨転移 併 用 薬:プレドニゾロン、アスピリン、ビソプロロールフマル酸塩、ニコランジル、L-アスパラギン酸カルシウム 水和物、アルファカルシドール、ゴセレリン酢酸塩、インスリン アスパルト (遺伝子組換え) 本剤投与量/投与期間:1,000mg(19日間)→中止→500mg(5日間)→中止→500mg(1週間投与後1週間休薬、33日間) →1,000mg(1週間投与後1週間休薬、16日間) 症 例 経 過: 右腸骨、恥骨への転移あり。化学療法治療歴:無 注意を要する副作用 等 とその対策 3 投与約4年前 当院初診。初診時より原因不明の血小板数低値を認めた 投与約6カ月前 去勢抵抗性前立腺癌に対し、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム投与(8日 間)。かゆみ、膨瘤疹の副作用発現 投与前 原疾患進行状況:PS 1 投与8日前 Plt:12万/mm3 投与開始日 入院にて本剤(1,000mg/日)、プレドニゾロン(10mg/日)投与開始 投与10日目 Plt:12.5万/mm3 投与11日目 臨床検査値を含め異常なし 投与19日目/投与中止日 本剤投与中止 投与20日目/投与中止1日後 (発現日) 血小板数が2.8万/mm3と大幅に減少したため、緊急入院 溶血クリーゼの発現:無 ステロイド治療:無 血小板減少症発現時の症状:点状出血、紫斑 DICの有無:無 血小板減少症に対する治療及び輸血:無 原疾患進行状況:PS 2 中止4日後 Plt:5.2万/mm3 中止9日後 Plt:14.9万/mm3。血小板減少症は軽快 中止10日後/再開1日目 本剤500mg/日で投与再開 再投与2日目(発現日) Plt:10.8万/mm3。血小板減少症発現。退院 再投与4日目 Plt:7.4万/mm3 再投与5日目/再投与中止日 本剤投与中止 再投与中止4日後 Plt:10万/mm3。血小板減少症は回復 再投与中止7日後/再々開1日目 本剤500mg/日で投与再開(1週間投与後1週間休薬) 再々投

  47. 6)副腎不全 副腎不全※は本剤の注意すべき副作用です。 ※ 集計対象:MedDRA HLGT「副腎皮質機能低下」 ■発現状況 <去勢抵抗性前立腺癌> ・国内第Ⅰ、 Ⅱ相試験において、副腎不全の有害事象の発現はみられませんでした。 ・海外第Ⅲ相試験における副腎不全の発現状況は下表のとおりでした。 海外第Ⅲ相試験における副腎不全の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* COU-AA-302 MedDRA/J V15.0 副腎機能不全 ステロイド 離脱症候群 COU-AA-301 本剤群 (n=542) プラセボ群 (n=540) 本剤群 (n=791) プラセボ群 (n=394) 2(0.4%) 2(0.4%) 4(0.5%) 0 0 1(0.2%) 0 0 * 副腎機能不全(PT)及びステロイド離脱症候群(PT)の有害事象発現率を抜粋 <内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌> ・国際共同第Ⅲ相試験において、副腎不全の有害事象の発現は本剤群、プラセボ群ともに認められませんでした。 ・副腎不全の原因として、ステロイドの長期投与が急に中断された場合、外傷や感染症などのストレスが加わった場合などが知ら れています。ステロイド併用の注意点については、P.12〜15 を参照してください。 47 注意を要する副作用 等 とその対策 3 ■予防・観察・処置

  48. 7)心障害 心障害※は重大な副作用に分類されています。内科的又は外科的去勢と心障害との関連についても報告があります1)。 ※ 集計対象:MedDRA SMQ「不整脈関連臨床検査、徴候及び症状」、 「上室性頻脈」、 「心室性頻脈」、 「心不全」、 「虚血性心疾患」、 「その他の虚血性心疾患」、PT grouping「その他の心障害」 1)Levine GN, et al.: Circulation 121: 833-840, 2010. ■発現状況 <去勢抵抗性前立腺癌> ・心障害は、 「不整脈」、 「虚血性心疾患」、 「心不全」、 「その他の原因による心障害」に分類しています。 ・国内第Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験における心障害の発現状況は下表のとおりでした。 国内第Ⅱ相試験における心障害(不整脈)の副作用*発現状況 MedDRA/J V15.0 JPN-201(n=48) JPN-202(n=47) 0 1(2.1%) 1(2.1%) 0 徐脈 心室性頻脈 (承認時) * 本剤との因果関係が「関連なし」、 「多分なし」以外の有害事象について集計 国内第Ⅱ相試験における心障害(不整脈)の有害事象(因果関係を問わない)発現状況 JPN-201(n=48) JPN-202(n=47) 徐脈 注意を要する副作用 等 とその対策 3 0 1(2.1%) グレード3以上 0 0 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 0 1(2.1%) 投与中止 0 0 1(2.1%) 0 0 0 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 1(2.1%) 0 投与中止 1(2.1%) 0 1(2.1%) 0 グレード3以上 0 0 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 0 0 投与中止 0 0 1(2.1%) 0 0 0 1(2.1%) 0 0 0 心室性頻脈 グレード3以上 心房細動 心室性期外収縮 グレード3以上 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 投与中止 (承認時) グレードはCTCAE V3.0に基づく MedDRA/J V15.0 ・国内第Ⅱ相試験にて発現した心障害の有害事象はいずれも不整脈で、グレード3以上の事象は認められませんでした。

