テキスト全文

• #1.

  生存曲線のミカタ kotobuki@血液専門医

• #2.

  本スライドの対象  治療成績を改善させるには、常に研究を行い、現状以上を目指すことが不可欠 です  従って、最前線の臨床現場では「研究」が必ず行われています  特にがん領域の臨床研究においては、「生存曲線」がつきものです  このスライドでは、論文などでよく見る生存曲線の見方について学生・研修医 の先生を対象に説明します

• #3.

  生存曲線とは このヒゲはなんだろう？ 曲線っていうのにカクカクしているね 1.0 生存割合 0.8 0.6 やっぱり時間がたつと急激に さがってしまうね。 多くの患者さんが一気に亡く なってしまったのかな？ 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 時間（月）  生存曲線は、1958年に開発されたカプラン・マイヤー法によって描かれます

• #4.

  生存曲線の描き方 (1)  ここでは、架空のデータを用いて生存曲線の描き方を学びましょう  6年間の臨床試験を行い、計5名（A~Eさん）が参加したとしましょう 死亡 A 死亡 B 打ち切り C 死亡 D 打ち切り E 0 1 2 3 4 時間（年） 5 6 打ち切り（censoring) 死亡することなく試験終了、 試験参加を拒否した場合、 消息不明になった場合など

• #5.

  生存曲線の描き方 (2)  実際の臨床試験では、開始と同時に一気に患者さんが参加するわけではなく、参加時 期はまちまちです  生存曲線を描くには、まずスタートをそろえます 死亡 A A 死亡 B 打ち切り C 死亡 D 0 1 2 3 4 時間（年） 5 死亡 B 打ち切り C 死亡 D 打ち切り E 死亡 打ち切り E 6 0 1 2 3 4 時間（年） 5 6

• #6.

  生存曲線の描き方 (3)  当たり前ですが、スタート時点では5名全員生存しており、生存割合は100％です。つまり、1 名あたり20％を担っていることになります  1年目にDさんが亡くなります（イベント発生）。これにより生存割合は20％下がります 死亡 100 打ち切り C 死亡 D 打ち切り E 80 60 イベント 全生存期間の場合 「イベント＝死亡」です。 20×4=80% B 生存割合(%) 死亡 20×5=100% A 40 20 0 0 1 2 3 4 時間（年） 5 6 0 1 2 3 4 時間（年） 5 6

• #7.

  生存曲線の描き方 (4)  2年目にEさんが打ち切りになりました。Eさんは亡くなってはいません。引っ越したりして通 院が途絶えてしまったり、患者さん自身が試験参加の意思を撤回したのかもしれません  死亡ではないので、生存割合は下がらず80％のままです。しかし人数は４→3名に減りますか ら、1人あたりが担う％が20％→26.6％に増えます 死亡 100 C 死亡 D 打ち切り E 60 40 26.6×3=80% 打ち切り 80 20×4=80% B 生存割合(%) 死亡 20×5=100% A 打ち切りの場合、ヒゲの ような印をつけることが 多いです。 20 0 0 1 2 3 4 時間（年） 5 6 0 1 2 3 4 時間（年） 5 6

• #8.

  生存曲線の描き方 (5)  3年目にBさんが死亡しました。死亡なので生存割合は下がります。1人あたりが担 う％は26.6％になっていましたから、26.6％下がって53.2％になります  同じ1名の死亡でも、Dさんの時とは下がる％の幅が変わります！ 死亡 C 死亡 D 打ち切り E 60 40 26.6×3=80% 打ち切り 80 20×4=80% B 生存割合(%) 死亡 20 0 0 1 2 3 4 時間（年） 5 6 0 1 2 26.6×2=53.2% 100 20×5=100% A 3 4 時間（年） 5 6

• #9.

