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中和抗体薬 update 2022年9月版 チキサゲビマブ・シルガビマブを中心に

  • 内科

  • 感染症科

  • COVID-19
  • 中和抗体薬
  • エバシェルド

21,681

28

2022/9/2

本スライドの対象者

研修医/専攻医/専門医

内容

COVID-19に対する中和抗体薬についてのまとめです。2022年8月30日に特例承認となったチキサゲビマブ・シルガビマブについての院内での情報提供用スライドです。2022年9月1日現在の情報から作成しています。

黒田浩一

神戸市立医療センター中央市民病院


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中和抗体薬 update 2022年9月版 チキサゲビマブ・シルガビマブを中心に

  1. 中和抗体薬 update2022年9月版 神戸市立医療センター中央市民病院 感染症科 黒田浩一 最終更新:2022.9.1 チキサゲビマブ・シルガビマブを中心に

  2. 抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体(中和抗体薬)

  3. 抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体 日本で2022.8現在治療目的で使用可能な製剤2つある - カシリビマブ・イムデビマブ  :BA.1に対する中和活性は著明に低下 - ソトロビマブ  :BA.1では中和活性維持、BA.2では効果低下 米国では、BA.2にin vitro活性のあるbebtelovimabが使用可能 発症予防目的に、tixagevimab-cilgavimabが使用可能になる(8/30特例承認)

  4. 変異株について

  5. オミクロン:第6-7波の原因 https://www3.nhk.or.jp/news/special/coronavirus/entire/ [2022.8.25最終アクセス] α δ ο 2021.2.17- 医療従事者に接種開始 2021.3- アルファの流行 2021.4.12- 高齢者への接種開始 2021.6- デルタの流行 2022.1- オミクロン流行BA.1 2022.3- オミクロン流行BA.2 2022.7- オミクロン流行BA.5 第7波

  6. オミクロン(B.1.1.529系統)の歴史 2021年11月24日:南アフリカではじめて報告された 2021年11月26日:WHOがOmicronと命名し、VOCに位置づけた 2021年11月26日:国立感染症研究所がVOIに位置づけた 2021年11月28日:国立感染症研究所がVOCに位置づけた 12月以降、欧州・米国などを中心し、世界中に拡がった SARS-CoV-2の変異株B.1.1.529系統(オミクロン株)について(第5報) https://www.niid.go.jp/niid/ja/2019-ncov/2551-cepr/10876-sars-cov-2-b-1-1-529.html VOC:variant of concern 懸念される変異株 VOI:variant of interest 注目すべき変異株

  7. 基準株と比較して、スパイク蛋白に30か所程度のアミノ酸置換を有し、3か所の小欠損と1か所の挿入部位をもつ 主な変異:N501Y、E484A、G142D、G339D、S371L、S373P、S375F、S477N、T478K、Q493K、G496S、Q498R、Y505H 、P681H 感染伝播性   ワクチン効果   モノクローナル抗体の効果 SARS-CoV-2の変異株B.1.1.529系統(オミクロン株)について(第5報) https://www.niid.go.jp/niid/ja/2019-ncov/2551-cepr/10876-sars-cov-2-b-1-1-529.html オミクロンのアミノ酸置換

  8. オミクロンの下位系統 B.1.1.529系統 - BA.1系統:2022年3月まで主流、下位にBA.1.1系統もある - BA.2系統:3月下旬以降主流となった - その後、BA.2.12.1系統、BA.4/BA.5系統などが増加 BA.1とBA.2は、L452Rは陰性(デルタ・BA.4/5は陽性) S gene target failure(SGTF)は、BA.1・BA.4/5 SARS-CoV-2の変異株B.1.1.529系統(オミクロン株)について(第7報)(2022.1.26) https://www.niid.go.jp/niid/ja/2019-ncov/2551-cepr/10945-sars-cov-2-b-1-1-529-7.html https://www.nicd.ac.za/omicron-lineages-ba-4-and-ba-5-faq/ [最終アクセス2022.7.10]