  49. 海外第Ⅲ相試験における心障害の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V15.0 COU-AA-301 本剤群(n=791) プラセボ群(n=394) 22(4.1%) 11(2.0%) 10(1.8%) 12(2.2%) 6(1.1%) 4(0.7%) 4(0.7%) 4(0.7%) 4(0.7%) 4(0.7%) 3(0.6%) 0 26(4.8%) 8(1.5%) 9(1.7%) 7(1.3%) 6(1.1%) 0 4(0.7%) 1(0.2%) 0 2(0.4%) 1(0.2%) 0 22(2.8%) 26(3.3%) 13(1.6%) 9(1.1%) 8(1.0%) 5(0.6%) 4(0.5%) 2(0.3%) 1(0.1%) 1(0.1%) 1(0.1%) 4(0.5%) 6(1.5%) 8(2.0%) 6(1.5%) 3(0.8%) 0 1(0.3%) 2(0.5%) 0 0 0 1(0.3%) 0 15(2.8%) 1(0.2%) 4(0.7%) 3(0.6%) 6(1.1%) 3(0.6%) 2(0.4%) 6(1.1%) 11(1.4%) 6(0.8%) 1(0.1%) 0 2(0.5%) 2(0.5%) 0 0 5(0.9%) 1(0.2%) 3(0.6%) 0 0 0 1(0.2%) 0 7(0.9%) 7(0.9%) 3(0.4%) 6(0.8%) 1(0.3%) 1(0.3%) 1(0.3%) 0 6(1.1%) 7(1.3%) 3(0.6%) 3(0.6%) 16(3.0%) 7(1.3%) 0 0 28(3.5%) 6(0.8%) 1(0.1%) 1(0.1%) 17(4.3%) 2(0.5%) 0 0 * いずれかの試験の本剤群で0.5%以上に発現した事象(PT)を抜粋 49 3 注意を要する副作用 等 とその対策 不整脈 心房細動 頻脈 失神 動悸 不整脈 意識消失 徐脈 上室性頻脈 心拍数不整 心室性期外収縮 期外収縮 心拍数増加 虚血性心疾患 狭心症 心筋梗塞 冠動脈疾患 心筋虚血 心不全 うっ血性心不全 駆出率減少 心不全 肺水腫 その他の原因による心障害 胸痛 心障害 伝導障害 洞性徐脈 COU-AA-302 本剤群(n=542) プラセボ群(n=540

  50. <内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌> ・心障害は、 「不整脈」、 「虚血性心疾患」、 「心不全」、 「その他の心障害」に分類しています。 ・国際共同第Ⅲ相試験における心障害の発現状況は下表のとおりでした。 国際共同第Ⅲ相試験における心障害の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V18.0 不整脈 心房細動 頻脈 動悸 失神 心室性期外収縮 意識消失 心房粗動 虚血性心疾患 狭心症 心筋梗塞 冠動脈疾患 急性冠動脈症候群 心不全 心不全 その他の心臓障害 胸痛 全集団 本剤群(n=597) プラセボ群(n=602) 日本人集団 本剤群(n=35) プラセボ群(n=35) 8(1.3%) 4(0.7%) 4(0.7%) 4(0.7%) 3(0.5%) 3(0.5%) 3(0.5%) 2(0.3%) 1(0.2%) 3(0.5%) 2(0.3%) 1(0.2%) 1(0.2%) 1(0.2%) 0 1(2.9%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8(1.3%) 4(0.7%) 4(0.7%) 3(0.5%) 4(0.7%) 0 0 1(0.2%) 1(2.9%) 0 0 0 0 0 0 0 10(1.7%) 2(0.3%) 0 0 9(1.5%) 18(3.0%) 0 0 (効能追加承認時) * 全集団の本剤群で0.5%以上に発現した事象(PT)を抜粋 国際共同第Ⅲ相試験の日本人集団における心障害の有害事象発現状況 注意を要する副作用 等 とその対策 3 ・‌心障害は本剤群3例(8.6%;頻脈、上室性期外収縮、狭心症/心筋虚血が各1例) に認められ、プラセボ群では認められませんでした。 ・グレード3、グレード4の心障害は本剤群、プラセボ群ともに認められませんでした。 ・心障害の有害事象により投与中止に至った症例は本剤群、プラセボ群ともにみられませんでした。 グレードはCTCAE V4.0に基づく ■予防・観察 ・本剤投与によって生じる鉱質コルチコイド濃度上昇の結果として、高血圧、低カリウム血症及び体液貯留/浮腫を誘発する可能 性がありますので、これらの症状により悪化するおそれがある心不全、心筋梗塞又は心室性不整脈の既往を有する患者などに 本剤を投与する際には注意

  51. 8)骨粗鬆症/骨折 骨粗鬆症/骨折※は本剤の注意すべき副作用です。アンドロゲン除去療法と骨代謝の亢進及び骨密度の低下に伴う骨粗鬆症との 関連についても報告があります1)。 ※ 集計対象:骨粗鬆症/骨減少症、肋骨骨折、骨粗鬆症、脊髄圧迫骨折、手首関節骨折、骨減少症、股関節部骨折、腰椎骨折、骨喪失、頸椎骨折、大腿骨骨折、骨粗鬆 症性骨折、橈骨骨折、脊椎骨折、骨折、腸骨骨折、脊柱後弯症、骨盤骨折、胸椎骨折、骨代謝障害、大腿骨頸部骨折及び仙骨骨折 1)Smith MR: J Clin Oncol 26: 4371-4372, 2008. ■発現状況 <去勢抵抗性前立腺癌> ・国内第Ⅱ相試験において、骨粗鬆症/骨折の副作用※発現はみられませんでした。 ※ 本剤との因果関係が「関連なし」、 「多分なし」以外の有害事象について集計 国内第Ⅱ相試験における骨粗鬆症/骨折の有害事象(因果関係を問わない)発現状況 JPN-201(n=48) JPN-202(n=47) 0 1(2.1%) グレード3以上 0 0 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 0 0 肋骨骨折 投与中止 0 0 1(2.1%) 0 グレード3以上 0 0 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 0 0 投与中止 0 0 脊椎圧迫骨折 1(2.1%) 0 グレード3以上 0 0 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 0 0 投与中止 0 0 手首関節骨折 0 1(2.1%) 圧迫骨折 グレード3以上 0 0 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 0 1(2.1%) 投与中止 0 0 (承認時) グレードはCTCAE V3.0に基づく MedDRA/J V15.0 ・転移性進行性前立腺癌(去勢抵抗性前立腺癌)の男性ではアンドロゲン除去療法により骨密度の低下が生じる可能性がありま すが、本剤を糖質コルチコイドと併用することにより、この作用が増強する可能性があります。 ・国内第Ⅱ相試験にて発現した骨粗鬆症/骨折の有害事象は、いずれもグレード1又は2であり、重篤ではありませんでした。 ・骨粗鬆症/骨折の有害事象の内訳は、JPN-201試験では圧迫骨折及び脊椎圧迫骨折各1例(2.1%)、JPN-20

