インフルエンザUpDate- 2019/2020シーズン - 神戸市立医療センター中央市民病院感染症科　黒田浩一 2019年10月作成 

自己紹介 医師11年目ですもともと愛知県の呼吸器内科医昨年度まで亀田総合病院感染症科現在は、神戸市立医療センター中央市民病院で感染症科（3人体制） 

COI開示発表者：黒田浩一 発表に関連し開示すべきCOI関係にある企業などはありません 

インフルエンザに罹患した経験がある人はいますか？ 

ツライですよね...高熱・咽頭痛咳・頭痛関節痛... 

インフルエンザを診断した経験がある人はいますか？ 

医療機関を受診する患者 国立感染症研究所ホームページより 1000-2000万人 

罹患：4900万人入院：96万人死亡：79000人 Clin Infect Dis. 2019 Feb 2. doi: 10.1093/cid/ciz075 

正しく診断・治療する自信がある人？ 

流行期（冬）の発熱は、とりあえず迅速検査して、陽性なら抗ウイルス薬（タミフル or ゾフルーザ）を処方します！ 

目標 以下を理解すること - インフルエンザ迅速抗原検査の適応 - 抗インフルエンザ薬の適応と使い分け - インフルエンザワクチンの重要性と適応 

お話する内容 疫学症状感染経路診断 治療予防・感染対策休業日数治癒証明書 インフルエンザとは？ 

インフルエンザとは？ インフルエンザウイルスによる急性気道感染症A型（H1N1、H3N2）とB型 

疫学 日本（温帯気候）では - 流行は冬季 - 11月下旬から12月上旬から - 1－2月がピーク - 4－5月に収束する 

疫学 国立感染症研究所のホームページからhttps://www.niid.go.jp/niid/ja/flu-m/813-idsc/map/130-flu-10year.html H1N1 pandemic 2017/2018シーズン2018/2019シーズンは大流行 

7-10月に流行！？ 沖縄県でA（H1N1）がすでに流行！！ https://www.pref.okinawa.jp/site/hoken/eiken/kikaku/kansenjouhou/influ.html 

東京都でも... http://idsc.tokyo-eiken.go.jp/assets/flu/2019/Vol22No3.pdf 

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/kenkou/kekkaku-kansenshou01/houdou.html 

流行状況の調べ方 インターネット検索（googleなど）1. 「インフルエンザ流行レベルマップ」　→国立感染症研究所のホームページ2. 「○○県 インフルエンザ情報」　→各都道府県の感染症情報センター 

ちなみに... 南半球：7-8月がピーク熱帯地方：年中発生海外渡航する場合は、念頭におきましょう 

症状 急性発症の発熱頭痛筋肉痛、関節痛倦怠感乾性咳嗽、咽頭痛、鼻汁通常3-7日程度で自然に改善する MMWR 2011;60(1):1-25 

感冒と同じ症状！ちょっと症状が強いだけ 

非典型的なこともある 高齢者　発熱の頻度が低い　意識変容で受診する可能性がある小児　下痢や吐き気の頻度が高い（10-20%） JAMA. 2005;293:987-97. Clin Infect Dis. 2019;68:e1-e47. Lancet. 2017;390:697-708.　Pediatr Infect Dis J. 2009;28:372-5.Clin Infect Dis. 2003;36:299-305. 

重症化/合併症に注意！ 肺炎（2次性細菌性肺炎、ウイルス性肺炎） 脳症、無菌性髄膜炎、脳炎 筋炎、横紋筋融解症、心筋炎 など MMWR 2011;60(1):1-25 

合併症高リスク群 高齢者（65歳以上）5歳未満の小児（特に2歳未満）妊婦、出産後2週間以内慢性疾患の既往　喘息、COPD、心疾患、悪性腫瘍　慢性腎不全、慢性肝疾患、糖尿病　血液疾患、神経筋疾患免疫抑制状態（免疫抑制薬使用、HIV、移植後 etc）BMI≧40　ナーシングホーム入所者 MMWR 2011;60(1):1-24. Clin Infect Dis. 2019;68:e1-e47. 