  9. オミクロンBA.1の特徴のまとめ 感染伝播性がデルタより2~3倍高く、倍加時間・世代時間・発症間隔・潜伏期間(約3日)がデルタより短い→急速に感染が拡大しやすい 入院リスク・死亡リスクは、デルタより低い 症状は、咽頭痛が多く、味覚嗅覚障害が少ない。肺炎は少ない。 カシリビマブ・イムデビマブ(抗体カクテル療法)が無効である mRNAワクチン2回接種による感染予防効果は、デルタの場合より低く、2回目接種2か月後以降急速に減衰する。重症化予防効果は6か月程度は期待できるが、デルタと比較すると低い。booster接種によって効果は再上昇するが、2か月以降で、効果は減衰する。

  10. BA.2系統とは? 2022年2月時点で、デンマーク・英国・南アフリカで増加 2022年3月から、日本でも増加傾向となり、4月には主流となった 実効再生産数(感染伝播性)は、BA.1の1.18-1.4倍 発症間隔は、BA.1より短い可能性がある(2.7日 vs 3.3日) mRNAワクチンの効果はBA.1と同等。ソトロビマブの効果は低下? 入院リスク・重症化リスクと死亡リスクは、BA.1と同等 or やや低い SARS-CoV-2の変異株B.1.1.529系統(オミクロン株)について(第8報)(2022.2.16)[accessed on 3/3/2022] medRxiv 2022.02.17.22271030; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.17.22271030 [accessed on 3/3/2022] SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England Technical briefing 38 (11 March 2022) https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000888040.pdf (2022/1/26) bioRxiv 2022.02.14.480335; doi: https://doi.org/10.1101/2022.02.14.480335 medRxiv 2022.03.10.22272177; doi:https://doi.org/10.1101/2022.03.10.22272177

  11. カシリビマブ・イムデビマブはBA.1に効果が期待できない N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):995-998. doi: 10.1056/NEJMc2119407 remdesivir molnupiravir 静注プロテアーゼ阻害薬

  12. BA.2 vs モノクローナル抗体・抗ウイルス薬 各治療薬のBA.2への活性を、従来株への活性と比較した ソトロビマブの効果はやや低下 イムデビマブはBA.1に対して効果を認めなかったが、BA.2に対しては活性を認めた 抗ウイルス薬は、あまり効果の低下を認めなかった remdesivir molnupiravir nirmatrelvir N Engl J Med. 2022 Mar 9. doi: 10.1056/NEJMc2201933.

  13. 続々と登場 オミクロンの急速かつ大規模な感染拡大によって、組換え体(recombinant)とアミノ酸変異体(variant, sublineage)が高頻度で出現している オミクロン:BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, BA.5, XEなど BA.2に追加変異が起こった亜型の出現とその拡大(2022/4) - BA.2.12(S704L), BA.2.12.1(S704L+L452Q) - 米国NY州で感染が拡大→2022年5月には米国全体の主要なvariantとなる - BA.2より23-27%感染拡大のスピードが速い(重症度は変化なし) https://www.cityandstateny.com/politics/2022/04/new-highly-contagious-omicron-ba212-and-ba2121-subvariants-detected-ny/365639/ (on 13/4/2022) https://github.com/cov-lineages/pango-designation/issues/499

  14. 新規variantの特徴 BA.2.11(フランス):L452R BA2.12.1(米国):L452Q、S704L BA.4とBA.5(南ア):L452R、HV69-70del、F486V、Q493 ※L452Rはデルタ、L452Qはラムダでみられた変異である Bebtelovimabはこれらすべてののvariantに活性あり bioRxiv 2022.05.03.490409; doi: https://doi.org/10.1101/2022.05.03.490409 Lancet Infect Dis. 2022 Jun 28;S1473-3099(22)00422-4. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00422-4.