  52. <内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌> ・国際共同第Ⅲ相試験における骨粗鬆症/骨折の発現状況は下表のとおりでした。 国際共同第Ⅲ相試験における骨粗鬆症/骨折の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* 全集団 日本人集団 MedDRA/J V18.0 本剤群 (n=597) プラセボ群 (n=602) 本剤群 (n=35) プラセボ群 (n=35) 肋骨骨折 13(2.2%) 1(0.2%) 5(14.3%) 1(2.9%) 2(0.3%) 2(0.3%) 0 0 骨粗鬆症/骨減少症 (効能追加承認時) * 全集団の本剤群で1%以上に発現した事象(PT)及び骨粗鬆症 /骨減少症を抜粋 国際共同第Ⅲ相試験の日本人集団における骨粗鬆症/骨折の有害事象発現状況 ・骨粗鬆症/骨折は本剤群8例(22.9%)、プラセボ群2例(5.7%)に認められました。 ・グレード3の骨粗鬆症/骨折は本剤群1例(2.9%)に認められ、プラセボ群では認められませんでした。 ・グレード4の骨粗鬆症/骨折は本剤群、プラセボ群ともに認められませんでした。 ・骨粗鬆症/骨折の有害事象により投与中止に至った症例は本剤群、プラセボ群ともにみられませんでした。 グレードはCTCAE V4.0に基づく ■予防・観察 ・本剤投与中の骨粗鬆症/骨折は、アンドロゲン除去療法によるものと、骨転移などによるものが考えられます。 ・一般的な骨粗鬆症の対応として、患者に対し、 「重いものをもったとき、背中や腰が痛む」、 「身長が2cm以上低下した」、 「背中 が丸くなった」等の症状があらわれた場合には、直ちに医師の診察を受けるよう指導してください。 ・骨折予防のためには日常生活で転倒しないように注意することなどを患者に指導してください。 注意を要する副作用 等 とその対策 3 ■処置 ・本剤特有の処置はありません。 参考 骨粗鬆症/骨折に関連するガイドライン 必要に応じて以下のガイドラインを参考にしてください。なお、ザイティガ®服用時のプレドニゾロン併用は、コルチゾール を補充し、鉱質コルチコイド過剰に伴う症状(高血圧、低カリウム血症、体液貯留等)を緩和することが目的です。 P.12参照 そのため、糖質コルチコイドによる骨代謝への影響は、一般的なステロイ

  53. 9)横紋筋融解症 横紋筋融解症※は重大な副作用に分類されています。 ※ 集計対象:MedDRA SMQ「横紋筋融解症/ミオパチー」 ■発現状況 ・海外市販後において、本剤投与中に「横紋筋融解症」をきたした症例が報告されています。 ・‌内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌を対象とした国際共同第Ⅲ相試験において、横紋筋融解症の有害 事象発現は本剤群、プラセボ群ともに認められませんでした。 ■予防・観察・処置 ● 治療期間中は患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与中止等の適切な処置を行ってください。 参考 ・「手足・肩・腰・その他の筋肉が痛む」、 「手足がしびれる」、 「手足に力が入らない」、 「こわばる」、 「全身がだるい」、 「尿 の色が赤褐色になる」等の症状があらわれた場合、横紋筋融解症の可能性があります。患者に対して、これらの症状がみ られたら直ちに医師の診察を受けるよう指導してください1)。 1)独立行政法人 医薬品医療機器総合機構webサイト重篤副作用疾患別対応マニュアル(医療関係者向け) 「横紋筋融解症」 http://www.pmda.go.jp/files/000143227.pdf(2006年11月版) 注意を要する副作用 等 とその対策 3 53

  54. 10)発現のおそれのある副作用 「アレルギー性胞隔炎」、 「白内障※1」、 「性機能不全、リビドー減退及び勃起不全※2」、 「貧血※3」及び「悪性黒色腫」は発現のおそ れのある副作用として特定されています。 ※1 集計対象:MedDRA SMQ「水晶体障害」 ※2 集計対象:MedDRA PT grouping「性機能不全」 ※3 集計対象:MedDRA PT grouping「貧血」、HLT「欠乏性貧血」、 「貧血NEC」、 「慢性障害による貧血」、 「骨髄抑制及び低形成性貧血」、SMQ「造血障害によ る2種以上の血球減少症」、 「造血障害による赤血球減少症」 ■アレルギー性胞隔炎の発現状況 ・海外市販後において、本剤投与中に「アレルギー性胞隔炎」をきたした症例が報告されています。 ・‌内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌を対象とした国際共同第Ⅲ相試験において、アレルギー性胞隔炎 の有害事象発現は本剤群、プラセボ群ともに認められませんでした。 ■白内障の発現状況 <去勢抵抗性前立腺癌> ・国内第Ⅱ相試験において、白内障の副作用※発現はみられませんでした。 ※ 本剤との因果関係が「関連なし」、 「多分なし」以外の有害事象について集計 国内第Ⅱ相試験における白内障の有害事象(因果関係を問わない)発現状況 注意を要する副作用 等 とその対策 3 視力低下 グレード3以上 4サイクル(1サイクル28日) までの発現 投与中止 JPN-201(n=48) 0 0 0 0 JPN-202(n=47) 1(2.1%) 0 1(2.1%) 0 (承認時) グレードはCTCAE V3.0に基づく MedDRA/J V15.0 ・海外第Ⅲ相試験における白内障の発現状況は下表のとおりでした。 海外第Ⅲ相試験における白内障の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V15.0 霧視 白内障 COU-AA-302 本剤群(n=542) プラセボ群(n=540) 7(1.3%) 8(1.5%) 11(2.0%) 10(1.9%) COU-AA-301 本剤群(n=791) プラセボ群(n=394) 16(2.0%) 11(2.8%) 9(1.1%) 4(1.0%) * 本剤群で1%以上に発現した事象(PT)を抜粋 <内分泌療