高齢者小児妊婦慢性疾患免疫抑制状態施設入所者 6グループ 

重症化するのは高齢者入院：約70%死亡：約90% Clin Infect Dis. 2019 Feb 2. doi: 10.1093/cid/ciz075 

2次性細菌性肺炎 もっとも頻度が高い合併症入院・死亡の原因となる 

2次性細菌性肺炎の頻度 健康成人：0.5%高齢者/慢性心肺疾患のある患者：2.5%全体の1-2%が肺炎を起こす JAMA. 2013;309:275-82.　Int J Infect Dis. 2012;16:e321-31.Arch Intern Med. 2003;163:1667-72.　Intern Med J. 2012;42:755-60. 

日本の高齢化率2018年 28.1%（3558万人） 内閣府HP　https://www8.cao.go.jp/kourei/whitepaper/w-2019/html/zenbun/s1_1_1.html 

2次性細菌性肺炎の原因 肺炎球菌黄色ブドウ球菌インフルエンザ桿菌A群レンサ球菌  など Lancet Respir Med 2014;2:750-763JAMA. 2013;309(3):275-282Clin Infect Dis 2005;40:1693–6Intern Med J. 2012;42(7):755-60Chest 2016;149(2):526-534 

喀痰グラム染色重要 黄色ブドウ球菌が関与しているかどうかで初期治療がかわる 

2次性細菌性肺炎を疑う状況 重症の場合　呼吸不全、血圧低下、sepsis疑いいったん改善した後に悪化した場合治療開始後3-5日で改善しない場合 Clin Infect Dis. 2019;68:e1-e47. 

感染経路 インフルエンザにならないためにうつさないために 

感染経路 飛沫感染　気道分泌物（くしゃみ、咳）　6 feet＝1.8m≒2.0m気道分泌物で汚染された環境面からの接触感染する可能性がある PLoS One. 2011;6:e27932. Appl Environ Microbiol. 2016;82:3239-45.Lancet. 2017;390:697-708. MMWR Recomm Rep. 2011;60:1-24.Clin Infect Dis. 2003;37:1094-101. 

曝露してしまった時「咳と痰を浴びてしまった…」 

どのくらいで発症？ 潜伏期間：1-4日（平均2日）- 曝露してから２日後に発症しやすい- 4日越えたら安心できる MMWR 2011;60(1):1-24 

感染性がある期間 ウイルスの排泄　症状出現24-48時間前から　発症5-7日頃まで（ここまで注意！）発症から2-3日以内の排泄量が多い MMWR 2011;60(1):1-24. J Infect Dis. 2010;201:1509-16. 

問題1：流行期の診断方法 ①症状から診断②血液検査③迅速抗原検査④医療者としてのカン⑤冬の発熱はとりあえずインフルエンザ 

診断 臨床診断 ± 迅速抗原検査 

【重要】 流行期のインフルエンザは検査なしで診断可能 

臨床診断でよい 病歴　症状　曝露歴　地域でのインフルエンザの流行状況身体所見上記のみで十分な感度・特異度がある Arch Intern Med. 2000;160:3243-7.　Clin Infect Dis. 2019;68:e1-e47. 

流行期にインフルエンザっぽい それはインフルエンザ！ 

保険診療上も インフルエンザの診断抗インフルエンザ薬の投与において迅速抗原検査やPCR検査の実施は必須ではない 2009年8月28日付 厚生労働省事務連絡 

インフルエンザ迅速抗原検査 - 感度62.3%- 特異度98.2%検査陰性でインフルエンザ除外できない Ann Intern Med 2012;156:500–511. 

迅速検査の適応 原則、インフルエンザ流行期に限定外来患者　結果がその後の方針に影響を与える場合入院患者　なんらかの気道疾患を疑う場合 Clin Infect Dis. 2019;68:e1-e47. 

外来における個人的な適応 インフルエンザと診断された場合に、そのほかの代替診断の精査が必要なくなるとき 

インフルエンザ迅速抗原検査 15分以内で施行可能鼻咽頭（上咽頭）ぬぐい液発症から72時間以内に採取する https://www.youtube.com/watch?v=DVJNWefmHjE 

インフルエンザ濾胞 咽頭後壁の所見“イクラサイン”感度95%以上特異度90%以上複数の境界明瞭で丸くて半球状、直径1-2mm、赤紫色の濾胞で、インフルエンザ発症初期にみられる Gen Med. 2011;12(2):51-60.　Postgrad Med J. 2016;92:560-1. 日大医誌 2013;72(1):11-18. DOI:10.2169/internalmedicine.2573-18 

