テキスト全文

• #1.

  肺炎球菌ワクチンの基本 効果や適応について真剣に考えてみました 亀田総合病院感染症科 黒田浩一 作成：2018年7月31日

• #2.

  要点 肺炎は日本人の死因の第3位 肺炎球菌ワクチンは、PPSV23とPCV13がある PPSV23は、侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）を減らす PPSV23は、肺炎球菌性肺炎を減らす可能性がある PPSV23＋インフルエンザワクチンは、市中肺炎を減らす PSV13は、肺炎球菌性肺炎、IPDを減らす 高齢者は、PCV13を接種し、1年後にPPSV23を接種 PPSV23を先に接種する場合は、1年後にPCV13を接種 PPSV23は基礎疾患によって、1-3回接種（5年以上の間隔）

• #3.

  肺炎はcommon diseaseその中でも肺炎球菌は最多

• #4.

  肺炎：日本人の死因第3位

• #5.

  11万9566人

• #6.

  肺炎球菌は市中肺炎で最多 Intern Med 2013;52:317-324

• #7.

  別の報告でも最多 Am J Respir Crit Care Med 2013;188:985–995

• #8.

  肺炎は予防が大事 肺炎球菌ワクチン インフルエンザワクチン 手洗い・うがい 口腔内ケア

• #9.

  肺炎は予防が大事 肺炎球菌ワクチン インフルエンザワクチン 手洗い・うがい 口腔内ケア

• #10.

  肺炎球菌ワクチン ここからが本題

• #11.

  肺炎球菌ワクチン PPSV23 　23 価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチン 　商品名：ニューモバックスNP PCV13 　13 価肺炎球菌結合型ワクチン 　商品名：プレベナー13

• #12.

  肺炎球菌ワクチンの歴史 2009年10月 PCV7が承認 2010年11月 5歳未満の小児にPCV7の公費助成開始 2013年4月 PCV7が定期接種化（小児） 2013年4月 感染症法で、IPDが全数報告対象 2013年11月 小児の定期接種がPCV7からPCV13に変更 2014年6月 成人にPCV13接種可能となる 2014年10月 PPSV23が定期接種（65歳以上） IPD：invasive pneumococcal disease（侵襲性肺炎球菌感染症）

• #13.

  使い分けは？

• #14.

  使い分けについてのEvidenceはない 以下を参考にして、接種方法を決定 血清型の分布（各ワクチンのカバー率） 各ワクチン単独のエビデンス 各ワクチン接種による抗体価の上昇 専門家の意見

• #15.

  血清型の分布 2013年4月から2014年3月の成人IPDの菌株 - PCV13カバー率 46% - PPSV23カバー率 60% 2006-2007（小児PCV7導入前）の成人IPD 　PCV13カバー率61.5%, PPSV23カバー率85.4% 小児でPCV定期接種開始後、カバー率は低下傾向 市中肺炎のdataでもほぼ同等のカバー率（IASR 2014:35:238-239） IPD（invasive pneumococcal disease：侵襲性肺炎球菌感染症） Epidemiol Infect 2010;138:61-68 IASR 2014;35:236-238

• #16.

  Serotype Replacement 小児にPCV7が導入されてから 　成人のIPDにおける血清型の置換が起こっている 　もちろん、小児のIPDでも同様の傾向である 諸外国でも同様の報告 毎年肺炎球菌のSerotypeは変わっていくと予想される PPSV23では、Serotype replacementの報告はない Epidemiol Infect 2010;138:61-68, IASR 2014;35:229-230 Lancet Infect Dis 2011;11:760-68, J Infect Dis 2010;201:32–41 J Infect Dis 2008;197:1016-27, N Engl J Med 2003;348:1737-46 IPD（invasive pneumococcal disease：侵襲性肺炎球菌感染症）

• #17.

  5歳以下のIPD→Serotype Replacement J Infect Dis 2010;201:32–41 結合型ワクチンが導入されると - 含まれている血清型が減少 - 含まれていない血清型の割合が増加

• #18.