  55. ■性機能不全、リビドー減退及び勃起不全の発現状況 <去勢抵抗性前立腺癌> ・国内第Ⅱ相試験において、性機能不全、リビドー減退及び勃起不全の有害事象発現はみられませんでした。 ・海外第Ⅲ相試験における性機能不全、リビドー減退及び勃起不全の発現状況は下表のとおりでした。 海外第Ⅲ相試験における性機能不全、リビドー減退及び勃起不全の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V15.0 勃起不全 COU-AA-302 本剤群(n=542) プラセボ群(n=540) 10(1.8%) 0 COU-AA-301 本剤群(n=791) プラセボ群(n=394) 2(0.3%) 1(0.3%) * いずれかの試験の本剤群で1%以上に発現した事象(PT)を抜粋 <内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌> ・国際共同第Ⅲ相試験における性機能不全、リビドー減退及び勃起不全の発現状況は下表のとおりでした。 国際共同第Ⅲ相試験における性機能不全、 リビドー減退及び勃起不全の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V.18.0 勃起不全 全集団 本剤群(n=597) プラセボ群(n=602) 13(2.2%) 2(0.3%) 日本人集団 本剤群(n=35) プラセボ群(n=35) 0 0 (効能追加承認時) * 全集団の本剤群で1%以上に発現した事象(PT)を抜粋 国際共同第Ⅲ相試験の日本人集団における性機能不全、リビドー減退及び勃起不全の有害事象発現状況 ・国際共同第Ⅲ相試験では、日本人において性機能不全、リビドー減退及び勃起不全は本剤群、プラセボ群ともに認められません でした。 ・貧血はアンドロゲン除去療法に関連した有害事象であり、LH-RHアゴニスト又はアンタゴニストの治療を受けている患者又は 精巣摘出を行った患者では、ヘモグロビンの低下が報告されています。 <去勢抵抗性前立腺癌> ・国内第Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験における貧血は、本剤投与後に新たに発現した貧血及び本剤投与後の貧血の悪化を有害 事象としています。 ・国内第Ⅱ相試験において、貧血の副作用※発現はみられませんでした。 ※本剤との因果関係が「関連なし」、 「多分なし」以外の有害事象について集計 国内第Ⅱ相試験における貧血の有害事象(因果関係を問

  56. <内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌> ・国際共同第Ⅲ相試験における貧血の発現状況は下表のとおりでした。 国際共同第Ⅲ相試験における貧血の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V18.0 貧血 全集団 本剤群(n=597) プラセボ群(n=602) 54(9.0%) 85(14.1%) 日本人集団 本剤群(n=35) プラセボ群(n=35) 0 5(14.3%) * 全集団の本剤群で1%以上に発現した事象(PT)を抜粋 (効能追加承認時) 国際共同第Ⅲ相試験の日本人集団における貧血の有害事象発現状況 ・貧血は本剤群では認められず、プラセボ群5例(14.3%)に認められました。 ・グレード3、グレード4の貧血は本剤群、プラセボ群ともに認められませんでした。 ・貧血の有害事象により投与中止に至った症例は本剤群、プラセボ群ともにみられませんでした。 グレードはCTCAE V4.0に基づく ■悪性黒色腫の発現状況 ・二次発がんとして、固形癌及び血液がん、前癌状態及び良性病変、並びに転移した前立腺癌の進行に関連した有害事象等が含 まれるMedDRA SOC「良性、悪性及び詳細不明の新生物(嚢胞及びポリープを含む)」に該当する有害事象の発現時期及び発 現頻度について検討しています。 <去勢抵抗性前立腺癌> 注意を要する副作用 等 とその対策 3 ・国内臨床試験では当該SOCに該当する有害事象はいずれも良性若しくは予後良好なものでした。また、比較的早期(投与開始 後約1カ月)に発現していることから、本剤との関連性はないものと考えられました。 海外臨床試験においても発現率は高くありませんが、多くは皮膚を原発部位とする癌でした。特に本剤群にのみ発現がみられた 悪性黒色腫の発現状況を示します。 ・国内第Ⅱ相試験において、悪性黒色腫の有害事象発現はみられませんでした。 ・海外第Ⅲ相試験における悪性黒色腫の発現状況は下表のとおりでした。 海外第Ⅲ相試験における悪性黒色腫の有害事象(因果関係を問わない)発現状況* MedDRA/J V15.0 悪性黒色腫 COU-AA-302 本剤群(n=542) プラセボ群(n=540) 4(0.7%) 0 COU-AA-301 本剤群(n=791) プラセボ群(n=394) 3(0.

  57. は添付文書からの抜粋 11)薬物間相互作用 相互作用 アビラテロンはCYP3A4の基質である。また、in vitro試験において、アビラテロン酢酸エステルはP-gpを阻害し、アビラ テロンはCYP2C8、CYP2D6及びOATP1B1を阻害することが示されている。 併用注意(併用に注意すること) 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 CYP2D6基質 デキストロメトルファン プロパフェノン フレカイニド ハロペリドール 等 CYP2D6により代謝される薬剤と併用す る場合は、これらの薬剤の血中濃度が上 昇する可能性がある。 本剤のCYP2D6阻害作用により、これら の薬剤の代謝が阻害される。 CYP3A4誘導剤 リファンピシン フェニトイン カルバマゼピン リファブチン フェノバルビタール 等 本 剤 の 血 漿 中 濃 度 が 低 下し 、本 剤 の 有 効 性 が減 弱 する可 能 性 があるので 、 CYP3A4誘導作用のない又は弱い薬剤 への代替を考慮すること。 これらの薬剤のCYP3A4誘導作用によ り、本剤の代謝が促進される。 ■薬物相互作用(in vitro及び外国人成績) 相互作用 有害事象 デキストロメトルファン1) mCRPC患者に本剤1,000mg(プレドニゾン 併用)とCYP2D6の基質であるデキストロメ トルファンを併用投与したとき、デキストロメ トルファン単剤投与時と比較して、デキストロ メトルファンのAUC lastは200%増加した。ま た、デキストロメトルファンの活性代謝物であ るデキストルファンのAUCは33%増加した。 有害事象の発現割合は、すべての有害事象 94.4%、グレード3又は4の有害事象50.0%、 重篤な有害事象27.8%であった。20%以上 に発現した有害事象は、疲労(61.1%)、骨痛 (33.3%)、関節痛(44.4%)、背部痛、四肢 痛、便秘及び呼吸困難(各27.8%)、悪心、下 痢及び低カリウム血症(各22.2%)であった。 健康成人にCYP3A4の誘導作用を有する リファンピシンを6日間 反 復 投 与 後 、本 剤 1,000mgを単回経口投与したとき、アビラテ ロンのAUC∞は55%減少した。 有害事象は本剤単剤投与時7例(36.8%)、 リファンピシン併用