  15. BA.4/BA.5について 南アフリカ・欧州で、2022年4-5月以降、増加傾向となった この2つのsubvariantは、同じスパイク蛋白を持つ 日本でも2022年6月以降BA.5が増加傾向となり、第7波の原因となった BA.2より高い感染伝播性? 免疫回避(ワクチンや感染によって誘導された免疫への抵抗性) 入院リスクはBA.1と同等 Growth advantageは、BA.4<BA.5(英国でのレポート) medRxiv. 2022;2022.06.28.22276983. doi:10.1101/2022.06.28.22276983 bioRxiv 2022.05.26.493539; doi: https://doi.org/10.1101/2022.05.26.493539 WHO. https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/

  16. BA.4/BA.5と中和抗体薬 BA.4/BA.5 - sotrovimab × - cilgavimab ○ - bebtelovimab ○ ※cilgavimabは別の研究では効果の低下が示されている Lancet Infect Dis. 2022 Jun 28;S1473-3099(22)00422-4. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00422-4.

  17. BA.4/BA.5と中和抗体薬 Lancet Infect Dis. 2022 Jul;22(7):942-943. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00365-6.

  18. BA.4/BA.5と中和抗体薬 レムデシビル、モルヌピラビル、ニルマトレルビル、 bebtelovimabの効果は期待できる casirivimab/imdevimabとtixagevimab/cilgavimabの効果は低い ソトロビマブの効果は期待できない N Engl J Med. 2022 Jul 20. doi: 10.1056/NEJMc2207519.

  19. BA.2.75と中和抗体薬 ソトロビマブとtixagevimabは効果期待できる可能性がある bebtelovimabはやや効果が低い可能性がある Cilgavimabとロナプリーブ®は効果が期待できない bioRxiv 2022.07.14.500041; doi: https://doi.org/10.1101/2022.07.14.500041

  20. カシリビマブイムデビマブ

  21. 軽症または中等症の重症化リスクのあるCOVID-19患者を対象とした二重盲検プラセボ対照RCT 2020.9.24-2021.1.17(従来株流行期) 発症から7日以内に投与(中央値は3日) 投与量は、600mgずつと1200mgずつで効果に差なし 投与群の0.1%が人工呼吸器管理 半減期:25-29日 カシリビマブ・イムデビマブ プラセボ群と比較して、28日以内の入院+死亡が、70%減少した(3.2%→1.0%) Baseline seropositive(24%)でも効果あり Infusion reaction:0.3%未満 DOI: 10.1056/NEJMoa2108163

  22. カシリビマブ・イムデビマブの予防投与 アルファ流行前(~2021.1)に行われた家庭内曝露後96時間以内カシリビマブ・イムデビマブ皮下注(600mg/600mg)によるCOVID-19の発症予防効果を検討したプラセボ対照RCTでは、81.4%の予防効果が示された(1.5% vs 7.8%)。感染予防効果(無症候性感染も含む)は、66.4%(4.8% vs 14.2%)。 アルファ流行前(~2021.1)に行われた無症状病原体保有者(index caseの陽性検体が採取された96時間以内)に対するカシリビマブ・イムデビマブの皮下注による症候性感染予防効果を検討したプラセボ対照RCTでは、46%の予防効果が示された(29.0% vs 42.3%)。 DOI: 10.1056/NEJMoa2109682 JAMA. doi:10.1001/jama.2021.24939

  23. ソトロビマブ

  24. ソトロビマブ COMET-ICE試験の中間結果 18歳以上の軽症~中等症のCOVID-19 呼吸不全なし、かつ、発症から5日以内、かつ、重症化リスクあり(55歳以上) COVID-19ワクチン接種者は除外 500mg 点滴静注1回 24時間以上の入院+死亡 :85%減少(1% vs 7%) N Engl J Med 2021; 385:1941-1950 DOI: 10.1056/NEJMoa2107934 2020.8.27-2021.3.4施行の臨床試験 主に従来株~アルファの流行期