  65歳以上のIPD→Serotype Replacement J Infect Dis 2010;201:32–41 小児にPCVを接種すると 高齢者のワクチンの血清型も減少（血清型置換）する →herd immunity 集団免疫

• #19.

  今後も血清型カバー率は変化する 小児の肺炎球菌ワクチンが2013年11月に PCV7→PCV13に変更になった このワクチンの集団免疫効果がどの程度あるのか？ 継続的な血清型の調査が必要 2015年 肺炎球菌性肺炎で PCV13のカバー率 33.3%、PPSV23のカバー率 50% という産業医科大学からの報告あり（さらにカバー率低下） J Infect Chemother 2017;23:301-6

• #20.

  つまり... ワクチンカバー率は年々変化 ワクチンカバー率は国によって異なる ワクチン効果は年々変化 ワクチン効果は国によって異なる ベストなワクチン接種方法を決定するのは困難 そんな中、疫学データ・臨床試験結果などから、専門家が、最良と思われる方法を提案している

• #21.

  PPSV23の効果

• #22.

  PPSV23の効果 65歳以上の高齢者の肺炎球菌菌血症を約40%減少 市中肺炎全体は減少しなかった 菌血症を伴わない肺炎球菌性肺炎についての検討はなし 65歳以上の高齢者を対象 インフルエンザワクチン併用の効果を調べた研究 　スウェーデンからの報告では 　　市中肺炎による入院が減少 　　侵襲性肺炎球菌感染症による入院が減少 　香港からの報告では 　　全死亡、全肺炎、肺炎球菌性肺炎、虚血性心疾患、入院が減少 Eur Respir J 2004;23:363–368, Clin Infect Dis 2010;51:1007-1016 N Engl J Med 2003;348:1747-55

• #23.

  PPSV23の効果 老人保健施設でのRCT 両群とも99%以上がインフルエンザワクチンを接種している 肺炎球菌性肺炎とそれによる死亡が減少した 日本からのdata（65歳以上の高齢者を対象） - 23価ワクチンでカバーしている肺炎球菌性肺炎 - 肺炎球菌性肺炎全体（27.4%） いずれも減少した報告がある IPDを除く肺炎球菌性肺炎への効果は、報告によって結果が異なっている（効果に否定的な報告もある） Lancet Infect Dis 2017;17(3):313-21 BMJ 2010;340:c1004 N Engl J Med 1993;325(21):1453-1460, CMAJ 2009;180(1):48-58

• #24.

  PPSV23の効果のまとめ 侵襲性肺炎球菌感染症を減少させる 肺炎全体・全死亡を減らす強い根拠はない インフルエンザワクチンと併用すると... 市中肺炎全体 老人保健施設入所者の肺炎球菌性肺炎 が減少する 肺炎球菌性肺炎は減る「可能性」がある Cochrane Database syst Rev 2013;(1);CD000422

• #25.

  PPSV23の再接種の意義 臨床的な意義はよくわかっていないが、免疫不全者などでは、5年以上あけて再接種することが推奨されている 再接種によって、抗体価は上昇する 害はそれほどない 再接種時は、局所反応が増加 J Infect Dis 2010;201:516–24 J Infect Dis 2010;201:525-33, Vaccine 2011;29(12):2287-95 Clin Infect Dis 2005;40:1730–5 MMWR 2015;64:944-947

• #26.

  PCV13の効果

• #27.

  PCV13の効果 免疫原性が高い オプソニン化貪食活性 　ワクチンの効果を示すsurrogate makerのひとつ 　PCV13→PPV23 > PPV23→PCV13 市中発症の肺炎球菌性肺炎・IPDを減らす（CAPiTA） 成人における臨床dataは少ない Vaccine 2013;31:3594-3602, Vaccine 2013;31:3585-3593 Vaccine 2014;32:2364-2374

• #28.