  58. 「禁忌を含む使用上の注意」等はD.I.ページをご参照ください。 4 国内及び海外の臨床試験 ■国内及び海外の主な臨床試験一覧 化学療法歴のない 転移性去勢抵抗性前立腺癌患者* 対象 ドセタキセル水和物を含む化学療法歴を有する 転移性去勢抵抗性前立腺癌患者* 内分泌療法未治療の ハイリスクの予後因子を 有する†前立腺癌患者‡ 試験名 国内第Ⅱ相試験 (JPN-201試験) 海外第Ⅲ相試験 (COU-AA-302試験) 国内第Ⅱ相試験 (JPN-202試験) 海外第Ⅲ相試験 (COU-AA-301試験) 国際共同第Ⅲ相試験 (PCR3011試験) 試験 デザイン 非盲検、 単一群試験 二重盲検、ランダム化、 プラセボ対照試験 非盲検、 単一群試験 二重盲検、ランダム化、 プラセボ対照試験 二重盲検、ランダム化、 プラセボ対照試験 本剤の用量 1,000mgを1日1回、食事の1時間以上前かつ食事の2時間以上後に連日経口投与 プレドニゾロン5mgを プレドニゾン§5mgを プレドニゾロン5mgを プレドニゾン§5mgを 1日2回、連日経口投与 1日2回、連日経口投与 1日2回、連日経口投与 1日2回、連日経口投与 併用薬 登録例数 1,088例 ・本剤群 546例 ・プラセボ群 542例 48例 有効性 PSA奏効率:60.4% 安全性 主な副作用¶ ALT(GPT)増加、AST (GOT)増加、低カリウ ム血症、高コレステロー ル血症、血中アルカリ ホスファターゼ増加 rPFS中央値: 本剤群 未到達 プラセボ群 8.28カ月 OS中央値: 本剤群 34.7カ月 プラセボ群 30.3カ月 1,195例 ・本剤群 797例 ・プラセボ群 398例 47例 PSA奏効率:28.3% * 主な有害事象*(本剤群) 主な副作用¶ 疲労、ほてり、末梢性浮 AST(GOT)増加、ALT 腫、低カリウム血症、高 (GPT)増加 血圧 OS中央値: 本剤群 15.8カ月 プラセボ群 11.2カ月 プレドニゾン§5mgを 1日1回、連日経口投与 1,199例 ・本剤群 597例 ・プラセボ群 602例 ※日本人集団70例 ・本剤群 35例 ・プラセボ群 35例 OS中央値: 本剤群 未到達 プラセボ群 34.73カ月 rP

  59. 参考資料1 臨床試験の患者選択基準 各試験の患者組み入れ基準及び除外基準を元に、患者選択基準を示しました。適切な患者を選択するため、必要に応じて参照 してください。 臨床試験患者選択基準 去勢抵抗性前立腺癌 国内第Ⅱ相臨床試験 (JPN-201試験、JPN-202試験) 肝機能 内分泌療法未治療のハイリスクの 予後因子を有する前立腺癌 国際共同第Ⅲ相臨床試験 (PCR3011試験) ALT(GPT)値、AST(GOT)値 施設正常値上限の2.5倍未満 施設正常値上限の2.5倍以下 血清総ビリルビン値 施設正常値上限の1.5倍未満 施設正常値上限の1.5倍以下 血清アルブミン値 3.0g/dL以上(化学療法歴を有する) 3.5g/dL以上(化学療法歴のない) 3.0g/dL以上 肝炎ウイルス検査* 活動性又は症候性のウイルス性肝炎/ 慢性肝疾患を有さない 活動性又は症候性のウイルス性肝炎/ 慢性肝疾患、腹水若しくは肝機能障害に 伴う出血性疾患を有さない ECOG PS 0〜2(化学療法歴を有する) 0、1(化学療法歴のない) 0〜2 重篤又はコントロール不良の合併症を 有さない (活動性又はコントロール不良の感染症 など) 患者の状態 合併症の有無 糖質コルチコイド5mg/日以上の投与を 要する慢性合併症を有さない 活動性の感染症や糖質コルチコイドの 使用が禁忌の合併症を有さない 収縮期血圧160mmHg未満 かつ 収縮期血圧160mmHg未満 かつ 拡張期血圧95mmHg未満 拡張期血圧95mmHg未満 (投与開始前に高血圧をコントロールする) (高血圧の病歴を有する場合は高血圧治療 により血圧が管理されていること) P.43参照 血圧 P.43参照 体液貯留/浮腫がない (体液貯留の指標となりますので、投与前 に体重を測定するようにしてください) 循環血漿量 循環器 心筋梗塞、動脈血栓症、 重度又は不安定狭心症、 NYHA Ⅲ〜Ⅳの心不全を有さない 心疾患* ― 心筋梗塞、過去6ヵ月以内の動脈血栓症、 心不全の既往、重度又は不安定狭心症、 NYHA Ⅱ〜Ⅳの心不全を有さない 左室駆出率(LVEF)が50%以上である ― 抗凝固剤以外の薬剤を必要とする 心房細動又は治療を必要とするその他の 不整脈

  60. 参考資料2 国内臨床試験*における副作用の管理 *去勢抵抗性前立腺癌;国内第Ⅱ相臨床試験(JPN-201試験、JPN-202試験) 肝障害(肝機能検査値異常) 参考資料 グレード 定義 ALT(GPT)、AST(GOT)値>ULN〜2.5×ULN 又は 総ビリルビン値>ULN〜1.5×ULN ・肝機能検査の頻度を上げて実施 グレード1 ・週1回以上の頻度で肝機能検査を実施 グレード2 ALT(GPT)、AST(GOT)値>2.5〜5.0×ULN 又は 総ビリルビン値>1.5〜3.0×ULN ALT(GPT)、AST(GOT)値>5.0〜20.0×ULN 又は 総ビリルビン値>3.0〜10.0×ULN ・治験薬及び肝障害のある他の併用薬の投与中断 ・肝機能検査を実施(グレード2に回復するまで は週2回以上、ベースライン値又はグレード1以 下に回復するまでは週1回以上の頻度) グレード1又はベースラ イン値に回復したら治験 薬投与再開 1段階目 (750mgに減量) 2段階目 (500mgに減量) ALT(GPT)、AST(GOT)値>20.0×ULN 又は 総ビリルビン値>10.0×ULN ・治験薬の投与を速やかに中止 ・肝機能検査値異常がベースライン値又はグ レード1に回復するまで追跡 投与の再開は行わない グレード3 グレード4 処置 ULN:施設正常値上限 更なる処置及び/又は維持 減量は行わない グレードはCTCAE V3.0に基づく 低カリウム血症 グレード 定義 処置 低カリウム又は 低カリウム血症の既往あり ・週に1回以上の電解質評価のための臨 床検査 グレード1 血清カリウム値 ≧3.0mEq/L〜<3.5mEq/L ・経口投与によるカリウム補給の開始 グレード3 血清カリウム値 ≧2.5mEq/L〜<3.0mEq/L グレード4 血清カリウム値 <2.5mEq/L ― ・治験薬の投与中断 ・静脈内投与によるカリウム補給の開始 ・心臓モニタリングのための入院を検討 更なる処置及び/又は維持 血清カリウム値を≧3.5mEq/Lかつ ≦5.0mEq/Lに維持する (≧4.0mEq/Lの維持が推奨される) ― グレードはCTCAE V3.0に基づく 60