インフルエンザの鑑別疾患 インフルエンザ様症状を呈する重篤な疾患の可能性を常に念頭に置きながら診察することが重要詳細は、googleで「亀田感染症ガイドライン」を検索。最初に出てくるサイトの「インフルエンザ流行期にインフルエンザ以外の致死的な疾患を見逃さないための手引き」をご参照ください 

治療 対症療法　アセトアミノフェン麻黄湯抗ウイルス薬 Health 2011;3(5):300-303 

問題2 ①全員②重症化のリスクある人③入院必要な人④お金払える人 

抗ウイルス薬の適応 全員治療ではない 入院症例 重症で、進行性の場合 重症化リスクがある場合　65歳以上、2歳未満、免疫不全 　慢性呼吸器疾患、悪性腫瘍、妊婦 etc MMWR 2011;60(1):1-25 

妊婦は全員治療 全例治療すべきとされているタミフルが第1選択重症化リスク、死亡リスクが高い安全と考えられている - 妊娠中の使用の安全性の試験が行われていない - 投薬による重篤な合併症は報告されていない MMWR 2011;60(1):1-25https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/avrec_ob.htm 

抗ウイルス薬のタイミング なるべく早く治療開始する発症から48時間以内が基本48時間を越えても使用 入院症例 重症で進行性の場合 妊婦を含む合併症高リスク群 MMWR 2011;60(1):1-24. Clin Infect Dis. 2019;68:e1-e47.https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/avrec_ob.htm 

抗ウイルス薬の効果 主にタミフルとリレンザ 

治療効果：外来患者 症状のある期間が約1日短縮する入院が減少する「可能性」がある肺炎※が減少する「可能性」がある BMJ. 2014;348:g2545, BMJ. 2014;348:g2547, Lancet 2015;385:1729-37 ○Ann Intern Med 2012;156:512-524, Lancet 2015;385:1729-37, Clin Infect Dis 2017;64:1328× BMJ. 2014;348:g2545 ○Ann Intern Med 2012;156:512-524, Lancet 2015;385:1729-37, Clin Infect Dis 2011;:53(3):277-279× BMJ. 2014;348:g2545 ※肺炎ではなく、COPD急性増悪も含めた「抗菌薬投与を必要とした下気道感染症」 

治療効果：入院患者 入院期間の短縮死亡の減少　48時間以内に治療　ICU患者では48時間以降でも効果あり　発症してから5日目以降だと効果なし　効果は発症から薬剤投与までの期間が短いほど高い MMWR 2011;60(1):1-25, Clin Infect Dis 2015;61:1807-14J Infect Dis 2013;207:553, Lancet Respir Med 2014;2:395-404Clin Infect Dis 2018;67:736, Clin Infect Dis. 2019;68:e1-e47 

研究によって... 対象患者群が異なる　生来健康 or 基礎疾患あり or どちらも含む　インフルエンザ確定例 or インフルエンザ様疾患治療開始のタイミングが異なる　発症から48時間以内 or 条件なし下気道感染症の定義が異なるメタ解析では、対象とした研究の範囲が異なる多くの論争があり、真の効果について最終結論はでていない 

確からしい効果 早期治療（48時間以内）で - 症状改善が1日早まる - 入院患者の死亡が減少 - 入院患者の入院期間が短縮 

基本的には解熱薬！？ 1日早く解熱するだけ.. 重症化高リスク群ではない外来患者では 

外来の長い待ち時間を耐えてまでもらう価値はない（と思う）むしろ別の感染症をもらってしまうかも... 

抗ウイルス薬の種類- 使い分け？- 

抗ウイルス薬 オセルタミビル（内服）：基本薬ザナミビル（吸入）ラニナミビル（吸入）ペラミビル（点滴）1回投与バロキサビル（内服） 

オセルタミビル/タミフル® ノイラミニダーゼ阻害薬ジェネリックあり：　2720円→1360円2019.10現在の基本治療薬（第1選択）1日2回 5日間内服 

ザナミビル/リレンザ® 効果はタミフルと同等吸入薬であり、7歳頃から手技が可能1日2回（1回2吸入） 5日間乳製品に対して過敏症の既往歴がある患者では使用しない小児での効果は期待できない可能性があるCOPDや喘息の患者で、気管支攣縮を起こすことがある BMJ. 2014;348:g2547. 