  25. ソトロビマブ 二重盲検プラセボ対照RCT(COMET-ICE試験の最終結果) 29日以内の入院:79%減少(1% vs 6%), 重症化:74%減少(1% vs 5%) 投与群は、HFNC・挿管例・ICU入室例なし Day 7時点のウイルス量の低下は投与群>プラセボ群(差:-0.23 Log10 copies/mL) 発症12日以内(中央値8日)の入院COVID-19患者(低流量酸素システム or 酸素投与なし、約60%が既往あり、ワクチンは10%未満)への効果を検討した二重盲検プラセボ対照RCT(TICO試験)では、5日目の臨床的改善などの差なし(90日死亡も差なし) JAMA. doi:10.1001/jama.2022.2832 Lancet Infect Dis. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00751-9 2020.12-2021.3:従来株とアルファ(北欧)

  26. ワクチン接種後のモノクローナル抗体 米国での観察研究 ブレイクスルー感染(主にファイザーワクチン接種後) 2回目接種から約4か月、デルタ流行期がメイン(2021.1-2021.8) モノクローナル抗体投与群で77%入院が少なかった(2.65% vs 10.7%) モノクローナル抗体投与群で呼吸不全が86%少なかった 使用された製剤は、主にカシリビマブ・イムデビマブ J Infect Dis. 2021 Nov 16;jiab570. doi: 10.1093/infdis/jiab570.

  27. ソトロビマブ投与後のワクチン接種 以前は、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体投与後のワクチン接種は90日以上の間隔をあけることが推奨されていたが、現在では、関係なくワクチン接種しても問題ないと考えられている(日本の添付文書には、間隔についての記載なし) ソトロビマブではないモノクローナル抗体製剤(bamlanivimab)投与後のワクチン効果が検討された。投与群では、非投与群と比較して、スパイク蛋白に対するIgGが2分の1程度、中和活性はやや低い傾向(有意差なし)。投与からワクチン接種まで64日以内、65-84日、85日以上で、免疫学的効果(IgG)に差は認めなかった。 Interim Clinical Considerations for Use of COVID-19 Vaccines Currently Approved or Authorized in the United States. https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/clinical-considerations/covid-19-vaccines-us.html [accessed on 3/3/2022] medRxiv 2021.12.15.21267605; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.15.21267605

  28. ソトロビマブの投与は推奨されない 米国のFDAは、流行しているSARS-CoV-2の50%以上がBA.2となった複数の州でソトロビマブの使用を制限した(2022.3.25) 段階的にその制限範囲を拡大し、2022.4.5には米国全域でソトロビマブの使用が制限された https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-sotrovimab-emergency-use-authorization accessed on 4/9/2022

  29. ソトロビマブ BA.2流行前は、重症化効果は非常に高く第1選択薬だった ワクチン接種者への効果は検討されていない 点滴ルートが必要(診療所では使いにくい) 安全性も高い(妊婦でもOK) BA.2への効果が低い可能性が高いため、2022.4以降は使用しない 臨床試験は発症5日以内が対象とされたが、日本では発症7日以内、米国では発症10日以内まで使用可能 流通制限あり(院内ストックがあまり認められていない 2022.4)

  30. チキサゲビマブシルガビマブ

  31. 2022年8月30日に特例承認 流通開始時期:未定 発症抑制目的での投与に限定して薬剤供給される予定 対象:中等度から高度免疫不全者(詳細は後述) 事務連絡. https://www.mhlw.go.jp/content/000983741.pdf