  61. 体液貯留/浮腫 グレード 定義 足部浮腫 処置 更なる処置及び/又は維持 減量は行わない 腫脹又は解剖学的構造が不明瞭になっ ・適切に対応 ていることが注意深い診察でわかる; 圧痕浮腫(pitting edema) 減量は行わない グレード1 グレード2 解剖学的構造が不明瞭になっているこ とが診察で容易にわかる; 皮膚のしわの消失; 解剖学的な輪郭の異常が容易にわかる 全身浮腫 グレード3 リンパ漏; 解剖学的な輪郭の異常が著明である; 日常生活に支障あり 悪 性 化した場 合( すなわちリンパ 管 肉腫) ; 活動不能/動作不能 【1回目の再開用量】 グレード1以下に回復した後、1,000mg で投与再開 ・治験薬の投与中断 ・浮腫治療薬の追加/用量調整 グレード4 【再発後2回目の再開用量】 浮腫が再発した場合、本表の処置を 実施し、グレード1以下に回復した 後、1段階目の減量用量(750mg) で投与再開 【再発後3回目の再開用量】 更に浮腫が再発した場合、本表の 処 置を 実 施し 、グレ ード1 以 下 に 回 復した後 、2 段 階目の 減 量 用 量 (500mg)で投与再開 【再発後4回目以降の投与】 2段階の減量にもかかわらず、更に浮 腫が再発した場合、治験薬投与中止 酸素補給の必要な肺浮腫 グレード1 症状がない; 臨床所見又は画像所見のみ グレード2 症状がある; 内科的治療を要する グレード3 症状があり、経口的に十分な栄養を摂 取できない; IVRによる処置/外科的処置を要する ・適切に対応 減量は行わない 【1回目の再開用量】 グレード1以下に回復した後、1,000mg で投与再開 生命を脅かす ・治験薬の投与中断 ・浮腫治療薬の追加/用量調整 グレード4 【再発後2回目の再開用量】 浮腫が再発した場合、本表の処置を 実施し、グレード1以下に回復した 後、1段階目の減量用量(750mg) で投与再開 【再発後3回目の再開用量】 更に浮腫が再発した場合、本表の 処 置を 実 施し 、グレ ード1 以 下 に 回 復した後 、2 段 階目の 減 量 用 量 (500mg)で投与再開 【再発後4回目以降の投与】 2段階の減量にもかかわらず、更に浮 腫が再発した場合、治験薬投与中止 IV

  62. 高血圧 参考資料 グレード 定義 グレード1 症状はなく一過性(<24時間)の>20mmHg (拡張期圧)の上昇 以前正常であった場合は>150/100mmHg への上昇; 治療を要さない グレード2 再発性、又は持続性(≧24時間)、又は症状 を伴う>20mmHg(拡張期圧)の上昇 以前正常であった場合は>150/100mmHg への上昇; 単剤の薬物治療を要することもある グレード3 2種類以上の薬物治療又は以前よりも強い 治療を要する 処置 ・適切に対応 ・降圧薬投与の開始により血圧を <160/95mmHgに維持する 減量は行わない 【1回目の再開用量】 グレード1以下に回復した後、1,000mg で投与再開 生命を脅かす (例:高血圧クリーゼ) ・治験薬の投与中断 ・降圧薬の追加/用量調整 グレード4 更なる処置及び/又は維持 【再発後2回目の再開用量】 グレード3以上の高血圧が再発した 場合、本表の処置を実施し、グレード 1以下に回復した後、1段階目の減 量用量(750mg)で投与再開 【再発後3回目の再開用量】 更にグレード3以上の高血圧が再発 した場合、本表の処置を実施し、グ レード1以下に回復した後、2段階目 の減量用量(500mg)で投与再開 【再発後4回目以降の投与】 2段階の減量にもかかわらず、更にグ レード3以上の高血圧が再発した場 合、治験薬投与中止 グレードはCTCAE V3.0に基づく 鉱質コルチコイドに起因しない副作用 グレード 定義 処置 グレード1 グレード2 ― ・各治験実施医療機関のガイドラインに 応じた対症処置 グレード3 以上 頭痛:日常生活に支障あり 悪心:高カロリー輸液又は静脈内輸液を必 要とする 嘔吐:24時間以内に6回以上、高カロリー輸 液又は静脈内輸液を必要とする 下痢:静脈内輸液又は入院を必要とする、循 環動態の虚脱がみられる その他:被験者の安全性を危険にさらす副 作用 ・治験薬の投与中断 ・副作用を軽減するための治療薬の追加/ 用量調整 更なる処置及び/又は維持 減量は行わない グレード1以下に回復したら治験薬 投与再開 1段階目(750mgに減量) 2段階目(500mgに減量) 2回目の減量後の再発時は中止 グレードはCTCAE V3.0に基づ