  CAPiTA study：市中発症のワクチン血清型の肺炎・IPDが減少 肺炎球菌性肺炎全体でも減少・IPDも減少した ただし肺炎全体（すべてのbacteria）は減少させなかった N Engl J Med 2015;372:1114-25.

• #29.

  各ワクチンの適応 ACIPの推奨を参考にしています ACIP：Advisory Committee on Immunization Practices 米国予防接種諮問委員会

• #30.

  PPSV23の接種対象 65歳以上 慢性心疾患、慢性肺疾患、アルコール依存 慢性肝疾患、糖尿病、喫煙 髄液瘻、人工内耳 脾機能低下 免疫不全者（詳細は、PCV13の接種対象のスライドを参照） MMWR 2012;61:816, MMWR 2014;63:822

• #31.

  PPSV23の再接種対象 5年後に再接種が推奨されている患者群 　脾機能低下・免疫不全者 ワクチン接種歴に関係なく、65歳以上で1回接種 つまり、免疫不全/脾摘後などであれば、最高3回接種まで推奨されている（例：20歳で脾摘→20歳、25歳、65歳の3回）。 上記は、米国の推奨だが、脾臓摘出後患者に対して、5年に1回のPPSV23接種（回数制限なし）を推奨している専門家もいる MMWR 2012;61:816, MMWR 2014;63:822 Lancet 2011;378:86–97, Br J Surg 2008;95(3):273-280

• #32.

  PCV13の接種対象 65歳以上 髄液瘻、人工内耳 脾機能低下 　Sickle cell disease、脾臓摘出後、無脾症 免疫不全者 　AIDS、先天性免疫不全疾患 　慢性腎不全、ネフローゼ症候群、ML、白血病 　ホジキン病、悪性腫瘍、固形臓器移植、MM 　免疫抑制薬・ステロイドの使用 MMWR 2012;61:816, MMWR 2014;63:822 PPSV23の適応から、「慢性心疾患、慢性肺疾患、アルコール依存、慢性肝疾患、糖尿病、喫煙」を除いたもの

• #33.

  PCV13とPPSV23どのように接種する？ 片方だけ？ 両方ならどちらが先？

• #34.

  PCV13がよい？ PCV13： 　IPDと肺炎球菌性肺炎が減少する PPSV23： 　IPDは減少する 　しかし、肺炎球菌性肺炎は「？」（報告によって異なる結果） PCV13のほうが免疫原性が高い PCV13を先に接種したほうが、2種類接種する場合、オプソニン化貪食活性が上昇する

• #35.

  PPSV23がよい？ PCV13よりPPSV23の方が、エビデンスが蓄積 - PCV13は、CAPiTAのみ - PPSV23は、効果を示した大規模研究が数多く存在 PCV13よりPPSV23のほうがカバー率が高い

• #36.

  PCV13 Firstが米国の主流 どちらも接種 PCV13→PPSV23 既存のevidenceと疫学情報などを検討して上記を推奨 しかし... 「2種類とも接種」の臨床効果を示したdataはまだない MMWR 2014;63:822-825

• #37.

  MMWR 2015;64:944-947

• #38.

  MMWR 2015;64:944-947

• #39.

  基礎疾患によって接種間隔異なる MMWR 2015;64:944-947

• #40.

  国によってPCV13の推奨が異なる カナダ IPDのhigh risk者（米国と同様）に、PPSV23接種から1年以上あけて1回接種 65歳以上の健常者には推奨していない（PPSV23のみ推奨） オーストラリア IPDのhigh risk者（脾摘後・免疫不全・人工中耳）は、PCV13接種してから、2か月後にPPSV23を接種 65歳以上の健常者には推奨していない（PPSV23のみ推奨） http://www.immunise.health.gov.au/internet/immunise/publishing.nsf/Content/Handbook10-home~handbook10part4~handbook10-4-13 https://www.canada.ca/en/public-health/services/publications/healthy-living/canadian-immunization-guide-part-4-active-vaccines/page-16-pneumococcal-vaccine.html#risk-factors

• #41.