  32. 事務連絡. https://www.mhlw.go.jp/content/000983741.pdf

  33. 中和抗体薬による感染予防効果 tixagevimab 300 mg plus cilgavimab 300 mg 曝露前予防、筋注、6か月おき(半減期約90日) 対象(①かつ②かつ、③または④) ①未感染 ②12歳以上、または、40kg以上の小児 ③ワクチン接種不可(重篤なアレルギーなど)のため未完了の者 ④ワクチン効果が低いと想定される中等度以上の免疫不全者 Prevention of SARS-CoV-2 Infection (Last Updated: August 8, 2022). https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/prevention-of-sars-cov-2/ 投与量300mgずつ、と、 6 か月ごとに用量を繰り返す戦略は、薬物動態/薬力学 (PK/PD) モデリング データに基づいている

  34. 各variant, subvariantへの効果 アルファ・デルタに対する活性:あり BA.1に対する活性:低下しているが、300mgずつの投与であれば臨床的な効果は期待できる BA.2に対する活性:あり BA.4/BA.5に対する活性:低下しているが、300mgずつの投与であれば臨床的な効果は期待できる ファクトシート. https://www.fda.gov/media/154701/download NIHガイドライン. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/tables/variants-and-susceptibility-to-mabs/(最終アクセス:8/30/2022)

  35. 曝露前発症予防効果 約80% ワクチン未接種かつCOVID-19未感染で、重症化リスㇲがあるまたは感染リスクが高い18歳以上の成人(免疫不全者は約10%)を対象としたプラセボ対照RCT(PROVENT試験)@欧州・米国2020.11.21-2021.3.29に投与(従来株~デルタ流行期)、150mgずつ筋注 主要評価項目:投与後183日目までの症候性COVID-19 主要解析:症候性感染77%減少(0.2% vs 1.0%)、追跡期間中央値83日。追加解析(追跡期間中央値196日):症候性感染予防83%(0.3% vs 1.8%)、重症化・死亡はプラセボ群のみ。安全性も確認された。 参加者は試験中に盲検化を解除してワクチン接種が可能 ファクトシート. https://www.fda.gov/media/154701/download N Engl J Med 2022;386:2188-200. DOI: 10.1056/NEJMoa2116620

  36. 曝露後の発症予防効果はない 8日以内にCOVID-19確定患者の曝露を受けた18歳以上に対する曝露後予防効果を検討したプラセボ対照無作為化比較試験(海外第3相試験、STORM CHASER試験)、2020.12-2021.6 150mgずつ投与 ワクチン接種者と既感染者は除外 ファクトシート. https://www.fda.gov/media/154701/download アストラゼネカwebsite. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/update-on-azd7442-storm-chaser-trial.html 症候性感染の発症率を比較:投与群3.1% vs プラセボ群 4.6%で、有意差なし(追跡期間の中央値49日)。投与後1週間以内の発症率の差なし。

  37. 外来患者での重症化予防効果 発症7日以内のワクチン未接種の外来COVID-19患者を対象としたプラセボ対照RCT(国際共同第3相試験、TACKLE試験) 2021.1.28-2021.7.22(アルファ~デルタ) 既感染者 14%、重症化リスクあり 90%、免疫不全者 5% 29日までの重症化・死亡予防効果:50.5%(4% vs 9%) Day 6のウイルス量(鼻腔スワブ)は有意に低下 Lancet Respir Med. 2022 Jun 7;S2213-2600(22)00180-1. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00180-1.

  38. 入院患者に対する効果 発症12日以内の入院COVID-19患者(米国・欧州など)を対象としたプラセボ対照RCT(約80%が酸素療法中) 2021.2.10-2021.9.30 300mgずつ投与(静注)、急性の臓器不全の患者(挿管など)は除外、ワクチン接種(2回)完了15%、レムデシビル・ステロイドは約70%で投与済み(最終的に93%で投与された、既感染者 50-60% Lancet Respir Med. 2022 Jul 8;S2213-2600(22)00215-6. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00215-6. 主要評価項目の90日以内の回復は同等。死亡は有意に減少(9% vs 12%、30%減少) baseline serostatusは結果に影響なし