  63. 参考資料3 確認項目 推奨されるモニタリング項目 投与前 投与中/推奨検査頻度 関連する副作用 ● - - Child-Pugh 分類 * ALT(GPT)値 開始〜3カ月まで:1回/2週 ● ● 血清カリウム値 ● ● 1回/月†,‡ 血小板数 ● ● 1回/月 血小板減少 血圧 ● ● 1回/月 高血圧/血圧の上昇 ● ● ● ● 総ビリルビン値 体重 眼瞼/足首のむくみ 随時血糖 HbA1c 4カ月以降:1回/月 劇症肝炎、肝不全、肝機能障害 ‡ 低カリウム血症 1回/月 体液貯留/浮腫 適宜 1回/月 高血糖/耐糖能異常 * 添付文書にてChild-Pugh スコアC(重度の肝機能障害患者)は【禁忌】、Child-Pugh スコアB(中等度の肝機能障害患者)は【慎重投与】に設定しています。 † 投与期間中に低カリウム血症が認められた場合又は低カリウム血症の既往歴を有する場合は、1週間に1回以上の頻度で検査を実施してください。 ‡ 心血管疾患の重大なリスクがある患者に対しては、投与開始(再開)後3カ月間は2週ごと、以降は月1回検査を実施してください。 参考資料4 本剤投与中のモニタリング 副作用名 投与中のモニタリングについて ●本剤投与中は、肝機能の定期的なモニタリングを行ってください。 特に投与初期は頻回に実施してください。 劇症肝炎、肝不全、 肝機能障害 (肝機能検査値異常を含む) ●食欲不振、悪心・嘔吐、全身倦怠感、腹痛、下痢、発熱、尿濃染、眼球結膜黄染など、肝機能障害に 関連する症状の観察を十分に行ってください。 ●肝疾患の病歴、Child-Pugh スコアなどから患者様の状態に応じた綿密なモニタリングを実施して ください。 ●異常を認めた場合、本剤減量、休薬又は中止など、適切な処置を行ってください。 ●本剤投与中は、血清カリウム値などの電解質の定期的なモニタリングを行ってください。 ●筋力低下、痙攣、全身倦怠感など、低カリウム血症に関連する症状の観察を十分に行ってください。 低カリウム血症 ●心血管疾患のある患者様又はその既往歴のある患者様、低カリウム血症又は合併症や併用薬などに より低カリウム血症を起こすおそれのある患者様には、より頻回な血清カリウ

  64. 副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧 (効能追加承認時) 別添1 JPN-201試験 (国内第Ⅱ相試験) JPN-202試験 (国内第Ⅱ相試験) PCR3011試験 (国際共同第Ⅲ相試験) 安全性解析対象症例数 48 47 597 副作用発現症例数 37 28 336 77.1 59.6 56.3 試験名 副作用発現症例率(%) 発現症例数(%) 副作用の種類 代謝および栄養障害 別 添 低カリウム血症 高血糖 糖尿病 高コレステロール血症 食欲減退 過食 高トリグリセリド血症 高アミラーゼ血症 高カリウム血症 食欲亢進 耐糖能障害 高マグネシウム血症 低血糖症 脱水 脂質異常症 体液貯留 高カルシウム血症 高脂血症 低アルブミン血症 低ナトリウム血症 低リン酸血症 2型糖尿病 血管障害 高血圧 ほてり 潮紅 深部静脈血栓症 出血 低血圧 リンパ浮腫 起立性低血圧 臨床検査 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 体重増加 血中乳酸脱水素酵素増加 血圧上昇 肝酵素上昇 血中クレアチニン増加 血小板数減少 体重減少 血中アルカリホスファターゼ増加 尿中ブドウ糖陽性 肝機能検査異常 血中尿酸減少 心電図QT延長 高比重リポ蛋白増加 低比重リポ蛋白増加 好中球数減少 白血球数減少 一般・全身障害および投与部位の状態 疲労 末梢性浮腫 無力症 顔面浮腫 倦怠感 64 JPN-201試験 JPN-202試験 PCR3011試験 23(47.9) 16(34.0) 129(21.6) 8(16.7) 5(10.4) 6(12.5) 4( 8.3) 0 0 2( 4.2) 2( 4.2) 1( 2.1) 0 1( 2.1) 2( 4.2) 0 0 1( 2.1) 0 0 1( 2.1) 1( 2.1) 0 1( 2.1) 0 5(10.6) 1( 2.1) 5(10.6) 4( 8.5) 0 0 2( 4.3) 1( 2.1) 0 0 0 0 1( 2.1) 1( 2.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 83(13.9) 33( 5.5)    5( 0.8) 0    5( 0.8)    4( 0.7) 0 0    2( 0.3)    3( 0.5)    1( 0

  65. 副作用の種類 発現症例数(%) JPN-201試験 浮腫 発熱 全身性浮腫 JPN-202試験 PCR3011試験 0    2( 0.3)    1( 0.2) 3( 6.3) 5(10.6) 52( 8.7) 1( 2.1) 1( 2.1) 0 0 0 1( 2.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 1( 2.1) 0 0 0 0 0 0 0 2( 4.3) 0 0 0 0 1( 2.1) 1( 2.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1( 2.1) 0 10( 1.7)    6( 1.0)    9( 1.5)    9( 1.5)    5( 0.8)    4( 0.7)    4( 0.7)    2( 0.3)    2( 0.3)    2( 0.3)    2( 0.3)    2( 0.3)    2( 0.3)    1( 0.2) 0    1( 0.2)    1( 0.2)    1( 0.2)    1( 0.2) 0    1( 0.2) 皮膚および皮下組織障害 2( 4.2) 2( 4.3) 多汗症 そう痒症 皮膚乾燥 寝汗 紫斑 日光角化症 皮膚嚢腫 アレルギー性皮膚炎 皮膚症 薬疹 多形紅斑 皮下出血 毛髪変色 毛髪成長異常 爪変色 爪の障害 全身性そう痒症 乾癬 斑状丘疹状皮疹 皮膚脆弱性 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1( 2.1) 0 0 0 0 0 0 0 1( 2.1) 0 0 0 0 0 0 1( 2.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1( 2.1) 胃腸障害 上腹部痛 便秘 消化不良 悪心 下痢 胃炎 嘔吐 腹部不快感 腹部膨満 腹痛 口内乾燥 十二指腸潰瘍 胃腸出血 口唇のひび割れ 胃潰瘍 穿孔性胃潰瘍 裂孔ヘルニア 腸出血 腸間膜動脈血栓症 膵炎 消化性潰瘍 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 筋痙縮 背部痛 骨痛 関節硬直 筋力低下 筋肉痛 骨粗鬆症 四肢痛 椎間板変性症 関節腫脹 四肢不快感 脊椎炎 神経系障害 頭痛 体位性めまい 浮動性めまい 65 2( 4.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 2( 4.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 26( 4.4)   