  ワクチン接種の基本ルール 接種回数 　PCV13は1回接種 　PPSV23は基礎疾患と初回接種年齢によって1-3回接種 接種間隔 　PCV13→PPSV23：1年以上（特定の基礎疾患：2か月以上） 　PPSV23→PCV13：1年以上 　PPSV23→PPSV23：5年以上 接種方法 　どちらのワクチンも筋注 - 各ワクチン接種の適応 - ワクチン接種の基本ルール を守れば、あとは自由に接種してよい

• #42.

  小児期にPCV13を4回接種している場合 PCV13をさらに1回接種する必要があるか？ NEJMの総説では、PCV13は接種不要とされている カナダ・オーストラリアの政府の推奨では、5-18歳の場合（IPDのリスクが高い場合）、小児期のPCV13接種歴があれば、PCV13の追加接種不要（接種歴ない場合→1回接種） ACIPのPCV13の推奨は、19歳以上が対象（2012年時点）のため、PCV13を小児期に接種している人を対象としていない MMWR 2012;61:816 N Engl J Med 2014;371:349-56

• #43.

  日本ではどうする？ 日本では、肺炎球菌ワクチンは2014年に65歳以上で定期接種化された しかし...助成の対象となっているのは、ほとんどの自治体でPPSV23のみ PCV13は、添付文書上、65歳以上の高齢者と6歳未満の小児にのみに適応がある（つまり、6-64歳の免疫不全者などに適応がない） 日本のローカル・ルール

• #44.

  日本ではどうする？（私案） 強い根拠はないが、現状では2015年のACIPの推奨に従う 今年定期接種ではない健康な高齢者（or 65歳未満のIPD high risk群） 　- PPSV23接種歴がある場合 　　1年あけてPCV13を接種 　- PPSV23接種歴がない場合 　　PCV13を接種して、1年後（2か月後）にPPSV23を接種 今年定期接種の健康な高齢者 　PPSV23を接種して、1年後にPCV13を接種（助成を受けるため） PPSV23の再接種の適応があれば、それに応じて再接種 IPD high risk群は、添付文書上の適応はないが、65歳未満でも接種する（説明と同意の上）

• #45.

  順番にこだわるよりも... 実際には臨床dataに乏しいため - PCV13→PPSV23 - PPSV23→PCV13 いずれでも問題はない（健康な高齢者の場合） それよりも... インフルエンザワクチン接種！ 今後の国内での肺炎球菌の血清型の推移を観察

• #46.

  実は未だにわかっていない 本当に両方とも接種したほうがよいのか 本当はどちらを先に打った方がよいのか 小児でPCV13が定期接種化されているので...成人でもさらにSerotype Replacementが起こると推測される（PCV13のカバー率が低下すると予想される）。日本の肺炎球菌のワクチンカバー率の推移から日本独自の検討が必要。 ACIPは、2018年にワクチン接種の方針を再検討する予定

• #47.

  肺炎球菌ワクチンの要点 肺炎球菌ワクチンは、PPSV23とPCV13がある PPSV23は、侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）を減らす PPSV23＋インフルエンザワクチンは、市中肺炎を減らす PSV13は、肺炎球菌性肺炎、IPDを減らす 高齢者は、PCV13を接種し、1年後にPPSV23を接種 PPSV23を先に接種する場合は、1年後にPCV13を接種 PPSV23は基礎疾患によって、1-3回接種（5年以上の間隔） 現時点では、最適な接種方法は不明だが、2018年にACIPで最適なワクチン接種方法について再検討される予定

• #48.

  これだけは！ PCV13は、1回接種する PPSV23は、1-3回接種する 正直、順番はあまり重要ではない 接種開始年齢、PPSV23の投与回数、ワクチンの投与間隔は、基礎疾患によって決まる インフルエンザワクチンを毎年接種する