  生存曲線の描き方 (6)  4年目にAさんが死亡しました。死亡なので生存割合は下がります。1人あたり が担う％は26.6％になっていましたから、26.6％下がって26.6％になります 死亡 死亡 D 打ち切り E 60 40 20 0 0 1 2 3 4 時間（年） 5 6 0 1 2 3 4 時間（年） 26.6×1=26.6% C 26.6×3=80% 打ち切り 80 20×4=80% B 生存割合(%) 死亡 26.6×2=53.2% 100 20×5=100% A 5 6

• #10.

  生存曲線の描き方 (7)  6年目にCさんが打ち切りとなりました。この「打ち切り」は、死亡しないまま試験が 終了したことを意味します  ここで曲線も終わりになります 死亡 死亡 D 打ち切り E 60 40 26.6×2=53.2% C 26.6×3=80% 打ち切り 80 20×4=80% B 生存割合(%) 死亡 20 0 0 1 2 3 4 時間（年） 5 6 0 1 2 26.6×1=26.6% 100 20×5=100% A 3 4 5 6

• #11.

  実際に生存曲線を読んでみよう  ここまで学べば生存曲線は理解できます  ヒゲは「打ち切り」ですね 1.0  左図では、100か月の時点で大幅に下がっていま すが、これは一気にイベントが起きてしまった わけではありませんね 生存割合 0.8 0.6  この時点で、すでに2名しか残っておらず、1名 あたりの受け持つ％が大きくなっているので、1 名のみにイベントが起きても一気に下がってし まうのです（赤い矢印は同じ1名分です） 0.4 0.2  最近の論文では、その時点でどのくらいの人が 0.0 0 20 40 Number at risk 19 17 13 60 80 100 120 11 6 2 1 時間（月） 残っているのか、図の下に表示されていること が多くなっています（左図ではNumber at risk)

• #12.

  がん臨床試験におけるエンドポイント  全生存期間（OS）以外にも様々なエンドポイントがあります エンドポイント イベント（いずれか早いもの） 全生存期間 Overall survival (OS) あらゆる死亡 無増悪生存期間 Progression-free survival (PFS) あらゆる死亡 増悪/再発 無再発生存期間 Relapse-free survival (RFS) あらゆる死亡 再発 無病生存期間 Disease-free survival (DFS) あらゆる死亡 再発 二次がん 治療成功期間 Time to Treatment Failure (TTF) あらゆる死亡 増悪/再発 治療中止 死亡は、死因を問いません！がんによる死亡以外も含みます

• #13.

  最近はPFSが主流になりつつある  生存の延長はがん治療の最大の目的であり、全生存期間（OS）の延長は王道です  しかしOSをみるには、お金も時間もかかります。したがって、最近はPFSなど他のエ ンドポイントで代用することが主流です  「病気の進行を遅らせること自体にそもそも意味があるのか」という批判もあります が、例えばリンパ腫では、PFSがOSの代用になりうることが示されています1) 長所 短所 OS 王道（文句言えない） 研究終了まで時間がかかる PFS 研究終了までの時間が比較的短い 「病気の進行を遅らせること」にそ もそも意味があるのか 1) Maurer MJ et al., Ann Oncol. 2018;29:1822-1827.

• #14.

  生存曲線からみえること A) OS PFS  A)ではOSとPFSがほぼ重なっていますが、B)ではOSがPFS を大きく上回っています  つまり、A)のがんは「がんの進行≒死亡」ですが、B)のがん B) OS では「がんの進行≠死亡」であることを意味します。あるい は、他の治療法によって救命されているのかもしれません PFS C) PFS  C)ではPFSが平坦（プラトー）になっています。これはこの 治療法が根本的治療（＝治癒を目指せる治療）となりうるこ とを意味します D)  一方、D)ではPFSは時間経過とともに下がり続けています。 PFS これはこの治療法が、多くの患者さんで根本的治療にはなら ないことを意味します

• #15.

  Take Home Message  生存曲線では、イベントと打ち切りを理解しよう  がん治療領域の臨床研究の王道は、全生存期間（OS）であった。 しかし時間とお金の問題から、他のエンドポイントで代用され ることが多く、現在は無増悪生存期間（PFS） が使用されるこ とが多い  全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を見比べるとがん あるいはその治療の特徴がわかる