  66. 発現症例数(%) 副作用の種類 JPN-201試験 労作性めまい 感覚鈍麻 錯感覚 灼熱感 脳梗塞 異常感覚 味覚異常 脳症 嗜眠 記憶障害 嗅神経障害 下肢静止不能症候群 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 JPN-202試験 0 0 0 0 0 0 1( 2.1) 0 0 0 0 0 PCR3011試験                                  2( 0.3) 2( 0.3) 2( 0.3) 1( 0.2) 1( 0.2) 1( 0.2) 0 1( 0.2) 1( 0.2) 1( 0.2) 1( 0.2) 1( 0.2) 別 添 感染症および寄生虫症 3( 6.3) 6(12.8) 13( 2.2) 上気道感染 肺炎 蜂巣炎 尿路感染 気管支炎 精巣上体炎 胃腸炎 帯状疱疹 インフルエンザ 鼻咽頭炎 口腔カンジダ症 ウイルス性気道感染 敗血症 敗血症性ショック ブドウ球菌性敗血症 0 1( 2.1) 2( 4.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1( 2.1) 0 0 2( 4.3) 1( 2.1) 1( 2.1) 0 1( 2.1) 1( 2.1) 0 0 0 0 0 1( 2.1) 0 0    5( 0.8)    1( 0.2) 0    2( 0.3)    1( 0.2) 0 0    1( 0.2)    1( 0.2)    1( 0.2)    1( 0.2)    1( 0.2) 0 0    1( 0.2) 1( 2.1) 2( 4.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1( 2.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1( 2.1) 1( 2.1) 0 0 0 0 0 1( 2.1) 2( 4.3) 0 0 1( 2.1) 0 0 0 2( 4.3) 0 0 0 心臓障害 心房細動 急性心不全 動悸 頻脈 急性冠動脈症候群 急性心筋梗塞 狭心症 上室性不整脈 心房粗動 徐脈 右脚ブロック 心不全 僧帽弁閉鎖不全症 心筋梗塞 心室性期外収縮 心室性頻脈 血液およびリンパ系障害 貧血 リンパ球減少症 白血球増加症 白血球減少症 好中球減少症 生殖系および乳房障害 勃起不全 女性化乳房 精巣萎縮 乳房腫大 乳頭痛 陰茎

  67. 副作用の種類 発現症例数(%) JPN-201試験 JPN-202試験 PCR3011試験 0 0 0 0 0 0    1( 0.2)    1( 0.2)    1( 0.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 肝胆道系疾患 肝細胞損傷 高トランスアミナーゼ血症 精神障害 不眠症 不安 リビドー減退 うつ病 易刺激性 眼障害 傷害、中毒および処置合併症 0.8) 0.5) 0.3) 0.2) 0.2) 1( 2.1) 3( 6.4)    6( 1.0) 1( 2.1) 0 0 0 0 0 0 0 1( 2.1) 1( 2.1) 0 1( 2.1) 0 0 0 1( 2.1)    2( 0.3) 0    1( 0.2) 0    1( 0.2)    1( 0.2)    1( 0.2) 0 4( 8.3) 1( 2.1)    5( 0.8) 0 3( 6.3) 1( 2.1) 0 0 1( 2.1) 1( 2.1) 0 0 0 0 0    3( 0.5) 0 0    1( 0.2)    1( 0.2) 0 腎および尿路障害 0 0    9( 1.5) 頻尿 急性腎不全 排尿困難 遺尿 血尿 下部尿路症状 夜間頻尿 腎機能障害 尿失禁 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0                            耳および迷路障害 0 0    6( 1.0) 回転性めまい 耳鳴 聴覚障害 0 0 0 0 0 0    5( 0.8)    1( 0.2) 0 内分泌障害 クッシング様症状 クッシング症候群 呼吸器、胸郭および縦隔障害 呼吸困難 鼻出血 胸水 胸膜炎 良性、悪性および詳細不明の新生物(嚢胞およびポリープを含む) 急性骨髄性白血病 膀胱新生物 膀胱移行上皮癌 膵管内乳頭粘液性腫瘍 先天性、家族性および遺伝性障害 ジルベール症候群 3( 1( 1( 1( 1( 1( 1( 1( 1( 0.5) 0.2) 0.2) 0.2) 0.2) 0.2) 0.2) 0.2) 0.2) 3( 6.3) 1( 2.1)    2( 0.3) 3( 6.3) 0 1( 2.1) 0    1(

  68. 日本標準商品分類番号 874291 承認番号 22600AMX00749000 承認年月 2014年7月 薬価収載年月 2014年9月 販売開始年月 2014年9月 ※※ 効能追加年月 2018年2月 国際誕生年月 2011年4月 再審査期間 8年 (2022年7月満了) 使用期限 包装に表示 貯法 室温保存 薬剤名等 CYP3A4誘導剤 リファンピシン フェニトイン カルバマゼピン リファブチン フェノバルビタール等 【禁忌 (次の患者には投与しないこと)】 1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2)重度の肝機能障害患者 (Child-PughスコアC) [ 「薬物動態」 の項参照] 組成・性状 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の有 これらの薬剤のCYP3A4誘導作用によ 効 性が 減 弱する可 能 性があるので、 り、本剤の代謝が促進される。 CYP3A4誘導作用のない又は弱い薬 剤への代替を考慮すること。 ※※ 4. 副作用 <去勢抵抗性前立腺癌> 承認時までの国内第Ⅱ相臨床試験における安全性評価対象症例95例中46例(48.4%) に副作用(臨 床検査値異常を含む) が認められた。主なものは、AST(GOT)増加13例(13.7%)、ALT(GPT)増加 添加物 12例(12.6%)、低カリウム血症8例(8.4%)、高脂血症7例(7.4%)、高血圧4例(4.2%) であった。 色・剤形 海外第Ⅲ相臨床試験における安全性評価対象症例1,333例中991例(74.3%) に副作用(臨床検査 値異常を含む) が認められた。主なものは、疲労328例(24.6%)、ほてり202例(15.2%)、低カリウム血 症188例(14.1%)、悪心179例(13.4%)、末梢性浮腫160例(12.0%)、高血圧125例(9.4%)、便 外形 秘108例(8.1%)、下痢101例(7.6%)、嘔吐92例(6.9%)、浮動性めまい81例(6.1%)、AST(GOT) 増加69例(5.2%)、ALT(GPT)増加68例(5.1%) であった。(承認時) <内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌> 長径(mm) 短径(mm) 厚さ (mm) 重量 (g) 国際共同第Ⅲ相試験におけ

  69. ■ 監修(五十音順・敬称略) 近畿大学医学部泌尿器科学教室 国立大学法人香川大学 植村 天受 筧 善行 国立大学法人大阪大学大学院 医学系研究科 器官制御外科学 泌尿器科 国立大学法人山口大学大学院 医学系研究科 泌尿器科学分野 野々村 祝夫 松山 豪泰 医療法人社団三成会新百合ケ丘総合病院 消化器・肝臓病研究所 井廻 道夫 ©Janssen Pharmaceutical K.K. 2015-2018 ZYT-0066/ZYT-0066ハ ZYTPug1MAF6P1 2018年2月作成

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