  39. オミクロンに対する臨床効果 2022.1.1-2022.4.30(BA.1, BA.2, BA.2.12.1) 主に免疫不全者を対象とし予防効果を検討した観察研究@米国 基本的に300mgずつ投与 免疫不全 92%、ワクチンbooster接種 73% 複合エンドポイント(感染・入院・死亡):1.0% vs 3.2%(69%減少) 感染66%減少、入院87%、全死亡64% medRxiv 2022.05.28.22275716; doi: https://doi.org/10.1101/2022.05.28.22275716

  40. エバシェルド®の効果のまとめ オミクロン前のデータ - ワクチン非接種者を対象として曝露前予防効果 約80% - ワクチン非接種者を対象として重症化予防効果 約50% - ワクチン非接種者を対象として曝露後予防効果なし - 入院患者の死亡を減少させる可能性がある BA.4/BA.5を含むオミクロンに対する効果は、300mgずつ投与すれば、期待できる可能性が高い(PK/PDのデータと査読前論文のみ)

  41. エバシェルド®の投与量 対象:成人、または、12歳以上かつ40kg以上の小児 投与タイミング:6か月おき、ワクチン接種から2週間以上の間隔 予防量  Tixagevimab 150 mg、cilgavimab 150 mg(各1.5mずつ、筋注)  ただし、BA.4/BA.5流行期は  Tixagevimab 300 mg、cilgavimab 300 mg (各3mずつ、筋注) 治療量:300mgずつ(各3mずつ、筋注) FDAファクトシート. https://www.fda.gov/media/154701/download

  42. 発症予防目的の使用での注意点 COVID-19の予防の基本はワクチンによる予防であり、この薬剤がワクチンに置き換わるものではない 濃厚接触者には適応がない 中等度以上の免疫不全者がよい適応となる

  43. 発症予防目的での使用の対象患者 抗体産生不全あるいは複合免疫不全を呈する原発性免疫不全症の患者 B細胞枯渇療法(リツキシマブ等)を受けてから1年以内の患者 ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬を投与されている患者 キメラ抗原受容体T細胞レシピエント 慢性移植片対宿主病を患っている、又は別の適応症のために免疫抑制薬を服用している造血細胞移植後のレシピエント 積極的な治療を受けている血液悪性腫瘍の患者 肺移植レシピエント 固形臓器移植(肺移植以外)を受けてから1年以内の患者 T細胞又はB細胞枯渇剤による急性拒絶反応で最近治療を受けた固形臓器移植レシピエント COVID-19に対する薬物治療の考え方 第14版(2022年8月30日) 事務連絡. https://www.mhlw.go.jp/content/000983741.pdf 日本

  44. 米国での主な対象者(予防のみ) 積極的治療中の固形癌・血液悪性腫瘍 COVID-19ワクチンに対する反応不良が予想されるまたは重症化リスクが高い血液悪性腫瘍(急性白血病、CLL、NHL、 plasma cell dyscrasias)(治療の有無を問わない) 免疫抑制療法中の固形臓器移植レシピエント CAR-T細胞療法または造血幹細胞移植後(移植後2年以内または免疫抑制療法中) 中等度または重度の原発性免疫不全症 進行性or未治療のHIV感染症(CD4<200個/mm3未満、免疫再構成を伴わないAIDS指標疾患の既往、症候性HIV感染症) 高用量コルチコステロイド(PSL 20mg/日以上 2週間以上、またはその相当量)、アルキル化薬、代謝拮抗薬、移植関連免疫抑制薬、重度の免疫抑制薬として分類されるがん薬物療法、免疫抑制または免疫調節薬である生物学的薬剤 NIHガイドライン. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/special-populations/immunocompromised/ https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/prevention-of-sars-cov-2/ FDAファクトシート. https://www.fda.gov/media/154701/download [最終アクセス2022.9.1]

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