ラニナミビル/イナビル® 吸入薬、高価（4280円）1回投与（2吸入）、便利？効果がない可能性がある使用しないことを推奨する その他のラニナミビルの効果を検討した報告：J Infect Chemother. 2013;19:89–97.　　Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(6):2575–2582.　Pediatrics 2012;129:e1431–e1436.　 オセルタミビルとの非劣勢試験では、対象者の65%がオセルタミビル耐性株海外で行われた無作為比較試験で、placeboと同等　Clin Infect Dis. 2010;51(10):1167–1175.　Lancet Infect Dis 2014;14:1136–49. 

ペラミビル/ラピアクタ® 唯一の点滴製剤効果はオセルタミビルと同等重症化高リスク群では600mg投与1回投与（ICU症例では5日間まで）高価（300mg 6216円, 600mg 12532円）内服が困難もしくは腸管吸収が低下している患者に限定して使用する Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:4568-74.　Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:5267-76.Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:2803-12.　Clin Infect Dis. 2014;59:e172-85. 

バロキサビル/ゾフルーザ® キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬1回内服（成人：40mg）臨床効果は、オセルタミビルと同等高価（40mg 4789円：タミフルの1.76倍）ウイルス感染価がオセルタミビルより早期に低下する（感染性の低下が早い可能性） N Engl J Med 2018;379:913-23Phase 3 Trial of Baloxavir Marboxil in High Risk Influenza Patients (CAPSTONE-2 Study). Presentation #LB16, IDWeek 2018 

ゾフルーザ®の欠点 耐性変異株の出現コスト多価陽イオン製剤と同時に摂取すると吸収が低下する可能性がある 米国のバロキサビルの添付文書 N Engl J Med. 2018;379:913-23.Euro Surveill. 2019 Jan;24(3). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2019.24.3.1800698 

耐性化の懸念 A/H3N2（12-64歳）において、治療中に約10%が耐性変異株が出現。ウイルス排泄はオセルタミビル群より多く長い期間であり、そのような株が大勢を占めた場合、感染伝播拡大の危険性がある。A/H1N1では3.6%で耐性変異株が出現。1から11歳の小児を対象とした臨床試験では、A/H3N2で、23.4%で耐性変異株が出現した N Engl J Med 2018;379:913-23 Clin Infect Dis. 2019 Sep 20. pii: ciz908. doi: 10.1093/cid/ciz908 

すでに実地臨床でも耐性変異株が検出されている 2018年3月から日本でバロキサビルが使用可能となった2018年12月に横浜市内の小学校でインフルエンザoutbreak - 4株のH3N2を解析：2株がバロキサビル耐性変異株（PA I38T耐性変異） - どちらもバロキサビル投与後3日で採取された検体 - 2例とも投与後2日で解熱している（おそらく自然治癒）さらに別の報告では、バロキサビル未投与患者からバロキサビル耐性変異ウイルスが検出された。バロキサビルを投与された患者からの感染伝播の可能性が想定される。 Euro Surveill 2019;24(3):pii=1800698 Euro Surveill. 2019 Mar;24(12). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2019.24.12.1900170. 

ゾフルーザ®は効果の面で不安がある 

その効果は...かなり限定的 しかし... 

健康成人を治療すべきか？ 利点 - 解熱が1日早くなる欠点 - 10%弱で副作用 - コスト、受診の体力的な負担私の方針：症状が強く内服希望があれば、上記説明の上、処方を検討する 

副作用 あっても軽度、吐き気・嘔吐（3-10%）10代の患者におけるオセルタミビル服用後の異常行動が報告されている（因果関係は不明）。日本小児科学会は、10歳代の患者には原則使用を差し控える方針としていた。 BMJ. 2014;348:g2545, Lancet 2015;385:1729–37 https://www.jpeds.or.jp/modules/activity/index.php?content_id=181http://www.jpeds.or.jp/uploads/files/2017_2018_influenza_all.pdf 

2018/2019シーズン インフルエンザ罹患後の異常行動がオセルタミビル使用者に限った現象ではないと判断→今シーズンから推奨が変更になったhttp://www.jpeds.or.jp/uploads/files/2018_2019_influenza_all.pdf 